第四十章大环内酯类、林可霉素类抗生素

1、第三十七章第三十七章 大环内酯类、林可大环内酯类、林可霉素类与其他抗生素霉素类与其他抗生素 大环内酯类大环内酯类 OHOCH3NCH3H3CCH3OHOHOHH3COCH3CH3H3CH3CH2COOOCH3OCH3CH3OHOCH3OOOCH3OHCH3CH3CH3OCH3OHOHH3COCH3CH3H3CH3CH2COOOCH3OH3CCH3NCH3HOOOHOCH3NCH3H3CCH3OHOHOHH3COCH3CH3H3CH3CH2COOCH3OCH3CH3OHOCH3ONCH3ERYTHROMYCINCLARITHROMYCINAZITHROMYCIN共同结构具1416碳内酯环共同结构

2、。 v14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。 v15元环，阿奇霉素。 v16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。抗菌作用：v抗菌谱较窄，比青霉素略广v第1代主要对大多数G+菌:厌氧球菌、白喉菌和部分G-：奈瑟菌、嗜血杆菌有强大抗菌活性， v对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌及类耐药菌等也具有良好作用。 v第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。 v大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用 ；碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液。v不耐酸，酯化衍生物

3、可增加口服吸收；v血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织、前列腺及胆汁中明显超过血药浓度；v本类药的共同特点为：v不易透过血脑屏障；v主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；除了红霉素（肝药酶抑制剂）v毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。v细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性v抗菌机制： v主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。 v林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。 v对哺乳动物核糖体几无影响。红霉素红霉素

4、v药动学药动学v吸收不完全，但足够抑菌浓度吸收不完全，但足够抑菌浓度v来源于链霉菌培养液提取，易被胃酸破坏来源于链霉菌培养液提取，易被胃酸破坏v易扩散进细胞，组织中浓度相对较高易扩散进细胞，组织中浓度相对较高v经肝破坏，随胆汁分泌排泄经肝破坏，随胆汁分泌排泄vt1/2约约2hv抗菌作用：快速抑菌剂抗菌作用：快速抑菌剂 -1、G+菌菌 如金葡菌、表球菌、链球菌、肺炎球菌、如金葡菌、表球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌；白喉杆菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌；2、G-菌菌 如脑膜炎球菌、布氏杆菌、脑膜炎球菌、如脑膜炎球菌、布氏杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆

5、菌、百日咳杆菌及嗜肺军团淋球菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌及嗜肺军团菌菌 ；3、厌氧菌（除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外）；、厌氧菌（除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外）；4、螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体属、螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体属、衣原体属。衣原体属。对病毒、酵母菌及真菌无效对病毒、酵母菌及真菌无效红霉素红霉素作用机制：作用机制：v与与50S亚基可逆性结合，抑制氨酰基亚基可逆性结合，抑制氨酰基-tRNA分分子转移，抑制细菌蛋白质合成子转移，抑制细菌蛋白质合成v耐药性：耐药性：细胞壁、膜渗透减少细胞壁、膜渗透减少甲基酶形成物改变了核糖体靶位甲基酶形成物改变了核糖体靶位 肠杆菌产生的酯酶使

6、红霉素水解肠杆菌产生的酯酶使红霉素水解v有部分或完全交叉耐药性有部分或完全交叉耐药性红霉素应用：红霉素应用：1).治疗耐青霉素G的金葡菌感染和青霉素过敏者2).厌氧菌引起的口腔感染；3）.肺炎球菌/支原体/衣原体所致的呼吸道感染、泌尿感染。不良反应不良反应少见。胃肠道反应、过敏、少见。胃肠道反应、过敏、肝损害肝损害等等药酶抑制剂药酶抑制剂其他红霉素类药物其他红霉素类药物v阿齐霉素阿齐霉素 克拉霉素克拉霉素: : 抗菌作用增强抗菌作用增强（杀菌）（杀菌）v罗红霉素罗红霉素: : 稳定性好稳定性好v与红霉素相似，但抗菌谱、分布、作用与红霉素相似，但抗菌谱、分布、作用强度有所差别强度有所差别其他大环

7、内酯抗生素其他大环内酯抗生素v乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 acetylspiramycin:耐酸v麦迪霉素麦迪霉素 medecamycinv麦白霉素麦白霉素 meleumycinv交沙霉素交沙霉素 josamycinv吉他霉素吉他霉素 kitasamycinv作用弱作用弱,耐药菌仍有效耐药菌仍有效乙酰螺旋霉素（乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin):防治防治G+菌引起的菌引起的呼吸道和软组织感染。呼吸道和软组织感染。 吉他霉素吉他霉素(kitasamycin) ：对大多数耐红霉素或耐青：对大多数耐红霉素或耐青霉素的金葡菌仍有效。霉素的金葡菌仍有效。麦迪霉素麦迪霉素(medecamyci

8、n); 麦白霉素麦白霉素(meleumycin) 作为红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸作为红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位感染。道、皮肤和软组织、胆道等部位感染。交沙霉素交沙霉素(jossamycin) ：对：对G+菌和厌氧菌具有较好菌和厌氧菌具有较好抗菌作用；对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。抗菌作用；对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。罗红霉素罗红霉素(roxithromycin) ：适用于敏感菌所致的呼：适用于敏感菌所致的呼吸系统及生殖器衣原体感染症的治疗。吸系统及生殖器衣原体感染症的治疗。林可霉素及克林霉素林可霉素及克林霉素 v口服，分布广泛。克林霉素

9、抗菌作用更强、口服，分布广泛。克林霉素抗菌作用更强、吸收好吸收好/毒性较小，故临床较为常用。毒性较小，故临床较为常用。v与细菌核糖体与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使蛋白质肽链的延伸受阻。移酶，使蛋白质肽链的延伸受阻。v两药主要针对厌氧菌两药主要针对厌氧菌v对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌都有良好抗菌作用。菌都有良好抗菌作用。v对革兰阴性菌大都无效。两药的抗菌机制相对革兰阴性菌大都无效。两药的抗菌机制相同。能与核蛋白体同。能与核蛋白体50

10、S亚基结合。亚基结合。v抗菌谱与红霉素相似，抗菌谱与红霉素相似，G-杆菌及肺炎支原体杆菌及肺炎支原体无效无效;红霉素与林可霉素能互相竞争结合红霉素与林可霉素能互相竞争结合部位，呈拮抗作用部位，呈拮抗作用，故不合用。v两药物主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、盆腔和两药物主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、盆腔和妇科感染妇科感染.v 1. 林可霉素适用于敏感肺炎链球菌、其他链球菌属林可霉素适用于敏感肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及甲氧西林敏感金葡菌所致的各（肠球菌属除外）及甲氧西林敏感金葡菌所致的各种感染。种感染。v 2. 克林霉素适用于厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球克林霉素适用于厌氧菌、肺炎链

11、球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染；并常与其他抗菌药物联道感染和皮肤软组织感染；并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染。合用于腹腔感染及盆腔感染。v3.对对G-菌无效。菌无效。v4.克林霉素是金葡菌骨髓炎的首选治疗药物克林霉素是金葡菌骨髓炎的首选治疗药物v胃肠道反应，伪膜性肠炎胃肠道反应，伪膜性肠炎多肽类抗生素多肽类抗生素万古霉素万古霉素 去甲万古霉素去甲万古霉素替考拉宁替考拉宁v阻碍细菌细胞壁合成，杀菌剂阻碍细菌细胞壁合成，杀菌剂vG G+ +有效，有效，G G- -无效无效v与其它抗生素尚无交叉

12、耐药性与其它抗生素尚无交叉耐药性v毒性大毒性大万古霉素万古霉素(vancomycin ) 去甲万古霉素去甲万古霉素(demethylvancomycin) 仅对仅对G+菌有强大杀菌作用。抗菌机制为阻碍细菌菌有强大杀菌作用。抗菌机制为阻碍细菌细胞壁合成细胞壁合成 。治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感。治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染，尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。染，尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。 v替考拉宁替考拉宁v 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧、耐甲氧西林表皮葡萄球菌西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肠球菌有强大的抗菌和肠球菌有强大的抗菌活性。活性

13、。临床适用于耐临床适用于耐-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的G+菌感染菌感染及对青霉素过敏者，还可以口服给药治疗伪膜性肠及对青霉素过敏者，还可以口服给药治疗伪膜性肠炎。炎。 利奈唑烷利奈唑烷 vG G+ +有效，有效，G G- -无效无效v与核糖体与核糖体50S亚基上的亚基上的23S亚单位结合，抑制亚单位结合，抑制70S始动复合物的形成始动复合物的形成v对耐药菌株（耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲对耐药菌株（耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲氧西林的葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌）氧西林的葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌）仍具抗菌活性仍具抗菌活性v与其它类型药物无交叉耐药性与其它类型药物无交叉耐药性多粘菌素B(polymyxin B)多粘菌素E(polymyxin E) 特点：对G-杆菌有杀灭作用，对生长繁殖期和静止期的细菌都有效。 毒性大，在神经系统及肾脏两方面，B较E多见，大剂量、快速静脉滴注时，由于神经肌肉的阻滞可导致呼吸抑制。杆菌肽杆菌肽v杆菌肽对杆菌肽对G+菌有强大