抗氧化在慢阻肺临床治疗中的重要性

1、.1抗氧化在抗氧化在COPDCOPD临床治疗中的临床治疗中的重要性重要性.2COPD的发病机制的发病机制吸烟吸烟/或有害颗粒或气体或有害颗粒或气体肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 上皮细胞树上皮细胞树突状细胞突状细胞CD8+ T 细胞细胞中型粒细胞趋化因子中型粒细胞趋化因子细胞因子细胞因子 (IL-8)炎性介质炎性介质 (LTB4)蛋白酶蛋白酶中型粒细胞弹性蛋白酶中型粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶 粘液过度分泌粘液过度分泌(慢性支气管炎慢性支气管炎)肺实质破坏肺实质破坏(肺气肿肺气肿)中性粒细胞中性粒细胞上皮细胞上皮细胞O2-Adapted from Barnes T

2、iPS 19, 417, 1998氧化应激氧化应激3 3蛋白酶系抗蛋白酶系胶原蛋白3 蛋白酶蛋白酶 COPD的发病机制的发病机制2 氧化应激氧化应激细胞代谢自由基1 炎症反应炎症反应巨噬细胞中性粒细胞肥大细胞CD8 T细胞.提提 纲纲COPDCOPD与氧化应激与氧化应激乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC）的抗氧化作用）的抗氧化作用 NACNAC治疗治疗COPDCOPD研究进展研究进展NACNAC处方资料处方资料 黏液分泌增多黏液分泌增多NF- BIL-8中性粒细蓦集中性粒细蓦集TNF- a COPD 氧化应激反应氧化应激反应血浆漏出血浆漏出支气管狭窄支气管狭窄异前列腺素异前列腺素抗氧化剂

3、抗氧化剂Vitamins C and EN-acetyl cysteineGlutathione analoguesNitrones (spin trap)O2-, H202OH., ONOO-抗蛋白酶抗蛋白酶SLPI 1-AT蛋白酶蛋白酶Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 813-816COPD患者呼气中患者呼气中H2O2明显增加明显增加急性加重者更为显著急性加重者更为显著Exhaled H2O2 Concentrations (M)0稳定稳定 COPD急性加重急性加重COPD0.51.251.5对照对照10.750.25p 0.05p 600 mg 2

4、 0.6 573 40 4.4 14391 0.13观察天数观察天数%n观察天数观察天数%n再住院再住院未再次住院未再次住院研究表明，研究表明，NAC还可以减低再住院的风险。还可以减低再住院的风险。NAC治疗组和对照组的再住院风险系数为治疗组和对照组的再住院风险系数为0.67。进一步分层研究表明，随着。进一步分层研究表明，随着NAC剂量的增加，再住院风险系数呈下降趋势，日剂量的增加，再住院风险系数呈下降趋势，日剂量大于剂量大于600mg的治疗组的再住院风险系数仅为的治疗组的再住院风险系数仅为0.13The HIACE Study大剂量大剂量NACNAC治疗对稳定期治疗对稳定期COPDCOPD疗

5、效研究疗效研究 该研究是在香港特区广华医院进行的一项随机、双盲 临床试验，为期一年。入选合格病例：120例例， 两组的基线特征基本相似。 治疗组：治疗组：600mg，bid 对照组：安慰剂对照组：安慰剂 主要评估指标主要评估指标：肺功能参数、临床症状、6分钟步行距离以及急性加重率和住院率2013年年1月月24日的日的CHESTFEF25-75%(L/S)P=0.037急性加重发作频率显著减少急性加重发作频率显著减少P=0.019研究结果显示研究结果显示： 对于稳定期的对于稳定期的COPD患者，一年的大剂量患者，一年的大剂量N-乙乙酰半胱氨酸（酰半胱氨酸（1200mg/d）治疗，可显著改善）治疗

6、，可显著改善患者的小气道功能，并减少其急性加重的发作患者的小气道功能，并减少其急性加重的发作频率。频率。 随机双盲、双模拟、对照实验，123名COPD急性加重患者，分为NAC1200mg/天，NAC600mg/天及安慰剂组 观察指标：观察指标： - 炎症标记物C-反应蛋白（CRP）恢复正常的患者比例 - 肺功能改善情况（FEV1） - 症状改善情况（咳嗽强度、频率、排痰困难、肺部听诊）大剂量大剂量NACNAC治疗治疗COPDCOPD急性加重急性加重Clin Drug Invest 2005;25(6):401-408 NACNAC降低降低CRPCRP水平水平 - 1200mg- 1200mg效

7、果优于效果优于600mg600mgp0.001 VS 安慰剂，安慰剂， p0.002, 1200mg VS 600mgClin Drug Invest 2005;25(6):401-408 治疗后治疗后FEV1FEV1变化变化 - 1200mg- 1200mg效果优于效果优于600mg600mgNAC 1200mg : p=0.001 VS 安慰剂，安慰剂， p=0.004 VS 600mgClin Drug Invest 2005;25(6):401-408 有效改善症状有效改善症状 - NAC1200mg- NAC1200mg优于优于600mg600mgClin Drug Invest 2

8、005;25(6):401-408 1200mg有效改善咳嗽频率、咳嗽强度、排痰困难，与安慰剂相比分别p=0.05,p=0.05, p0.001,p=0.05；600mg只在改善排痰困难与安慰剂相比有差异p=0.05；与安慰剂相比，两组都可改善肺部听诊 p=0.05。因此，NAC 1200mg改善症状效果优于改善症状效果优于600mg.NACNAC是以下机构共同推荐的抗氧化药物是以下机构共同推荐的抗氧化药物 ATS(美国胸科学会美国胸科学会) ERS（欧洲呼吸学会）（欧洲呼吸学会） CRA（中华呼吸学会）（中华呼吸学会） WHO（世界卫生组织）（世界卫生组织） NICE COPD临床指南（英国

9、）临床指南（英国） NILBI（美国国家心肺血液研究所）（美国国家心肺血液研究所） GOLD（全球慢性阻塞性疾病防治创议（全球慢性阻塞性疾病防治创议）.NAC更广泛的临床应用更广泛的临床应用 肺纤维化（肺纤维化（IPF）的治疗）的治疗 粘痰溶解剂，强力祛痰粘痰溶解剂，强力祛痰 放射性肺炎的治疗放射性肺炎的治疗 提高免疫力，预防感冒和抗病毒提高免疫力，预防感冒和抗病毒 预防造影剂引起的肾功能损害，保护脏器预防造影剂引起的肾功能损害，保护脏器 解热息痛过量（百草枯农药等农药）的中毒解热息痛过量（百草枯农药等农药）的中毒 干燥综合征等干燥综合征等.提提 纲纲COPDCOPD与氧化应激与氧化应激乙酰半

10、胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC）的抗氧化作用）的抗氧化作用 NACNAC治疗治疗COPDCOPD研究进展研究进展NACNAC处方资料处方资料 .泡腾片是乙酰半胱氨酸最适宜的口服剂型泡腾片是乙酰半胱氨酸最适宜的口服剂型减少消化道刺激减少消化道刺激吸收迅速吸收迅速生物利用度高生物利用度高口感好口感好服用方便服用方便治疗顺应性好治疗顺应性好.NAC极佳的安全性极佳的安全性l半数致死量（LD50）：小鼠经口摄入的LD50 高达 7888mg/kg；大鼠经口摄入的LD506000mg/kgl 大鼠连续大剂量给药18个月无致癌作用。无任何致畸、 致突变作用，无生殖毒性。l 本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、N，N双乙酰 胱氨酸、N，S双乙酰半胱氨酸，对人体均无毒性。.COPD肺纤维化肺纤维化呼吸系统疾病的祛痰呼吸系统疾病的祛痰 NAC的药理作用具有剂量依赖性 在低剂量时就可有效发挥祛痰作用，随着剂量的增加， 祛痰和抗氧化作用随之增强NAC 抗氧化治疗抗氧化治疗COPD总结总结 针对针对CO