第十章颗粒剂生产技术

1、第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术第一节第一节 知识准备知识准备第二节第二节 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术第三节第三节 颗粒剂常用生产设备与使用颗粒剂常用生产设备与使用第四节第四节 颗粒剂生产与质量控制颗粒剂生产与质量控制第五节第五节 典型品种举例典型品种举例本章内容第一节第一节 知识准备知识准备 v一、含义与特点一、含义与特点v二、质量要求二、质量要求v三、常用辅料三、常用辅料第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术（二）颗粒剂的特点（二）颗粒剂的特点易于吸湿易于吸湿服用量小服用量小可以掩盖中药的苦味及嗅味可以掩盖中药的苦味及嗅味运输、携带与贮存方便运输、携带与贮存方便吸收快、作用

2、迅速吸收快、作用迅速优优点点（三）颗粒剂的分类（三）颗粒剂的分类溶解性溶解性混悬性颗粒混悬性颗粒可溶性颗粒可溶性颗粒水溶性颗粒剂水溶性颗粒剂酒溶性颗粒剂酒溶性颗粒剂泡腾性颗粒剂泡腾性颗粒剂含药物细含药物细粉，可调粉，可调配成均匀配成均匀的混悬液的混悬液临用时临用时加入一加入一定量的定量的水可调水可调配成溶配成溶液液含有泡含有泡腾崩解腾崩解剂，使剂，使颗粒快颗粒快速溶散速溶散临用时加临用时加入一定量入一定量的饮用酒的饮用酒调配成药调配成药酒酒第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术量的检查。量的检查。三、颗粒剂的常用辅料三、颗粒剂的常用辅料填充剂润湿剂黏合剂芳香、矫味剂泡腾崩解剂蔗糖粉可溶性淀

3、粉糊精甘露醇乳糖木糖醇羟丙基淀粉水乙醇聚维酮 羧甲基纤维素钠乙基纤维素丙稀酸树脂甜菊素蛋白糖香精木糖醇枸橼酸酒石酸苹果酸碳酸氢钠碳酸钠 第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术 第二节第二节 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术 一、备料一、备料 二、制粒二、制粒 三、颗粒的干燥三、颗粒的干燥 四、整粒四、整粒 五、包装五、包装 六、颗粒剂常见的质量问题与解决措施六、颗粒剂常见的质量问题与解决措施 颗粒剂的生产技术颗粒剂的生产技术中药颗粒剂的工艺流程中药颗粒剂的工艺流程 备料备料粉碎与过筛粉碎与过筛混合混合制粒制粒整粒整粒药粉、浸膏药粉、浸膏干燥干燥分装分装质检质检包装包装原辅料原辅料原辅料原辅料挥

4、发油挥发油 一、备料（一）水溶性颗粒剂原料的处理干燥干燥浓缩浓缩纯化纯化提取提取水提醇沉法 双提法 吸附澄清法、超速离心法、超滤法 减压浓缩、薄膜浓缩 减压干燥、喷雾干燥、远红外 提取液 溶液清膏(5060) （相对密度为1.101.35）干膏 （二）酒溶性颗粒剂原料的处理 干燥干燥浓缩浓缩纯化纯化提取提取渗漉法、浸渍法或回流法 减压浓缩提取液 清膏(5060) （相对密度为1.101.35）（三）混悬型颗粒剂原料的处理 干燥干燥浓缩浓缩纯化纯化提取提取水提醇沉法 吸附澄清法、超速离心法、超滤法 减压浓缩、薄膜浓缩 减压干燥、喷雾干燥、远红外 提取液 溶液清膏(5060) （相对密度为1.10

5、1.35）干膏 挥发性成分、热敏性成分、及贵重药材、粉碎成细粉。（四）泡腾性颗粒剂原料的处理（四）泡腾性颗粒剂原料的处理 药材纯化清膏酸性颗粒吸附法、超滤法 、超速离心法水提醇沉法、双提法混合有机酸弱碱碱性颗粒改善片剂生产中压力 调整堆密度改善溶解性能 防止粉末飞扬及黏附器壁防止各成分防止各成分的离析的离析 改善流动性改善流动性 便于服用携带方便制粒的目的二、制粒二、制粒制粒的目的制粒的目的制粒的方法分类 干法制粒：系把药物粉末加入适宜的辅料混匀，直接加压制成片剂或片状物，再粉碎成颗粒。 湿法制粒：在混合均匀的物料中加入润湿剂或液态黏合剂制粒的方法。 流化制粒：将物料置于流化床内，喷入润湿剂或

6、液体黏合剂，使粉末相互接触结聚成粒。 喷雾制粒：将药物溶液或混悬液用雾化器直接制成干燥颗粒的方法。（一）干法制粒 1 1、干法制粒的类型、干法制粒的类型重压法制粒 滚压法制粒 利用重型压片机将物料压制成利用重型压片机将物料压制成直径直径20mm20mm50mm50mm的胚片，然后的胚片，然后粉碎成一定大小颗粒的方法粉碎成一定大小颗粒的方法. . 利用转速相同的两个滚动轮之间利用转速相同的两个滚动轮之间的缝隙，将物料滚压成板状物，然的缝隙，将物料滚压成板状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法后破碎成一定大小颗粒的方法. . 润滑剂制粒环境湿度制粒环境的温度辅料的用量辅料的种类浸膏粉的含水量因素因素影

7、响干法制粒的因素 颗粒均匀崩解性与溶出性良好操作自动化效率高方法简单易于成型优点优点干法制粒的优点干法制粒的优点 干法制粒的缺点干法制粒的缺点成本高维修工作量大设备结构复杂第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术3 3、挤压制粒、挤压制粒 （1 1）定义：将粉碎、过筛、混合处理的原辅料经，加）定义：将粉碎、过筛、混合处理的原辅料经，加入黏合剂或润湿剂制成软材，将软材挤压通过筛孔而成粒，入黏合剂或润湿剂制成软材，将软材挤压通过筛孔而成粒，经干燥、整粒而制得所需的颗粒的方法。经干燥、整粒而制得所需的颗粒的方法。 （2 2）特点：颗粒为圆柱形、粒度分布较窄

8、；挤）特点：颗粒为圆柱形、粒度分布较窄；挤压压力不大，可制成松软颗粒，较适合压片；制粒过程的压压力不大，可制成松软颗粒，较适合压片；制粒过程的劳动强度大；软材质量的可靠性与重现性较差。劳动强度大；软材质量的可靠性与重现性较差。第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术（3 3）影响挤压制粒的因素与质量控制要点：）影响挤压制粒的因素与质量控制要点：黏合剂（或润湿剂）的种类与用量；黏合剂（或润湿剂）的种类与用量； 揉混强度与揉混强度与混合时间；筛网的规格、安装与使用时间；加混合时间；筛网的规格、安装与使用时间；加料量料量 。 第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术 4 4、高速搅拌制粒、高速搅

9、拌制粒 （1 1）定义）定义 ：将经粉碎与过筛后的药料、辅料以及：将经粉碎与过筛后的药料、辅料以及黏合剂（或润湿剂）置于密闭的制粒容器内，使物料混合、黏合剂（或润湿剂）置于密闭的制粒容器内，使物料混合、制软材、切割制粒与滚圆一次完成的制粒方法。制软材、切割制粒与滚圆一次完成的制粒方法。 （2 2）特点：操作简单、快速；颗粒致密、强度）特点：操作简单、快速；颗粒致密、强度高，适合用于胶囊剂及压片的颗粒；污染小；物料混高，适合用于胶囊剂及压片的颗粒；污染小；物料混合均匀，制成的颗粒圆整均匀，流动性好。合均匀，制成的颗粒圆整均匀，流动性好。第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术 （3 3）影响高

10、速搅拌制粒的因素与质量控制要点：）影响高速搅拌制粒的因素与质量控制要点： 黏合剂的种类黏合剂的种类； 黏合剂的加入量；黏合剂的加入量； 黏合剂的加入方法黏合剂的加入方法; ; 物料的粒度物料的粒度; ; 搅拌速度搅拌速度. .第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术 5 5、转动制粒、转动制粒 （1 1）定义：系将经粉碎、过筛后的物料混合均匀，）定义：系将经粉碎、过筛后的物料混合均匀，置于转动制粒机内，加入黏合剂或润湿剂，在转动、摇动、置于转动制粒机内，加入黏合剂或润湿剂，在转动、摇动、搅拌作用下搅拌作用下, ,使粉末聚结成球形粒子的方法。使粉末聚结成球形粒子的方法。 （2 2）转动制粒过程

11、：母核形成阶段。母核长大）转动制粒过程：母核形成阶段。母核长大阶段。压实阶段。阶段。压实阶段。 （3 3）转动制粒的特点：颗粒均匀、圆整，效率较低。）转动制粒的特点：颗粒均匀、圆整，效率较低。 （4 4）影响转动制粒的因素与质量控制要点：转动制粒）影响转动制粒的因素与质量控制要点：转动制粒的关键是喷入黏合剂或润湿剂的流量和撒入药粉的速率。的关键是喷入黏合剂或润湿剂的流量和撒入药粉的速率。第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术 （三）流化制粒（三）流化制粒 1 1、定义：系将经粉碎、过筛后的物料置于流化床内，在、定义：系将经粉碎、过筛后的物料置于流化床内，在自下而上通过的热空气作用下，使物料

12、粉末保持流化状态的同自下而上通过的热空气作用下，使物料粉末保持流化状态的同时，喷入润湿剂或液体黏合剂，使粉末相互接触结聚成粒。经时，喷入润湿剂或液体黏合剂，使粉末相互接触结聚成粒。经反复喷雾、结聚与干燥而制成一定规格的颗粒。反复喷雾、结聚与干燥而制成一定规格的颗粒。 2 2、影响流化制粒的因素与质量控制：物料的粒度控制、影响流化制粒的因素与质量控制：物料的粒度控制在在8080目以上，以保证颗粒色泽、大小的均匀；制粒机内物料目以上，以保证颗粒色泽、大小的均匀；制粒机内物料量必要充足，使其形成良好的流化状态；黏合剂种类；黏量必要充足，使其形成良好的流化状态；黏合剂种类；黏合剂的浓度；喷雾速率；进风

13、量；风的温度，温度一般合剂的浓度；喷雾速率；进风量；风的温度，温度一般在在55557070，干燥的温度控制在，干燥的温度控制在8080。第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术3 3、流化制粒的特点：、流化制粒的特点： 生产效率高；产生产效率高；产品的粒度分布较窄、色差小，流动性和可压性品的粒度分布较窄、色差小，流动性和可压性好，颗粒疏松多孔；颗粒制备过程不易被污好，颗粒疏松多孔；颗粒制备过程不易被污染。染。第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术（四）喷雾制粒（四）喷雾制粒 1 1、定义：系将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干、定义：系将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室的热气流中，使水

14、分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的燥室的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的方法。方法。 2 2、影响喷雾制粒的因素与质量控制要点：、影响喷雾制粒的因素与质量控制要点： 应根据应根据物料的性质和不同制粒目的选择雾化器；中药浓缩液的物料的性质和不同制粒目的选择雾化器；中药浓缩液的相对密度；中药浓缩液的温度；相对密度；中药浓缩液的温度；第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术 3 3、喷雾制粒的特点：由液体直接得到粉状固体颗粒；、喷雾制粒的特点：由液体直接得到粉状固体颗粒；热风温度高，雾滴比表面积大，干燥速度快，物料的受热风温度高，雾滴比表面积大，干燥速度快，物料的受热时间短，干燥物料的温度

15、相对低，适合于热敏性物料；热时间短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料；产品的质量指标容易控制，如产品的颗粒直径、粒度分产品的质量指标容易控制，如产品的颗粒直径、粒度分布和最终湿含量等，颗粒的溶解性、分散性和流动性好。布和最终湿含量等，颗粒的溶解性、分散性和流动性好。能耗大；能耗大； 颗粒较小，粒度分布宽，颗粒较小，粒度分布宽， 设备费用高；设备费用高； 黏性较大料液容易粘壁而使其应用受到限制。黏性较大料液容易粘壁而使其应用受到限制。6080水分2%60以下80100温度逐渐升高一般颗粒挥发油结晶水遇热不稳定的药物对热稳定的药物干燥过程干燥标准第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术结块

16、黏连的颗粒摇摆式颗粒机一号筛整粒大颗粒磨碎过四号筛细粉或颗粒重新制粒并入下批药粉混匀制粒 第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术 四、整粒四、整粒整粒挥发性成分乙醇雾化器喷洒在干燥的颗粒上混合均匀密封放置渗透均匀包装一环糊精包合物整合后整合后的颗粒的颗粒分剂量分剂量密封密封复合铝塑袋复合铝塑袋塑料袋、塑料筒塑料袋、塑料筒金属盒金属盒 包装包装干燥处干燥处第十章第十章 颗粒剂生产技术颗粒剂生产技术36 六、颗粒剂常见的质量问题与解决措施六、颗粒剂常见的质量问题与解决措施 二、湿法制粒设备二、湿法制粒设备 三、流化制粒设备三、流化制粒设备 四、喷雾制粒设备四、喷雾制粒设备。 （一）结构（一）结

17、构干法制粒常用的设备为滚压制粒机，构造如图所示干法制粒常用的设备为滚压制粒机，构造如图所示. .。原料粉料斗中薄片螺旋输送机压轮中颗粒粉碎整粒过筛粗粒细粉干法制粒干法制粒过程过程二、湿法制粒设备 （一）挤压式制粒机 1、结构：常用的挤压式制粒机有摇摆挤压式、旋转挤压式、螺旋挤压式等。摇摆挤压式结构如图10-2所示。原料粉料斗中料斗中滚筒梯形刮刀湿料湿料筛网筛网颗粒颗粒挤压挤压剪切剪切挤压式制粒挤压式制粒过程过程图10-2 摇摆挤压式制粒机二、湿法制粒设备二、湿法制粒设备（二）高速搅拌制粒机 1、结构：常用的设备为高速搅拌制粒机，分为卧式和立式两种。其结构如图10-3所示，由容器、搅拌桨、切割刀

18、所组成。高速搅拌设备制粒高速搅拌设备制粒过程过程原料粉原料粉混合翻动分散绞碎切割切割刀大块大块颗粒颗粒湿颗粒湿颗粒挤压滚动干燥干燥搅拌桨搅拌桨粘合剂搅拌桨搅拌桨混合翻动分散 （三）转动制粒机 为容器转动制粒机，有圆筒选择制粒机、倾斜转动锅结构如图10-4所示.图10-4 转动制粒机示意图转动设备制粒转动设备制粒过程过程原料粉原料粉转动摇动搅拌母核长大转动摇动搅拌球形球形颗粒颗粒粘合剂母核三、流化制粒机结构 如图10-5所示 图10-5 流化床制粒装置流化制粒设备制粒流化制粒设备制粒过程过程 空气由送风机吸入，经过空气过滤器和加热器，从流化床下部通过筛板吹入流化床内，热空气使床层内的物料呈流化状

19、态，送液装置将黏合剂溶液送至喷嘴管，将黏合剂均匀喷成雾状，散布在流态粉粒体表面，使粒体相互接触凝集成粒。经过反复的喷雾和干燥，当颗粒大小符合要求时停止喷雾，形成的颗粒继续在床层内送热风干燥，出料。集尘装置可阻止未与雾滴接触的粉末被空气带出。尾气由流化床顶部排出，由排风机放空。四、喷雾制粒四、喷雾制粒。1、喷雾制粒机结构 如图10-6所示 图10-6 喷雾干燥制粒装置2、喷雾制粒的过程 1液体的雾化液体的雾化2液体和气体液体和气体的混合的混合3液滴的蒸发液滴的蒸发干燥干燥4被干燥产品被干燥产品与气流分离与气流分离第四节第四节 颗粒剂生产与质量控制颗粒剂生产与质量控制一、生产过程质量控制一、生产过

20、程质量控制二、颗粒剂的质量评定二、颗粒剂的质量评定 一、生产过程中颗粒剂的质量控制一、生产过程中颗粒剂的质量控制清膏半成品颗粒生产环境必须符合GMP的相关要求 相对密度在1.301.40之间(80) 含量、均匀度、粒度等检验 水分2%生产过程 第四节 颗粒剂的质量控制二、颗粒剂的质量评定二、颗粒剂的质量评定散剂的散剂的质量标准质量标准第四节 颗粒剂的质量控制二、颗粒剂的质量评定二、颗粒剂的质量评定表10-2 颗粒剂的装量差异限度 标示装量（g） 装量差异限度（%）1.0 g及1.0g以下 10%1.0g以上至1.5g 8%1.5g以上至6.0g 7%6.0g以上 5%第五节第五节 典型品种举例

21、典型品种举例板蓝根颗粒剂板蓝根颗粒剂【处方】板蓝根1400g 【制法】取板蓝根1400g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20（50）,加乙醇使含醇量达60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，加入适量的蔗糖粉和糊精，制成颗粒，干燥，制成1000g；或加入适量的糊精、或适量的糊精和甜味剂，制成颗粒，干燥，制成600g，即得。【功能与主治】 清热解毒，凉血利咽。用于肺胃热盛所致的咽喉肿痛、口咽干燥，腹部肿胀；急性扁桃体炎、腮腺炎见上述证候者。【用法与用量】 开水冲服。一次510g（含蔗糖），或一次36克(无蔗糖)，一日34次。第五节第五

22、节 典型品种举例典型品种举例板蓝根颗粒剂板蓝根颗粒剂 【处方工艺分析】板蓝根主要成分为芥子苷、靛蓝、靛玉红，水溶性，因此采用水提醇沉法。乙醇含量达60%时，可除去粘液质、树胶、蛋白质等杂质，以便于制粒和保证成品质量。 【制备过程注意事项】 （1）煎煮所用水量和煎煮时间是保证有效成分浸出的关键因素，必须严格执行工艺规程。 （2）清膏的浓缩程度对颗粒影响大，一般通过测定清膏的相对密度加以控制。 （3）成品除符合颗粒项下有关的各项规定外，还应按2010年版中国药典进行理化鉴别。第五节 典型品种举例感冒清热颗粒感冒清热颗粒【处方】荆芥穗200g 薄荷60g 防风100g 柴胡100g 紫苏叶60g 葛

23、根100g 桔梗60g 苦杏仁80g 苦地丁200g 芦根160g 白芷60g【制法】以上十一味，取荆芥穗、薄荷、紫苏叶提取挥发油，蒸馏后的水液另器保存；药渣与防风等8味，加水煎煮二次，每次15 小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述水液合并，浓缩成相对密度1.321.35(50)的清膏，取清膏，加蔗糖、糊精及乙醇适量，制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混匀，制成1600g；或将合并液浓缩成相对密度为1.321.35(50)的清膏，加入适量辅料，混匀，制成无糖颗粒，干燥，加入上述挥发油，混匀，制成800g；或将合并液浓缩成相对密度为1.081.10(55)的药液，喷雾干燥得干膏粉，取干膏粉，加乳糖适

24、量，加入上述挥发油，混匀，制成颗粒400g，即得。第五节第五节 典型品种举例典型品种举例感冒清热颗粒感冒清热颗粒【功能与主治】 疏风散寒，解表清热。用于风寒感冒，头痛发热，恶寒身痛，鼻流清涕，咳嗽咽干。【用法与用量】 开水冲服，一次1袋，一日2次。【处方工艺分析】（1）由于荆芥穗、薄荷、紫苏叶药材中含有挥发油，其他药物含有水溶性药效成分，所以采用双提法,既可防止挥发油损失,又使水溶性成分得以保留。（2）采用喷雾干燥方法，既可提高干燥效率，又能减少成分破坏和辅料用量，并减少药物服用剂量。也可考虑采用一步制粒技术，制粒和干燥一次完成，缩短了生产周期，提高了生产效率。（3）为防止挥发油挥散损失和氧化

25、变质,可采用环糊精包合技术包埋荆芥穗、薄荷、紫苏叶中的挥发性成分。第五节第五节 典型品种举例典型品种举例感冒清热颗粒感冒清热颗粒【制备过程注意事项制备过程注意事项】（1 1）必须采用双提法，以保证成品质量。）必须采用双提法，以保证成品质量。（2 2）浓缩过程注意测定清膏的相对密度以控制浓缩程度。）浓缩过程注意测定清膏的相对密度以控制浓缩程度。（3 3）制备过程中注意防止挥发油的损失和分布不均。）制备过程中注意防止挥发油的损失和分布不均。（4 4）成品应采用）成品应采用HPLCHPLC测定葛根素含量。本品每袋含葛根按葛测定葛根素含量。本品每袋含葛根按葛根素根素(C21 H2009)(C21 H2

26、009)计，不得少于计，不得少于10.Omg10.Omg。第五节第五节 典型品种举例典型品种举例六味地黄颗粒六味地黄颗粒【处方】熟地黄熟地黄320g 320g 山茱萸山茱萸( (制制)160g )160g 牡丹皮牡丹皮120g 120g 山药山药160g 160g 茯茯苓苓120g120g泽泻泽泻120 g120 g【制法】取熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮取熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮2 2次，合并煎出液，滤过，次，合并煎出液，滤过，滤液浓缩至相对密度滤液浓缩至相对密度1.321.321.35(80)1.35(80)，备用；另取山茱萸、山药、牡，备用；另取山茱萸、山药、牡丹皮粉碎成细粉，与浓缩液混合，加糊精适量和甜蜜素溶液适量，加入丹皮粉碎成细粉，与浓缩液混合，加糊精适量和甜蜜素溶液适量，加入7575乙醇适量，制颗、干燥，制得成品乙醇适量，制颗、干燥，制得成品10