妊娠滋养细胞疾病

1、妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病北京医院妇产科 申桂华定义n妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病（GTD gestational trophoblastic disease,），是胚胎外层的滋养细胞发生异常变化的肿瘤性疾患。 1993年WHO规定GTD包括：葡萄胎(HM hydatidiform mole), 一种良性滋养细胞病变，病变局限于子宫腔内，不侵入肌层，也不转移至远处。侵蚀性葡萄胎(IHM invasive hydatidiform mole)，又称恶性葡萄胎，或破坏性绒毛膜瘤。病变已侵入子宫肌层或转移至近处或远处器官。绒毛膜癌(CC chorio carcinoma)，是一种高度恶性的

2、滋养细胞肿瘤。胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT placental site trophoblastic tumor)。是一种极为少见的滋养细胞肿瘤，多属于良性，只少数可发生转移而致人死亡除葡萄胎外，其余属妊娠滋养细胞肿瘤(GTT gestational gestational trophoblastic tumor)trophoblastic tumor)概述n组织来源：滋养细胞系来源于受精卵发育至囊胚期细胞分化所形成的滋养层，属于胚外层细胞胚外层细胞，而其他肿瘤多来自胚胎外胚层，中胚层和内胚层所发育而成的各器官。n细胞成分：具有男性成分，属半异体细胞半异体细胞，滋养细胞肿瘤在体内生长具有同种

3、异体移植的性能。n免疫原性：异体细胞入侵应具有较强的抗原性。但至今为止未找到特异性抗原，滋养细胞也不受母体排斥。n临床表现：这类肿瘤生长极快生长极快，具有较强的亲血管性生物学特征。很早即可通过血液转移血液转移，病情进展快。n病程较清楚：几乎均继发于妊娠之后几乎均继发于妊娠之后，发病时间可以追溯，容易观察病程变化的全过程。n病理特点：病理有大量的细胞分裂相，这类肿瘤细胞参与增殖数目的多，增殖周期短。n产生激素：特异而敏感的肿瘤标记物特异而敏感的肿瘤标记物HCGHCG。n对化疗极敏感对化疗极敏感：滋养细胞肿瘤是肿瘤中对化疗最敏感的肿瘤。流行病学流行病学 总体发生率：不同的国家及地区差异较大，我国流

4、行病调查曾表明，葡萄胎平均发生率为葡萄胎平均发生率为1 1：12901290，最高为江西1：728，最低为山西1：3056，青海：1：1351。种族因素：黑人发生率较低，犹太人发生率较高，东南亚国家发生率较高。年龄年龄：英国的一项调查认为，2529岁的妇女发生率最低，15岁以下妊娠者葡萄胎发生的风险增加6倍，4045岁妊娠者发病风险增加3倍，4549岁则增加至26倍，年龄超过年龄超过5050岁时其风险可增加岁时其风险可增加400400倍。倍。发生机制发生机制 葡萄胎的发生原因尚不清楚，但细胞遗传学研究发现完全性葡萄胎通常是二倍体核型，其中绝大部分为46，XX，且染色体核基因均为父源性，认为可能

5、是一个成熟但无胞核的卵与精子结合而成；而部分性葡萄胎核型绝大部分为三倍体，多由一个卵子与两个精子同时受精而成。 发病的影响因素发病的影响因素饮食因素：中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏，叶酸的缺乏。（特别是在胚胎血管形成期，受孕后1321天，如缺乏叶酸或组胺酸会影响胸腺嘧啶的合成，从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死和吸收。）孕妇年龄：过大或过小。滋养细胞肿瘤易发生于生育年龄的两头，即20岁以下和40岁以上。地理因素：有一些种棉区，发现发病率高，考虑与用杀虫农药多有关。孕产次：本病的发生与孕产次多少不关，滋养细胞肿 瘤发生于经产妇比初产妇多，特别是有6次以上妊娠的最为明显。分类分类妊娠滋养细胞疾病妊

6、娠滋养细胞疾病WHOWHO组织病理学分类：组织病理学分类：n 水泡状胎块（完全性、部分性）水泡状胎块（完全性、部分性）n 侵蚀性水泡状胎块侵蚀性水泡状胎块n 绒毛膜癌绒毛膜癌n 胎盘部分滋养细胞肿瘤胎盘部分滋养细胞肿瘤n 滋养细胞病变滋养细胞病变- -杂类杂类 包括：胎盘部位过度反应包括：胎盘部位过度反应 胎盘部位结节或斑块胎盘部位结节或斑块 胎盘部位滋养细胞肿瘤胎盘部位滋养细胞肿瘤 上皮样滋养细胞肿瘤上皮样滋养细胞肿瘤 中间型滋养细胞中间型滋养细胞临床表现：1、阴道流血：葡萄胎患者常于闭经1-2个月，迟至2-3个月开始反复阴道流血，患者可伴有不同程度的贫血。在葡萄胎将自行排出前，常可发生大量

7、出血，处理不及时可导致休克，甚至死亡2、妊娠呕吐及妊娠高血压综合征 3、半数以上的患者检查时，子宫大于停经月份（50.5%)，这些患者血HCG水平往往很高。也有近一半的患者子宫相当于停经月份(23.1%)，或小于月份(26.4%)，这些患者血HCG水平往往偏低。4、黄素化囊肿：由于大量HCG的刺激，双侧或一侧卵巢往往呈多发性囊肿改变。5、咳血：并不说明有肺转移，葡萄胎排出后咳血立即消失。其临床意义在于有咳血者将来恶变机会增加很高。葡萄胎葡萄胎葡萄胎的处理葡萄胎的处理1、一经确诊，及早清宫。宜少不宜多。清宫后，应将宫壁及宫腔组织分别送检，因宫腔缺乏血运，常表现为退行性变，宫壁组织因血运丰富，常呈

8、增生状态，致宫壁及宫腔组织的细胞增生程度有2个数量级的差别。故若宫腔组织为增生状态，说明组织增生程度高，恶变机会多。3、正、侧位胸片发现葡萄胎肺转移的漏诊率为30%40%，因胸片分辨率较肺CT差；心影、纵隔影和横隔影的干扰。应常规做肺CT检查，以防侵葡的漏诊，提高治愈率。4、黄素化囊肿的处理：一般情况下不需要处理，会自行消失，但如出现扭转时，应及时处理，卵巢没有坏死，可以保留卵巢.，处理的方法可以用腹腔镜或开腹手术，不赞成盲目的腹穿或穹隆穿刺5、预防性化疗：绝大多数葡萄胎可经清宫治愈，仅部分病例可发展为侵葡（5-30%）。不应将预防性化疗作为常规应用于所有葡萄胎患者。对有恶变倾向的葡萄胎患者给

9、予预防性化疗,其恶变率下降。预防性化疗一般只用一种药物只用一种药物，但化疗药物的用量应同治疗量，不可减量应同治疗量，不可减量。1）、化疗尽可能在清宫前3天开始。一般情况下化疗一个疗程即可，但如血或尿HCG持续阳性，需继续化疗，直至血或尿HCG转为阴性。无须巩固化疗。如葡萄胎排出已超过2个月，血或尿HCG仍阳性，则按侵葡治疗。2）、若在清宫后才发现恶变机会较高的，则在发现问题后即随 着用化疗，二者比较以前者效果较好。 高危因素：1、年龄40岁 恶变率约为37%，50岁为56%。其恶变风险为40岁以下者的8倍。2、血HCG106IU/L。、子宫体积明显大于停经月份，或近期迅速增大。4、黄素化囊肿大

10、于6cm。5、病理以小葡萄为主（直径为0.1-0.2cm），增生活跃。6、重复性葡萄胎，恶变率增加3-4倍。7、葡萄胎排出前有咳血史。8、二次刮宫仍刮得生长活跃的滋养细胞。9、葡萄胎排出后仍有某些症状如阴道不规则流血、经再次刮宫无效，流血不止或HCG下降后又持续上升者。9、随诊困难。 随随 诊诊重要性：葡萄胎的随诊工作极为重要，恶变率为1/5-7，而现在对恶性葡萄胎的治愈率已达98%-100%。所以应系统的追访葡萄胎患者，特别是血、尿中的HCG变化，能及时的发现早期恶变倾向，给予适时的治疗。 方 法1、葡萄胎患者于清宫后应每周查尿一次，直至尿妊娠试验阴转或血HCG值降至正常。以后根据条件改为每

11、2周或1个月查血或尿一次。随诊至3个月后，可每月或每2个月查一次，至6个月或1年。以后每半年或1年复查一次，除了血、尿HCG外还应按时检查盆腔及胸片。2、葡萄胎后恶变大多发生于1年之内，但也有潜伏长达10余年者，所以葡萄胎随访年限应坚持10-15年以上。3、葡萄胎后应避孕一年，至少半年。可用避孕套避孕。如HCG测定已有3个月持续正常，也可用口服避孕药。Note: 葡萄胎后再次妊娠的机会不受影响。其结局与一般妊娠无异，但再次发生葡萄胎的机会比一般孕妇高。 侵蚀性葡萄胎侵蚀性葡萄胎临床表现临床表现1、侵蚀性葡萄胎是在葡萄胎排出后，阴道持续不规则出血，血或尿内HCG含量持续不正常，或一度正常又转不正

12、常。胸部X线摄片可见肺内有小圆形阴影。如有阴道转移，则可见有紫蓝色结节。2、葡萄胎侵蚀子宫肌层，穿破浆膜，可引起腹内出血，发生急性腹痛 绒毛膜癌绒毛膜癌临床表现临床表现1、绒癌继发于葡萄胎、流产、足月产的比例大约是2：1：1。潜伏期可长可短。据协和医院的统计：葡萄胎发生绒癌的潜伏期在一年以内占1/10；而流产和足月产的潜伏期在一年以内占1/2。2、症状：为葡萄胎、流产或足月产后，阴道有持续不规则出血，量多少不定。也可以出现一时期的正常月经后出现闭经再发生不规则出血，极易和流产混淆。3、体征：检查时可发现阴道有酱色而特臭的分泌物，子宫增大，柔软，形态不规则。有时可发现子宫两侧动脉明显搏动。4、其

13、它：可发生严重的贫血；这种肿瘤极易感染，可早期出现体温升高及蛋白尿等。肿瘤转移到其他脏器，表现出相应的症状。肿瘤在体内多处破坏，大量消耗，可使患者极度虚弱，出现恶病质。下列情况应考虑绒癌的可能:1、产后、流产后，尤其是葡萄胎后阴道出现持续性不规则出血，子宫复旧不好，且血HCG持续异常。2、HCG测定，一般足月产或流产后血HCG在一个月内转为阴性，葡萄胎完全排出后2个月HCG应转阴。如超过上述时间，血HCG仍未正常，或一度正常后又转为阳性，在除外胎盘残留、不全流产或残余葡萄胎的情况后。3、上述病史的情况下，胸部X线检查发现肺部转移阴影或出现其他部位转移者。4、盆腔动脉造影有异常表现者。绒癌患者盆

14、腔动脉造影常见的表现有：子宫动脉扩张、扭曲，子宫肌壁血管丰富，病灶部位出现多血管区；子宫肌层出现动静脉瘘；造影剂大量逸出血管外，形成边缘整齐均匀的“肿瘤湖”征象；造影剂滞留，呈头发团样充盈，又称肿瘤着色。、5、彩色多普勒超声显像 由于滋养细胞肿瘤具有极强的亲血管性特点，一旦病灶侵蚀子宫肌层，彩超检查常可发现广泛的肌层内肿瘤血管浸润及低阻性血流频谱。该技术不仅对早期确定滋养细胞疾病的性质，而且对判断化疗的效果及预测病变转归均有十分重要的意义。 6、绒癌的病理诊断标准 在子宫肌层或其他切除的器官可见有大片坏死和出血，在其周围可见大片生长活跃的滋养细胞，并且肉眼及镜下均找不到绒毛结构，并以此作为鉴别

15、绒癌与浸蝕性葡萄胎的标准。（细胞滋养细胞及合体滋养细胞，如果以细胞滋养细胞为主则易化疗耐药） 、在得不到子宫或其他转移器管的标本供病理检查时，临床上可根据以下两点初步鉴别绒癌与浸蝕性葡萄胎：v 根据末次妊娠性质，凡是继发于流产或足月产后发生恶变的，临床诊断为绒癌。产后绒癌预后差。v 根据葡萄胎排出的时间，凡葡萄胎排出后在一年内者诊断为侵蝕性葡萄胎，超过一年者，均诊断为绒癌。 绒癌、侵袭性葡萄胎绒癌、侵袭性葡萄胎临床分期临床分期根据恶性滋养细胞肿瘤发展的四个阶段分为四期：期：病变局限于子宫，无转移。期：病变由宫体扩散，但局限于生殖器官包括宫旁、附件及阴道。（近处转移） II a 转移至宫旁组织或

16、附件 II b 转移至阴道期：病变转移至肺。（远处转移）IIIa 转移瘤直径小于3厘米或片状阴影不超过一侧肺之半 IIIb 肺转移灶超过上述范围期：病变由肺继发扩散，至全身各器官（广泛转移）。妊娠滋养细胞肿瘤FIGO临床分期期别 定义I 病变局限于子宫 Ia 无高危因素 Ib 一个高危因素 Ic 两个高危因素 II 病变超出子宫但局限于生殖器官(宫旁、阴道) Iia 无高危因素 Iib 一个高危因素 Iic 两个高危因素 III 病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移 IIIa 无高危因素 IIIb 一个高危因素 IIIc 两个高危因素IV 病变转移至脑肝肠肾等其他器官 Iva 无高危因素 IVb

17、一个高危因素 Ivc 两个高危因素 *高危因素: HCG105miu/ml ; 妊娠终止至化疗开始的间隔大于6个月辅助检查1。葡萄胎患者血清HCG值常远高于正常妊娠，且持续不降。Note: 不能单从不能单从HCGHCG水平来诊断葡萄胎或正常妊娠；水平来诊断葡萄胎或正常妊娠；HCGHCG水平的高低也水平的高低也不能准确鉴别葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌，因三者血清不能准确鉴别葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌，因三者血清HCGHCG值值无明显差异无明显差异 高浓度高浓度HCGHCG尿妊娠检测中出现的后带现象尿妊娠检测中出现的后带现象 2. B超：目前国内外应用B超在滋养细胞肿瘤的诊断、治疗效果的观察及随访已

18、经非常广泛。应用于以下情况：1、对完全性葡萄胎的诊断，正确率可高达90%以上。2、对部分性葡萄胎的诊断也较敏感，符合率也高。而在临床上在胎块排出之前或葡萄胎与胎儿共存者，单靠临床很难诊断。3、对胎盘水泡样退行性变也可作出诊断。4、对持续滋养细胞疾病行B超监测，配合HCG测定可早期确诊。5、恶性滋养细胞肿瘤诊断、治疗过程中观察病灶消退情况，估计疗效。滋养细胞肿瘤远处转移病灶（肝、肾转移）探测。 恶性滋养细胞肿瘤的处理恶性滋养细胞肿瘤的处理治疗原则：治疗以化疗为主，即使已有全身广泛转移、极晚期的患者也可以通过化疗取得根治。 手术和放射治疗目前已退至次要地位，只是在 一些特定的条件中应用。(滋养细胞

19、肿瘤的化疗不需病理，HCG测定、肺片即可）l 治愈标准治愈标准: : 1. 血hCG及 -hCG每周检查一次，连续3次正常 2.临床症状消失 3.转移灶消失 化学治疗的重要问题化学治疗的重要问题 1、药物的选择：原则上以疗效肯定而毒副作用轻者为首选，病情轻的单药治疗即可，重的需联合用药，联合用药原则有： 每一药物需单独应用时确有效果，其抗癌机理、毒副作用、给药途径也不一样，对不同部位的转移采用不同给药途径。 2、用药剂量：各药的用量必须达到病人最大耐受量尤其是第一、二疗程。化疗方案中的用药剂量不宜随意更改，如担心没有经验发生毒副作用，开始用药者可将用药天数缩短1-2天，切匆将每天用量擅自减少。

20、3、给药途径：不同给药途径，药物在体内分布不全一样，静脉给药，沿回心血流，经右心而首先至肺，门静脉首先至肝；动脉给药直接到达供血部位的脏器，所以应根据不同的转移部位选择不同的给药途径。 4 4、给药速度：不少药物给药速度常对疗效和毒性起决定作用，、给药速度：不少药物给药速度常对疗效和毒性起决定作用，特别是特别是5-FU5-FU需缓慢滴入需缓慢滴入，才能起到应有的作用而少毒副反应。，才能起到应有的作用而少毒副反应。一般溶于一般溶于500ml500ml液体中液体中8 8小时匀速滴完小时匀速滴完。5、疗程天数：单药以810天为1疗程最好，双药联合至少应用6天，恶性滋养细胞肿瘤的细胞生殖周期为24天，

21、用药810天，药物可维持23周期。6、疗程间隔：主要决定两个情况而定，一是病情需要，二是条件许可。如病情急可以缩短间隔，但需要上一疗程的药物反应完全消失，才可继续用药。 7 7、疗效观察：主要依据血或尿内、疗效观察：主要依据血或尿内HCGHCG测定及胸片上的变化。血测定及胸片上的变化。血或尿内或尿内HCGHCG含量下降需在药物用完含量下降需在药物用完1 1个疗程个疗程1010天左右才出现天左右才出现，肺，肺转移阴影吸收也需要在停药后转移阴影吸收也需要在停药后2 2周左右才明显。周左右才明显。HCGHCG下降至少下降至少1 1个个十位数才算有效。十位数才算有效。 8、换药指标：在一般情况下，用完

22、1个疗程后即可出现一定的疗效，但个别病例疗效不明显，宜再应用一个疗程，如仍无明显疗效才换药或合并用药。 9 9、停药指征：治疗达到完全恢复标准（、停药指征：治疗达到完全恢复标准（HCGHCG测定持续正常、肺或测定持续正常、肺或其它转移消失、临床急性症状消失），还需要加其它转移消失、临床急性症状消失），还需要加1 12 2个巩固疗程，个巩固疗程，才可停药。观察才可停药。观察2 23 3周无变化才出院。周无变化才出院。10、随访：出院后每3个月一次，两次后每半年一次，至2年后，每1年一次至少5年。11、疗效评定：根据出院病人随访结果，完全恢复持续至3年者，复发的机会很少，所以病人出院后至少要随访3

23、年，最好5年以上，才能称为治愈。常用化疗药物及主要毒副作用类型 药名 作用机理 主要毒副反应烷化剂 环磷酰胺 与细胞内大分子呈共价结 骨髓抑制 合而发挥作用,属于细胞周期 出血性膀胱炎 非特异性药物(CCNSA)抗代谢药物 骨髓抑制 5-氟尿嘧啶 胃肠道反应 氨甲喋呤 骨髓抑制，肝肾毒性抗癌抗生素 作用于DNA-RNA-蛋白质合成 骨髓抑制尤以血小板为甚 更生霉素 过程的不同环节而起作用,为CCNSA 博莱霉素 肺纤维化植物碱类 作用于微管蛋白,破坏纺锤体的形成, 神经毒性，骨髓抑制 干扰核分裂,为CCSA 长春新碱，鬼臼乙叉甙铂类化合物 与DNA产生链间交联与链内交联,破坏DNA 肾及神经系

24、统毒性 的模板信息复制,抑制DNA合成,大剂量时 也可抑制RNA及蛋白质的合成,为CCNSA 顺铂(DDP) 骨髓抑制紫杉醇 与细胞微管蛋白结合,促进微管聚合,抑制 骨髓抑制，过敏反应 解聚，阻断有丝分裂,抑制肿瘤生长 心血管反应滋养叶细胞肿瘤的化疗滋养叶细胞肿瘤的化疗1、单药化疗 指征： 临床I期，预防性化疗、巩固化疗等情况。有时，患者病情虽属期，但其肝功能异常等情况，难以耐受高强度的 化疗方案，而病情紧急不宜拖延等，宜于选用单一药物化疗。1,5-Fu28-30mg/KG.D+5%GS500ml8-101,5-Fu28-30mg/KG.D+5%GS500ml8-10小时匀速静点，小时匀速静点

25、，8-108-10天为一疗天为一疗程，间隔程，间隔12-1412-14天。天。2.KSM2.KSM或放线菌素或放线菌素D D KSM500ug/d+ KSM500ug/d+5%GS200mlivdrip 5 天为一疗程，间隔10-12天。MTX+CVFMTX+CVF： MTX1.0-2.5mg/Kg+NS4mlimQod(MTX1.0-2.5mg/Kg+NS4mlimQod(第第 135135、7 7日日)CVF1/10MTX+NS4ml im )CVF1/10MTX+NS4ml im 隔日一次（第隔日一次（第2 2、4 4、6 6、8 8日）。口服小苏打日）。口服小苏打1.0Qd1.0Qd记

26、尿量，（每日尿量记尿量，（每日尿量500ml 500ml ）, ,测尿测尿pH pH6.5pH pH6.5，8 8天为一疗程，间隔天为一疗程，间隔2 2周。周。2 个药物联合化疗主要用于临床II-IIIa期的患者5FU+KSM:5-Fu 24-26mg/kg.d+5%GS500ml 8小时匀速静点。KSM4-6ug/kg.d+5%GS200mlivdrip 1小时一般于第1天化疗时，提前3小时加用VCR2mg+NS30mliv（需床旁化药），以起同步化作用。6-8天为一疗程，间隔17-21天。5-Fu +AT12585-Fu24-26ug/kg.d+5%GS500ml 8小时ivdripAT1258 0.4-0.6ug/kg.d+NS30ml iv,一般于第1天化疗时，提前3小时加用VCR2mg+NS30mliv(需床旁化药），以起同步作用。6-8天为一疗程，间隔17-21天。VP-16+KSM vp-16100mg/m2.d+NS300ml静脉点滴1小时，第1-5天KSM500ug/d+5%GS200mlivdripD 3-D5 5天为一疗程， （对于骨髓抑制严重者，可除第1-2天的VP-16），间隔9天三个或多个药物联