医学免疫学：15 移植免疫

1、用异体（或自体）正用异体（或自体）正常细胞、常细胞、 组织、器官置换病变的或功能缺损的细组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。被移植的细胞、组织或器官。被移植的细胞、组织或器官。提供移植物的个体。提供移植物的个体。接受移植物接受移植物的个体。的个体。公元公元4世纪世纪 罗马教堂罗马教堂Great events in history of transplantation20世纪初，器官移植实验探索世纪初，器官移植实验探索Great events in history of transplantation1945年，年

2、，Medawar提出移植排斥是免疫反应提出移植排斥是免疫反应Great events in history of transplantationMHC的发现的发现 Great events in history of transplantation1954年，成功地进行第一例肾移植年，成功地进行第一例肾移植Great events in history of transplantation免疫抑制剂的发现免疫抑制剂的发现儿子欲移植父亲睾丸带来伦理困扰儿子欲移植父亲睾丸带来伦理困扰 26岁的广西男子黄德（化名）在岁的广西男子黄德（化名）在2岁时不幸被狗将整个岁时不幸被狗将整个阴囊和睾丸咬掉。阴囊

3、和睾丸咬掉。2001年前往武汉大学人民医院求医。年前往武汉大学人民医院求医。因黄德没有兄弟，只能移植父亲的睾丸，对此，已做过因黄德没有兄弟，只能移植父亲的睾丸，对此，已做过数十例睾丸移植的人民医院泌尿科詹炳炎教授介绍，黄数十例睾丸移植的人民医院泌尿科詹炳炎教授介绍，黄德移植父亲的睾丸后，有可能生小孩。德移植父亲的睾丸后，有可能生小孩。 但孩子是喊黄德但孩子是喊黄德“爸爸爸爸”还是还是“哥哥哥哥”呢？呢？ 摘自摘自2001年年8月月30日日扬子晚报扬子晚报1. 自体移植自体移植：移植物取自受者自身。如烧伤：移植物取自受者自身。如烧伤后将自身健康的皮肤移植至烧伤创面上，移后将自身健康的皮肤移植至烧

4、伤创面上，移植物可终生存活。植物可终生存活。2. 同系移植同基因移植同系移植同基因移植：是指遗传背景：是指遗传背景（遗传基因型）完全相同的两个个体间移植，（遗传基因型）完全相同的两个个体间移植，如同卵双生子间或同系动物间移植，移植后如同卵双生子间或同系动物间移植，移植后不发生排斥反应。不发生排斥反应。 3. 同种异基因同种异型移植同种异基因同种异型移植：即指同种不同个：即指同种不同个体间的移植，移植物取自同种间遗传背景不同的另体间的移植，移植物取自同种间遗传背景不同的另一个体，移植后常出现排斥反应，排斥反应的强弱一个体，移植后常出现排斥反应，排斥反应的强弱取决于供、受者遗传背景差异的程度，差异

5、越大，取决于供、受者遗传背景差异的程度，差异越大，排斥越强。目前临床进行的移植多属此类。排斥越强。目前临床进行的移植多属此类。4. 异种移植异种移植：即不同种属个体间的移植，如将猪：即不同种属个体间的移植，如将猪的心脏移植给人。由于供的心脏移植给人。由于供受者间遗传背景差异较受者间遗传背景差异较大，此类移植可产生较强的排斥反应。大，此类移植可产生较强的排斥反应。 移植排斥反应的本质移植排斥反应的本质实验表明，同种异型移植排斥反应是由实验表明，同种异型移植排斥反应是由免疫免疫应答应答所致。有所致。有特异性、记忆性特异性、记忆性，淋巴细胞可，淋巴细胞可转移排斥反应，不同种或同种不同个体的组转移排斥

6、反应，不同种或同种不同个体的组织或细胞抗原的差异受遗传因素控制。织或细胞抗原的差异受遗传因素控制。皮肤皮肤移植移植实验实验器官和组织移植的一般规律器官和组织移植的一般规律无血缘关系成员之间的组织或器官移植（同种异型移植）一般无血缘关系成员之间的组织或器官移植（同种异型移植）一般难以成功。难以成功。来自他人的植皮通常在两周之内即被排斥而脱落。此后如果再来自他人的植皮通常在两周之内即被排斥而脱落。此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆性）次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆性）宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被

7、排斥的可能性越小。自体移植物成活率可达自体移植物成活率可达100%。遗传基因相同的成员（如同卵。遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物。双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物。人类主要有人类主要有HLA/A、B和和DR抗原。如供受抗原。如供受者间者间MHC抗原一致程度越高，移植成功的机会抗原一致程度越高，移植成功的机会就越大，反之排斥反应越强。就越大，反之排斥反应越强。二、同种异型抗原的识别机制二、同种异型抗原的识别机制 发生移植排斥反应时，尤其是急性排斥反发生移植排斥反应时，尤其是急性排斥反应早期，移植物中常出现单个核细胞（主要应早期，移植物

8、中常出现单个核细胞（主要是是T细胞细胞）浸润。）浸润。 先天无胸腺小鼠（裸鼠）体内无成熟先天无胸腺小鼠（裸鼠）体内无成熟T细细胞，其接受同种或异种移植后不发生排斥反胞，其接受同种或异种移植后不发生排斥反应，表明应，表明T细胞细胞在移植排斥过程中起核心作在移植排斥过程中起核心作用。用。 移植手术后，受者和移植物内的可移动移植手术后，受者和移植物内的可移动细胞能相互流动。其中以细胞能相互流动。其中以APC和和淋巴细胞淋巴细胞的的移动最为重要，这是移植抗原被特异性移动最为重要，这是移植抗原被特异性T细细胞识别的前提。胞识别的前提。 受者受者T细胞的细胞的TCR通过通过直接直接和和间接间接两条两条途径

9、识别移植物上的同种异型途径识别移植物上的同种异型MHC抗原。抗原。 CTL受者受者T细胞细胞 供者供者DC CTL CTLTCR对同种异型对同种异型MHC分子的直接识别分子的直接识别过客（路）白细胞过客（路）白细胞(passenger leukocyte) 指在移植物血管内或组织中的供指在移植物血管内或组织中的供者白细胞，其中主要是树突状细者白细胞，其中主要是树突状细胞。移植术后，树突状细胞可从胞。移植术后，树突状细胞可从移植物中移出并进入受者体内，移植物中移出并进入受者体内，通过直接识别途径，将供者移植通过直接识别途径，将供者移植抗原提呈给受者抗原提呈给受者T细胞。细胞。TCR对同种异型对同

10、种异型MHC分子的间接识别分子的间接识别供者的移植细胞被供者的移植细胞被受者的受者的APC摄取摄取受者受者APC抗原处理与呈递抗原处理与呈递 Th受者受者 T 细胞细胞 Th Th受体受体T细胞识别被自细胞识别被自身身APC所呈递的同所呈递的同种异型抗原肽种异型抗原肽受受第二节第二节 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型一、宿主抗移植物反应一、宿主抗移植物反应(host versus graft reaction, HVGR) 宿主免疫细胞识别供者组织相容性抗原并被宿主免疫细胞识别供者组织相容性抗原并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应。激活，从而产生针对移植物的排斥反应。 根据移植物与宿主的

11、组织相容程度、受者的根据移植物与宿主的组织相容程度、受者的免疫状态、排斥反应发生的时间、强度及病理学免疫状态、排斥反应发生的时间、强度及病理学改变及其机制，可分为改变及其机制，可分为超急性排斥超急性排斥、急性排斥急性排斥和和慢性排斥反应慢性排斥反应。 （一）（一） 超急性排斥反应超急性排斥反应 超急性排斥反应是在移植物血液循环恢复后超急性排斥反应是在移植物血液循环恢复后数数分钟或数小时分钟或数小时（也可在（也可在2448小时）内发生的排小时）内发生的排斥反应。斥反应。 机制：预先存在于受者体内的抗体（抗供者机制：预先存在于受者体内的抗体（抗供者ABO血型抗原、血小板抗原、血型抗原、血小板抗原、

12、HLA等的抗体）等的抗体） ，与移植器官相应抗原结合，通过激活与移植器官相应抗原结合，通过激活补体系统补体系统和和凝血系统凝血系统导致移植器官发生不可逆性缺血、变性导致移植器官发生不可逆性缺血、变性和坏死。和坏死。 常见于：常见于： ABO血型不符的移植血型不符的移植 异种移植异种移植 可预防，无有效治疗方法可预防，无有效治疗方法（二）急性排斥反应（二）急性排斥反应 急性排斥反应是同种移植后最常见的排斥急性排斥反应是同种移植后最常见的排斥反应，多发生在移植后反应，多发生在移植后714天天。发生急性排。发生急性排斥反应的快慢和轻重，与供者组织相容性抗原斥反应的快慢和轻重，与供者组织相容性抗原差异

13、程度、免疫抑制剂使用情况及受者免疫功差异程度、免疫抑制剂使用情况及受者免疫功能状态有关。能状态有关。机制：机制： T细胞和巨噬细胞参与为主细胞和巨噬细胞参与为主 抗体抗体+抗原抗原+补体补体 （三）慢性排斥反应（三）慢性排斥反应 慢性排斥反应多发生于移植术后慢性排斥反应多发生于移植术后数周、数月或数年数周、数月或数年，病程缓慢。病程缓慢。1. 免疫学因素免疫学因素 慢性排斥反应是急性排斥反应反复发慢性排斥反应是急性排斥反应反复发作的结果，导致移植物组织的退行性变。细胞免疫和体作的结果，导致移植物组织的退行性变。细胞免疫和体液免疫应答均参与慢性排斥反应。液免疫应答均参与慢性排斥反应。2. 非免疫

14、学因素非免疫学因素 局部缺血、再灌注损伤、免疫抑制局部缺血、再灌注损伤、免疫抑制剂毒副作用、感染、高血压、糖尿病等均可参与慢性排剂毒副作用、感染、高血压、糖尿病等均可参与慢性排斥的发生。斥的发生。 常发生于常发生于骨髓移植骨髓移植脾、胸腺移植；新生儿输血脾、胸腺移植；新生儿输血分型分型急性：发生于急性：发生于1-2个月内个月内慢性：发生在移植手术后慢性：发生在移植手术后2-3个月之间个月之间Removal of T cells from marrow graft 1) 血型检测：供受者间的血型检测：供受者间的ABO和和Rh血型必须相同血型必须相同 2) 检测预存抗体检测预存抗体(抗抗HLA抗体

15、抗体) 术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验，检术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验，检测受者体内是否预先存在抗供者淋巴细胞的抗体。测受者体内是否预先存在抗供者淋巴细胞的抗体。 3) HLA分型：分型：HLA-A、HLA-B、HLA-DR；供者的；供者的HLA组组织型别也应尽可能与受者相近。织型别也应尽可能与受者相近。 4) 交叉配型交叉配型 尽可能选择与受者尽可能选择与受者HLA型别相近的供者。各型别相近的供者。各HLA基因座在基因座在诱导排斥反应中的重要性依此为诱导排斥反应中的重要性依此为HLA-DR（DQ）、）、HLA-B和和HLA-A。一般有亲缘关系的供、受者之间。

16、一般有亲缘关系的供、受者之间HLA型别相近的机型别相近的机会大得多。会大得多。 HLA配型：配型：供者和受者均供者和受者均HLA定型，以便选择最匹配定型，以便选择最匹配的供受者。的供受者。在在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位六个位点中一般主要做点中一般主要做DR、A、B，其中，其中II抗原抗原比比I类抗原更重要一些。类抗原更重要一些。国外统计：国外统计：3位点位点6个抗原均匹配时，移植肾的个抗原均匹配时，移植肾的10年存年存活率为活率为62%，5抗原为抗原为47%，4抗原为抗原为45%，3抗原为抗原为40%，无，无1匹配时为匹配时为33%，说明，说明HLA配型可减少移植物的同种异型抗

17、原性，配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率。有助于提高移植物的长期存活率。30405060706抗原抗原 5抗原抗原 4抗原抗原 3抗原抗原 不匹配不匹配抗原匹配数抗原匹配数HLA-A、B、DR抗原配型与移植肾十年存活率（抗原配型与移植肾十年存活率（%）存活率）存活率（加州大学资料）（加州大学资料）10090807060504030201001年 2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率移植物存活率%（二）移植物和受者的预处理（二）移植物和受者的预处理 移植物预处理受者的预处理清除清

18、除过客白细胞过客白细胞血浆置换血浆置换受者脾切除受者脾切除免疫抑制疗法免疫抑制疗法 应用抗淋巴细胞球蛋白等预处理骨髓移植物，应用抗淋巴细胞球蛋白等预处理骨髓移植物，可去除其中的可去除其中的T细胞，有助于预防细胞，有助于预防GVHR。1) 免疫抑制药物：抗增殖药物（硫唑嘌呤、霉酚免疫抑制药物：抗增殖药物（硫唑嘌呤、霉酚酸酯），抗淋巴细胞制剂（酸酯），抗淋巴细胞制剂（ALS、ALG、ATG），），抗抗T细胞单抗（抗细胞单抗（抗CD3、CD4、CD8单抗），抗细单抗），抗细胞因子单抗（胞因子单抗（IL-2Ra），中草药。），中草药。 2) 清除预存抗体：清除预存抗体： 血浆置换血浆置换 3) 其他免

19、疫抑制疗法：其他免疫抑制疗法： 全身、局部照射全身、局部照射注意免疫抑制药物本身的毒性注意免疫抑制药物本身的毒性非特异性免疫监测指标：非特异性免疫监测指标：T细胞计数、自身淋巴细胞转化细胞计数、自身淋巴细胞转化 CD4+/CD8+比值、比值、sIL-2R特异性免疫监测指标：特异性免疫监测指标：CTL、ADCC、微细穿刺病理活检、微细穿刺病理活检 （一）诱导同种移植耐受（一）诱导同种移植耐受 1、微嵌合状态微嵌合状态宿主对移植器官长期耐受宿主对移植器官长期耐受 在免疫抑制的条件下，宿主的免疫系统不能排在免疫抑制的条件下，宿主的免疫系统不能排斥供者的器官，移植物中免疫细胞也不能产生强烈的斥供者的器官，移植物中免疫细胞也不能产生强烈的GVHR，即供、受者白细胞共存的嵌合体。，即供、受者白细胞共存的嵌合体。 有些肾或者肝脏移植且长期存活患者的皮肤、有些肾或者肝脏移植且长期存活患者的皮肤、淋巴结、胸腺等组织中可以发现供者来源遗传物质或淋巴结、胸腺等组织中可以发现供者来源遗传物质或者供者来源的白细胞。者供者来源的白细胞。 建立同种异基因造血干细胞嵌合体建立同种异基因造血干细胞嵌合体2、应用供者抗原主动诱导移植耐受、应用供者抗原主动诱导移植耐受 3、封闭同种反应性、封闭同种反应性TCR4、阻断共刺激信号、阻断共刺激信号5、过继输入未成熟、过继输入未成熟DCs6、过继输入、过继输入Treg7