大环内酯类抗生素在呼吸科的应用

1、南方医科大学第一临床医学院南方医科大学第一临床医学院 全国百佳医院全国百佳医院 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素在呼吸科的应用在呼吸科的应用南方医科大学南方医科大学 南方医院南方医院呼吸科呼吸科 程远雄程远雄全球每年的疾病负担估计全球每年的疾病负担估计v下呼吸道感染是全球人类死亡的第三大病因。v肺炎球菌位居细菌性肺炎的首位病因，是中耳炎的主要病因。v每年，全球因肺炎球菌感染而死亡的病例超过100万。 大多数死亡病例发生在发展中国家大多数死亡病例发生在发展中国家 即使在发达国家，某些人群的侵袭性肺炎球菌性疾病的死亡率即使在发达国家，某些人群的侵袭性肺炎球菌性疾病的死亡率也很高（例如老年人，尤其是

2、居住在养老院者，慢性器官功能也很高（例如老年人，尤其是居住在养老院者，慢性器官功能不全者，糖尿病、肾病综合征和免疫缺陷患者）不全者，糖尿病、肾病综合征和免疫缺陷患者）Adapted from World Health Organization. Weekly Epidemiological Record. 2003;78(14):97-120; Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18th edition. 2006.肺部感染是其它疾病加重的诱因肺部感染是其它疾病加重的诱因 肺炎是多种慢性疾病加重恶化的诱因。

3、COPD 糖尿病 心力衰竭 肾功能衰竭内内 容容 大环内酯类药物：国内外大环内酯类药物：国内外CAPCAP指南的推荐药物指南的推荐药物 克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素 克拉仙和阿奇霉素的比较权威指南权威指南10年推荐年推荐人群人群推荐推荐门诊患者门诊患者 既往健康者既往健康者大环内酯类大环内酯类 ( (强推荐；强推荐；级证据级证据) )强力霉素强力霉素 ( (弱推荐；弱推荐；级证据级证据) ) 出现并发症或出现并发症或 3 3个月内进行抗生素治疗个月内进行抗生素治疗* *呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类 ( (莫西沙星，吉米沙星，左氧氟沙星莫西沙星，吉米沙星

4、，左氧氟沙星750 mg) (750 mg) (强推荐；强推荐；级证据级证据) ) -内酰胺内酰胺* * * + + 大环内酯类大环内酯类 ( (强推荐；强推荐；级证据级证据) )或或者多西环素者多西环素 (级证据级证据) ) 住院患者住院患者 普通病房普通病房呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类 ( (强烈推荐：推荐水平强烈推荐：推荐水平) ) -内酰胺类内酰胺类+ +大环内酯类大环内酯类 ( (强烈推荐：推荐水平强烈推荐：推荐水平) ) ICU ICU病房病房-内酰胺类内酰胺类+ +大环内酯类大环内酯类 ( (推荐水平推荐水平) ) -内酰胺类内酰胺类+ +氟喹诺酮类氟喹诺酮类( (推荐水平推荐水平)

5、 ) 成人社区获得性肺炎诊治指南美国感染病学会和美国胸科学会联合发布美国感染病学会和美国胸科学会联合发布(2007)Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-72*根据既往使用的抗微生物药物决定；使用备选方案*首选：阿莫西林 1 g TID; 阿莫西林/克拉维酸 2 g BID； 备选方案：头孢泊肟, 头孢丙烯, cefruroxime, cefnidir严重程度严重程度首先推荐首先推荐证据水平证据水平 C4 C4备选备选非重度非重度青霉素青霉素G G 大环内酯类大环内酯类阿莫西林阿莫西林 大环内酯类大环内酯类复方阿莫西林复方阿莫西林 大环内酯类大环内

6、酯类第三代头孢菌素第三代头孢菌素 大环内酯类大环内酯类左氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星重度重度第三代头孢菌素第三代头孢菌素 + + 大环内酯类大环内酯类第三代头孢菌素第三代头孢菌素 + + （左氧氟沙星（左氧氟沙星 或或 莫西沙星）莫西沙星） 重度重度+ +假单胞菌感染风险假单胞菌感染风险抗假单胞菌的头孢菌素抗假单胞菌的头孢菌素 IV + IV + 环丙沙星环丙沙星氨基青霉素氨基青霉素/ / - -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂+ + 环丙沙星环丙沙星碳青霉烯类碳青霉烯类 + + 环丙沙星环丙沙星Eur Respir J 2005; 26: 11381180成人下呼吸道感染诊疗指南成人下呼吸

7、道感染诊疗指南欧洲呼吸学会欧洲呼吸学会(ERS)(ERS)及欧洲临床微生物和感染病协会及欧洲临床微生物和感染病协会(ESCMID)(ESCMID)共同颁布共同颁布社区获得性肺炎诊断和治疗指南不同人群不同人群抗菌药物选择抗菌药物选择门诊患者门诊患者 青壮年、无基础疾病患者青壮年、无基础疾病患者青霉素类；多西环素（强力霉素）；青霉素类；多西环素（强力霉素）；大环内酯类；大环内酯类；头孢菌素；呼吸喹诺酮类头孢菌素；呼吸喹诺酮类 老年人或有基础疾病患者老年人或有基础疾病患者第二代头孢菌素第二代头孢菌素大环内酯类；大环内酯类；- -内酰胺类内酰胺类/ /- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂大环内酯类；大环

8、内酯类；呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类住院患者住院患者 普通病房住院患者普通病房住院患者第二代头孢菌素第二代头孢菌素大环内酯类；呼吸喹诺酮类；大环内酯类；呼吸喹诺酮类；- -内酰胺类内酰胺类/ /- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂大环内酯类；大环内酯类；头孢噻肟、头孢曲松头孢噻肟、头孢曲松大环内酯类大环内酯类 ICU ICU病房住院患者病房住院患者头孢曲松或头孢噻肟头孢曲松或头孢噻肟+ +大环内酯类；大环内酯类； 呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类+ +氨基糖苷类；氨基糖苷类；- -内酰胺类内酰胺类/ /- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂+ +大环内酯类大环内酯类；厄他培南厄他培南+ +大环内酯类大环内酯类中

9、华医学会呼吸病学分会Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655与与-内酰胺联合治疗相比，内酰胺联合治疗相比，莫西沙星单药治疗能够显著降低莫西沙星单药治疗能够显著降低CAP患者死亡风险患者死亡风险莫西沙星单药治疗效果不劣于-内酰胺联合治疗（-内酰胺类联合大环内酯类；-内酰胺类联合左氧氟沙星）S. Ewig et al.Journal of Infection .2011;62:218-225一项观察性研究 ，比较莫西沙星单药与-内酰胺单药或联合治疗对住院CAP患者的治疗效果，共纳入4091例患者,其中365例接受莫西沙星单药治疗，1703例接受-内酰胺类为

10、基础的治疗方案,观察两组治疗后6个月内的总存活率，肺炎相关死亡率 死亡危险指数012340123CRB-65评分莫西沙星单药治疗-内酰胺+大环内酯类-内酰胺+左氧氟沙星u大环内酯类药物是各国大环内酯类药物是各国CAPCAP诊疗指南的推荐诊疗指南的推荐药物药物1.Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-722.Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655内内 容容 大环内酯类药物：国内外CAP指南的推荐药物 克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素 克拉仙和阿奇霉素的比较呼吸道感染

11、病原体的变迁呼吸道感染病原体的变迁 六十年代常见的呼吸六十年代常见的呼吸道病原体道病原体 肺炎链球菌 化脓性链球菌 金黄色葡萄球菌 流感嗜血杆菌 目前的呼吸道病原体目前的呼吸道病原体l革兰阳性菌：肺炎链球菌等l革兰阴性菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等l非典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等地区I: 22%北美地区II: 28%欧洲地区III: 21%拉丁美洲地区IV: 20%亚洲和非洲Arnold FW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.世界范围非典型病原体感染的发生率非典型病原体感染已经成为非典型病原体感染已

12、经成为CAPCAP的重要病因的重要病因中国中国CAPCAP患者的主要致病菌患者的主要致病菌2003200320042004年中国城市成年人群年中国城市成年人群CAPCAP前瞻性研究前瞻性研究 病原体病原体患者患者, n(%), n(%) 肺炎支原体肺炎支原体82(13.4)82(13.4) 肺炎链球菌肺炎链球菌37(6.07)37(6.07) 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌33(5.4)33(5.4) 肺炎衣原体肺炎衣原体29(4.8)29(4.8) 肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌23(3.8)23(3.8) 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌17(2.8)17(2.8) 嗜肺军团菌嗜肺军团菌17(2.8)

13、17(2.8) 大肠杆菌大肠杆菌6(1.0)6(1.0) 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌5(0.8)5(0.8) 卡他莫拉菌卡他莫拉菌5(0.8)5(0.8)BMC Infectious Diseases 2009, 9:31香港老年香港老年CAPCAP患者的常见致病菌患者的常见致病菌病原体病原体患者（患者（% %） 肺炎链球菌肺炎链球菌101101（21.621.6） 肺炎支原体肺炎支原体7878（16.716.7） 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌6262（13.213.2） 肺炎衣原体肺炎衣原体5555（11.811.8）Respirology (2009) 14, 1098110520042005年

14、中国香港老年人群（平均年龄69.6 岁）CAP研究 常见呼吸道道感染病原体分布常见呼吸道道感染病原体分布Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117流感嗜血杆菌10%肺炎链球菌46%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体14%肺炎支原体25%社区获得性肺炎流感嗜血杆菌60%肺炎链球菌15%卡他莫拉氏菌15%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体5%慢性支气管炎急性发作克拉仙克拉仙 对常见社区呼吸道病原菌的抗菌活性对常见社区呼吸道病原菌的抗菌活性 病原菌病原菌 MIC90(ug/mL)革兰阳性菌革兰阳性菌肺炎双球菌肺炎双球菌

15、0.015化脓性链球菌化脓性链球菌 0.015金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 0.5革兰阴性菌革兰阴性菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌* 1.0卡它莫拉氏菌卡它莫拉氏菌 0.06非典型病原体非典型病原体肺炎衣原体肺炎衣原体 0.015肺炎支原体肺炎支原体 0.008嗜肺军团菌嗜肺军团菌 0.12*克拉霉素加克拉霉素加14羟基克拉霉素羟基克拉霉素-Adapted from Pernet A,Clarithromycin.1990; Rolston K,J Antimicrob Chemother.1989.Presentation Title: Anesthesia Product Date: Feb

16、28, 2006 克拉霉素：合理的抗菌谱克拉霉素：合理的抗菌谱有效覆盖有效覆盖社区获得性呼吸道感染社区获得性呼吸道感染病原体病原体大环内酯类大环内酯类 社区性社区性RTI 常见抗菌谱常见抗菌谱假单胞菌属假单胞菌属Gram()肠菌属肠菌属厌氧菌厌氧菌MTB甲氧西林敏感甲氧西林敏感金葡菌金葡菌A族链球菌族链球菌非典型致病菌非典型致病菌 内酰胺类内酰胺类氟喹诺酮类氟喹诺酮类肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌卡他莫拉氏菌多西环素多西环素克拉仙覆盖目前社区获得性呼吸道感染的常克拉仙覆盖目前社区获得性呼吸道感染的常见病原体：见病原体：革兰阳性菌：肺炎链球菌革兰阳性菌：肺炎链球菌革兰阴

17、性菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌革兰阴性菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌非典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌非典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌1.Clinical Infectious Disease 2007; 44: s27-722.Clin J Tuberc Respir DIs 2006; 29：651-655内内 容容 大环内酯类药物：国内外CAP指南的推荐药物 克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素 克拉仙克拉仙和阿奇霉素的比较和阿奇霉素的比较克拉霉素与其它大环内酯类抗生素阿奇霉克拉霉素与其它大环内酯类抗生素阿奇霉素、罗红霉素

18、体外活性的比较素、罗红霉素体外活性的比较化脓性链球菌流感嗜血杆菌百日咳杆菌莫氏卡他菌肺炎军团菌肺炎支原体肺炎衣原体克拉霉素0.0610.0321.0040.0310.1330.0120.00670.0078阿齐霉素0.2510.3530.5050.0610.1032.0031摩氏卡他菌摩氏卡他菌 48 147 19 4肺炎支原体肺炎支原体 2900 1100 470 -肺炎衣原体肺炎衣原体 23 587 78 17嗜肺军团菌嗜肺军团菌 1 73 39 4治疗指数治疗指数=肺组织浓度肺组织浓度(ug/g)/MIC90 -Adapted from Fraschini F,7th MCC.1990;

19、Data on file,Abbott Labs；Percivai A,16th ICC.1989; Foulds G,J Antimicrob Chemother.1990; 对大环内酯类低耐肺炎链球菌所致肺炎最为有效的临床药物之一阿奇霉素浓度依赖性抗生素阿奇霉素浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素抗菌治疗的目标：抗菌效果取决于其血浆、组织浓度的最大峰值浓度依赖性抗生素抗生素的血清浓度足够高，细菌清除的速度越快浓度依赖性抗生素暴露时间过长对杀菌活性的维持，作用不大 Nightingale CH, et al. The pharmacokinetic profile of clarithromyc

20、in.Infect Med, 1997;14(Suppl C):8-16 三种新大环内酯抗生素在体内的分布三种新大环内酯抗生素在体内的分布罗红霉素阿奇霉素克拉霉素血浆浓度高低高组织浓度低高高 三种大环内酯抗生素在体内的分布三种大环内酯抗生素在体内的分布血浆血浆血浆组织组织组织阿奇霉素罗红霉素克拉霉素与阿奇霉素比较，克拉霉素的血浆药物浓度与阿奇霉素比较，克拉霉素的血浆药物浓度更高更高克拉霉素在血浆中的药物浓度较阿奇霉素高出近克拉霉素在血浆中的药物浓度较阿奇霉素高出近4倍倍2克拉仙克拉仙- -血浆浓度明显高于阿奇霉素血浆浓度明显高于阿奇霉素阿奇霉素的血浆浓度远远低于组织浓度，也远远低于常见呼吸道病

21、原菌的MIC90阿奇霉素的血浆浓度低，所以对伴有菌血症的肺炎球菌肺炎疗效可疑 Baldwin DR, et al. Azithromycin concentrations on at the sites of pulmonary infection. Eur Respir J. 1990;3:886-890 Ballow CH, et al. Azithromycin: the first azalide antibiotic, Ann Pharmacother. 1992;26:1253-1261 Bauernfeind A, et al. Comparative pharmacodynam

22、ics of clarithromycin and azithromycin against respiratory pathogens. Infection. 1995;23:316-321克拉仙克拉仙对肺炎链球菌的杀菌活性比阿奇对肺炎链球菌的杀菌活性比阿奇霉素好、持续杀菌作用超过霉素好、持续杀菌作用超过2424小时小时0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010111112120h0h12h12h24h24h安慰剂对照安慰剂对照阿奇霉素阿奇霉素克拉霉素克拉霉素+14+14羟代谢产物羟代谢产物10101010101010101010101010101010101010

23、10101010101010克拉霉素对肺炎链球菌的杀菌活性克拉霉素对肺炎链球菌的杀菌活性菌落计数（菌落计数（CFU/mL）时间时间 Bauernfeind A, et al.Infection. 1995;23:316-321与阿奇霉素比较，克拉霉素在与阿奇霉素比较，克拉霉素在ELFELF的浓度更高的浓度更高1克拉霉素在ELF的浓度较阿奇霉素高出近10倍*正常健康成年人口服正常健康成年人口服9剂克拉仙片，剂克拉仙片，500mg BID；或者阿奇霉素胶囊；或者阿奇霉素胶囊250mg QD(第第1天天2粒胶囊，第粒胶囊，第2-5天每日天每日1粒胶囊粒胶囊) 5名对象名对象中至少中至少4名的浓度低于

24、检测限（名的浓度低于检测限（0.01g/mL，1名对象的名对象的ELF浓度在浓度在8小时为小时为1.93g/mL，1名对象名对象12小时的浓度为小时的浓度为1.76g/mL）克拉仙克拉仙对耐药对耐药mefAmefA肺炎链球菌的杀菌活性（肺炎链球菌的杀菌活性（2424小时小时ELFELF）-5-5-4-4-3-3-2-2-1-10 01 12 23 34 45 50.120.121 12 24 48 81616MIC(g/mL)与最初相比的菌落量减少值与最初相比的菌落量减少值克拉仙在克拉仙在ELF中的浓度高，所以对产生中的浓度高，所以对产生mefA的肺炎链球菌即使的肺炎链球菌即使MIC高达高达8

25、g/mL，临床治疗也有效临床治疗也有效 Zhanel GG, et al. In vitro pharmacodynamic modelling of clarithromycin and azithromycin simulating serum and epithelial lining fluid concentrations versus mefA and ermB macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Presneted at Sixth International Conference on Macrolides, Azalid

26、es, Streptogramins, Ketolides and Oxazoldinones (ICMASKO); January 23-26, 2002, Bologna, Italy, Poster and Abstract 5.02阿奇霉素对耐药mefA肺炎链球菌的杀菌活性(24小时ELF)13-5-5-4-4-3-3-2-2-1-10 01 12 23 34 45 50.120.121 12 24 48 81616与最初相比的菌量变化与最初相比的菌量变化阿奇霉素对产生阿奇霉素对产生mefAmefA的肺炎链球菌的的肺炎链球菌的MIC2g/mLMIC2g/mL可能引起细菌学治疗失败可能引

27、起细菌学治疗失败”1313 Zhanel GG, et al. In vitro pharmacodynamic modelling of clarithromycin and azithromycin simulating serum and epithelial lining fluid concentrations versus mefA and ermB macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Presneted at Sixth International Conference on Macrolides, Azalides, St

28、reptogramins, Ketolides and Oxazoldinones (ICMASKO); January 23-26, 2002, Bologna, Italy, Poster and Abstract 5.02抗生素亚抑菌浓度和细菌耐药窗抗生素亚抑菌浓度和细菌耐药窗浓度依赖性的抗生素在药物浓度达到浓度依赖性的抗生素在药物浓度达到MICMIC9090后的存活细菌量后的存活细菌量10MICMIC90MIC50存活菌群存活菌群菌群菌群细菌数量细菌数量抗生素治疗专家意见:细菌持续暴露于亚细菌持续暴露于亚-MIC浓度的抗生素有可能刺激细菌产生耐药浓度的抗生素有可能刺激细菌产生耐药未被清

29、除的细菌生长成为未被清除的细菌生长成为MIC90更高的新菌群更高的新菌群 10MIC 抗生素半衰期长短与亚抑菌浓度抗生素半衰期长短与亚抑菌浓度血浆浓度血浆浓度克拉霉素克拉霉素阿奇霉素阿奇霉素对肺炎对肺炎链球菌链球菌的亚治的亚治疗浓度疗浓度时间（天）时间（天）肺炎链球菌肺炎链球菌MIC90=0.06血浆浓度（血浆浓度（g/ml）半衰期长的阿奇霉素，其亚抑菌浓度持续时间也特别长。“选择窗选择窗”越大，越易诱导耐药菌株产生越大，越易诱导耐药菌株产生阿奇霉素与克拉仙 “选择窗”比较细菌对抗生素耐药的细菌对抗生素耐药的“选择窗选择窗”亚抑菌浓度的抗生素可导致细菌对抗生素耐药的“选择窗”的开放半衰期越长的

30、抗生素，亚抑菌浓度持续的时间越长细菌发生耐药的“选择窗”开放时间越长阿奇霉素的半衰期长，细菌长时间暴露于亚抑菌浓度的抗生素环境中，易诱导或选择出耐药菌阿奇霉素治疗之后检测出携带红霉素耐药肺炎链球菌的病人比例高于阿奇霉素治疗前5Marita JY, et al. Impact of azithromycin on oropharyngeal carriage of Group A Streptococcus and nasopharyngeal carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis

31、 J. 2000;19:41-46 Leach AJ, et al. A prospective study of the impact of community-based azithromycin treatment of trachoma on carriage and resistance of Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis. 1997;24:356-362与阿奇霉素比较，克拉仙治疗咽炎更有效与阿奇霉素比较，克拉仙治疗咽炎更有效克拉仙与阿奇霉素治疗咽炎的临床有效率/细菌清除率比较205202207202与阿奇霉素比较，克拉仙治疗扁桃体炎复发与阿奇霉素比较，克拉仙治疗扁桃体炎复发率更低率更低 克拉仙与阿奇霉素治疗扁桃体炎复发率比较N=631N=5983倍倍 克拉仙克拉仙- -缓解症状的速度比阿奇霉素快缓解症状的速度比阿奇霉素快 5天后症状缓解的患者比例克拉仙克拉仙- -需要用其他抗生素的情况比需要用其他抗生素的情况比阿奇霉素少阿奇霉素少6%12%N=221N=224随机、多中心、对研究者设盲的试验，试验对象525名，年龄12岁，诊