细胞表面受体与信号转导

1、Chapter 15 1.细胞膜或细胞内的蛋白质，特异性识别细胞膜或细胞内的蛋白质，特异性识别并结合胞外信号分子，进而激活胞内一系列生化反应，并结合胞外信号分子，进而激活胞内一系列生化反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。使细胞对外界刺激产生相应的效应。多为糖蛋白多为糖蛋白配体结合区域配体结合区域产生效应的区域产生效应的区域膜受体膜受体胞内受体胞内受体 第二节 膜受体的种类 及其作用方式(ion-channel linked receptor)(G-protein linked receptor)(receptor tyrosine kinase) 概念概念：既为受体，又为离子通道，其跨膜信号

2、转导无：既为受体，又为离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。需中间步骤。 作用机理：作用机理： 一、一、离子通道型受体离子通道型受体乙酰胆碱受体结构模型乙酰胆碱受体结构模型 概念：概念：七次跨膜蛋白，七次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分胞外结构域识别信号分子（配体），胞内结构子（配体），胞内结构域与域与G蛋白蛋白耦联耦联二、二、G-蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体（G Protein-Coupled Receptors， GPCRs）ExtracellularCytoplasmicCOOH-NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY-S-S-与配体结合与配体结合G

3、 G蛋白作用部位蛋白作用部位 作用机理作用机理三、三、 单个跨膜受体单个跨膜受体螺旋受体螺旋受体（一）蛋白酪氨酸激酶受体（一）蛋白酪氨酸激酶受体蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）是一类催化ATP上-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。（一）蛋白酪氨酸激酶受体（一）蛋白酪氨酸激酶受体1.非受体型以src基因产物为代表2.膜受体型根据它们的结构不同，受体型酪氨酸激酶可以分为9种类型， 其中较常见的有4种类型（1）表皮生长因子受体（EGFR）家族：EGF-R家族成员包括EGF-R （分子量

4、为170kDa，广泛表达于多种组织细胞中）、erbB2/neu 及 erbB-3基因表达产物（2）胰岛素受体家族：insulin receptor,IR insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R和insulin related receptor,IRR（3）PDGF/MCSF/SCF受体家族：（PDGF-R）、PDGF-R、巨噬细 胞集落刺激因子受体（M-CSFR）以及干细胞生长因子受体（SCFR（4）成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族：FGFR家族成员有FGFR1、 FGFR2、FGFR3以及FGF4（一）蛋白酪氨酸激酶受体（一）蛋白酪氨酸

5、激酶受体（二）蛋白丝氨酸和苏氨酸激酶受体（二）蛋白丝氨酸和苏氨酸激酶受体 receptor serine/threonine kinases 在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，该受体以异二聚体行使功能。主要使下游信号蛋白中的丝氨酸或苏氨酸磷酸化。配体：转化生长因子-s（transforming growth factor-s，TGF-s。）家族成员，包括TGF-1TGF-5，（三） 非催化型单个跨膜受体-细胞因子受体 1. 非催化型单一跨膜受体 2. 细胞因子受体的结构 正常细胞：正常细胞： 未活化时，产生很少；未活化时，产生很少； 活化后，产量可提高成百上千倍；如活化的淋巴细活化后，产

6、量可提高成百上千倍；如活化的淋巴细胞、活化的单核胞、活化的单核/ /巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞、成纤维细胞、细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。上皮细胞、内皮细胞等。细胞因子的来源IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-12IL-12、IL-18 IL-18 和和 TNFTNF主要由巨噬细胞产生主要由巨噬细胞产生的细胞因子的细胞因子细胞因子受体为跨膜糖蛋白：细胞因子受体为跨膜糖蛋白： 膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区） 跨膜区（富含疏水性氨基酸区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区） 胞质区（信号转导区）胞质区（信号转导区） 细胞因子受体细胞因子发挥广泛多样的生物学功能是通过

7、与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内部。因此，了解细胞因子受体的结构和功能对于深入研究细胞因子的生物学功能是必不可少的。 从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。CC C CC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G 蛋白蛋白 I类细胞类细胞因子受体因子受体II类细胞类细胞因子受体因子受体TNF-R趋化因趋化因子受体子受体1.I型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）2.型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）3.型细胞因子受体家族：（肿瘤

8、坏死因子受体家族）4.趋化性细胞因子受体（CKR）家族：1.造血细胞因子受体超家族（I类）结构特征：是细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受结构特征：是细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子膜外区序列结构相似于膜外区序列结构相似于EpoR,EpoR,即膜外即膜外N N端含端含4 4个高度保守个高度保守Cys,Cys,近膜侧含近膜侧含1 1个个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序的基序D2002.IFN受体家

9、族(II类细胞因子受体家族) 结构特征：两条肽链组成，胞外区结构特征：两条肽链组成，胞外区Fn3Fn3样结构域由样结构域由200200个氨基酸残个氨基酸残基组成，也称基组成，也称D200D200，并含有，并含有4 4个不连续的半胱氨酸，包括个不连续的半胱氨酸，包括IFNIFN和和IL-10IL-10受体受体7个aa22个aaIL-10TNF TNF CD40LNerve growth factor (NGF)FASL3. TNFR超家族 主要包括：主要包括：TNFTNF、 FasFas、 CD40CD40、神经生长因子受、神经生长因子受体体等等 结构特征：结构特征： 这类受体富含半胱氨酸，在与

10、细胞因子结合这类受体富含半胱氨酸，在与细胞因子结合后三聚体化。胞外区有后三聚体化。胞外区有3-53-5个由个由4040个氨基酸残基个氨基酸残基组成的重复亚单位；每个重复亚单位含有组成的重复亚单位；每个重复亚单位含有4-64-6个个保守的半胱氨酸；形成保守的半胱氨酸；形成“配体结合区域。配体结合区域。 TNFR ITNFR I（P55P55，CD120aCD120a）：胞内同源序列即）：胞内同源序列即“死死亡结构域亡结构域” TNFR IITNFR II（P75P75，CD120bCD120b）不含死亡结构域）不含死亡结构域L肿瘤坏死因子受体可发挥免疫调节作用 肿瘤坏死因子受体家族的肿瘤坏死因子

11、受体家族的CD40CD40和和FASFAS具有重要的免疫具有重要的免疫调节作用调节作用: :CD40- BCD40- B细胞，巨噬细胞细胞，巨噬细胞CD40LCD40L，FASL-FASL-效应效应T T细胞细胞CD40L+BCD40L+B细胞细胞CD40CD40B B细胞增生，细胞增生，IgIg类别转换类别转换CD40L+CD40L+巨噬细胞巨噬细胞CD40-CD40-巨噬细胞分泌巨噬细胞分泌TNFTNFFAS+FASL-FAS+FASL-表达表达FASLFASL的的CTLCTL可清除表达可清除表达FASFAS的淋巴细胞，的淋巴细胞，这是一种重要的免疫应答的负反馈调节机制。这是一种重要的免疫

12、应答的负反馈调节机制。 4. 趋化因子受体趋化因子受体（ GPCRs，G-protein coupled receptors ） 属于属于7次跨膜受体超家族，胞内环状结构与次跨膜受体超家族，胞内环状结构与Gi/Go蛋白偶联蛋白偶联胞外胞外细胞膜细胞膜 细胞质细胞质COOHNH2G 蛋白蛋白 CKR分类分类1 1、根据结合配体的不同，分为、根据结合配体的不同，分为CXCRCXCR， CCRCCR， XCR, XCR, CX3CRCX3CR；2 2、根据特异性不同，分为特异性受体、共享性受体、根据特异性不同，分为特异性受体、共享性受体、杂合性受体（杂合性受体（DARCDARC：DuffyDuffy

13、血型抗原，红细胞趋化血型抗原，红细胞趋化因子受体）、孤儿受体、病毒受体等。因子受体）、孤儿受体、病毒受体等。CC类趋化因子类趋化因子CC类趋化因子类趋化因子前两个前两个 Cys相邻排列相邻排列大部分染色体定位于大部分染色体定位于17q11.2 嗜酸性粒嗜酸性粒 细胞细胞嗜碱性粒细嗜碱性粒细胞胞 单核单核/巨噬巨噬 细胞细胞淋巴细胞淋巴细胞CCL2/MCP-1CCL3/MIP-1CCL5/RANTESCCL11/EotaxinCXC类趋化类趋化因子因子前两个前两个Cys之间含有之间含有一个其他的残基一个其他的残基 染色体主要定位于染色体主要定位于4q12-q13或或4q21.21 CXCL8/I

14、L-8CXCL4/PF4CXCL1/GROCXCL10/IP-10ELR-CXC non-ELR-CXC ELR? 血管生长因子，直接血管生长因子，直接作用于内皮细胞促进作用于内皮细胞促进血管生成。血管生成。 抑制血管生长的因子抑制血管生长的因子,能能抑制抑制ELR-CXC诱导的内诱导的内皮细胞趋化。皮细胞趋化。 淋巴细胞淋巴细胞内皮细胞内皮细胞中性粒细胞中性粒细胞C类趋化因子 CX3C 类趋化因子 N端前两个半胱氨酸之间含端前两个半胱氨酸之间含有其他有其他3个氨基酸残基个氨基酸残基 染色体主要定位于染色体主要定位于16q13 T淋巴细胞淋巴细胞单核细胞单核细胞NK细胞细胞Fractalkin

15、e 膜结合型膜结合型分泌型分泌型v 介导细胞间的粘附，并介导细胞间的粘附，并传递活化信号传递活化信号v 行使细胞趋化功能行使细胞趋化功能 N端只含两个端只含两个半胱氨酸半胱氨酸 染色体主要定位于染色体主要定位于1q23 T细胞细胞骨髓细胞骨髓细胞XCL1/LymphotactinXCL2/SCM-1CXCR4CXCR4和和CCR5CCR5是是HIVHIV感染的共受体感染的共受体(Co receptors)(Co receptors)2. CXCR4（T细胞）与细胞）与CCR5（巨噬细胞）（巨噬细胞） 是是HIV感染靶细胞的共受体。感染靶细胞的共受体。HIVHIV感染人体细胞的过程感染人体细胞的

16、过程Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97110（二）细胞因子受体的几个特点1.细胞因子受体共同链 两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合（一特异性配体结合（ 链，低亲和力受体）和一个参与信号转链，低亲和力受体）和一个参与信号转导链（导链（ 链，参与高亲和力受体形成和信号转导）。链，参与高亲和力受体形成和信号转导）。 C高亲和力IL-2 受体 低亲和力IL-2受体中等亲和力IL-2 受体IL-2IL-2IL-2 受 体IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R IL-

17、21R - -链参与组成的细胞因子受体链参与组成的细胞因子受体共用的共用的 链链C突变导致T细胞发育障碍Cytokine receptors that share C subunit and their functions.gp130参与造血因子受体家族高亲和力受体形成参与造血因子受体家族高亲和力受体形成和信号转导，不直接参与配体结合和信号转导，不直接参与配体结合细胞因子受体共用链的意义细胞因子受体共用链的意义 节约；节约； 细胞因子功能替代；细胞因子功能替代； 共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL-IL-2R2R亚家族的亚家族的 g 链缺陷，将

18、引起链缺陷，将引起SCIDSCID。2.可溶性细胞因子受体(sCKR) 产生方式：产生方式：大部分为膜受体脱落，如大部分为膜受体脱落，如SIL-1RSIL-1R、SIL -2RSIL -2R、sTNFRsTNFR、sIFNrRsIFNrR、sGM-CSFRsGM-CSFR、sIL-5RsIL-5R、sIL-6RsIL-6R等等小部分为分泌型，如小部分为分泌型，如sIL-4RsIL-4R、sG-CSFRsG-CSFR、sIL-5RsIL-5R、sIL-6RsIL-6R 生物学活性：生物学活性：膜受体正常代谢途径膜受体正常代谢途径 膜受体相应配体膜受体相应配体“竞争抑制剂竞争抑制剂” 应用：应用：

19、检测，治疗检测，治疗3.细胞因子受体有天然拮抗剂 IL-1受体拮抗剂 病毒产生的细胞因子结合蛋白，TNF，IL1细胞因子受体的信号转导 细胞因子受体的信号转导主要利用2个信号转导途径：JAK(Janus kinase)-STATRasMAPK激酶途径 一、细胞因子受体家族一、细胞因子受体家族 （一）细胞因子受体家族分类（一）细胞因子受体家族分类 根据膜外区结构特征，分为五个家根据膜外区结构特征，分为五个家族：族： 1. 免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白结构特点：膜外区具有免疫球蛋白 样功能区。样功能区。 成员包括：成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、 SC

20、F的受体等。的受体等。 转化生长因子转化生长因子 （TGF- ）：）： 存在形式存在形式(有有3种种,不同基因编码不同基因编码)： TGF- 1 TGF- 2 TGF- 3 细胞来源：细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及细胞、巨噬细胞及 肿瘤细胞等。肿瘤细胞等。 2.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 (造血因子受体家族造血因子受体家族)： 结构特点：膜外区近氨基端有二个保守结构特点：膜外区近氨基端有二个保守 的半胱氨酸残基（的半胱氨酸残基（C），其羧基端），其羧基端 存在存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS， X代表任一氨基酸）残基序列。代表任一氨基酸）残基序列。 成员包括：成员

21、包括： IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、 GM-CSF、G-CSF的受体等。的受体等。 3. 型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 (干扰素受体家族干扰素受体家族): 结构特点：膜外区近氨基端含有四结构特点：膜外区近氨基端含有四 个保守半胱氨酸残基。个保守半胱氨酸残基。 成员包括：成员包括： I 型、型、II型型IFN的受的受 体体 。 4. 型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 (TNF/NGF受体家族受体家族)： 结构特点：膜外区富含半胱氨酸基结构特点：膜外区富含半胱氨酸基 序。序。 成员包括：成员包括：TNF

22、受体、受体、NGF受体、受体、 Fas蛋白及蛋白及CD40分子。分子。 5趋化因子受体家族趋化因子受体家族 (G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族): 结构特点：含有结构特点：含有7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 ( - 螺旋结构螺旋结构)，胞质区与，胞质区与G蛋白蛋白(结结合合 GTP的蛋白的蛋白)结合，将信号转导入结合，将信号转导入 细胞内部。细胞内部。 成员包括：成员包括： CXCR - 结合结合CXC型趋型趋 化因子（如化因子（如IL-8） CCR - 结合结合CC型趋化型趋化 因子（如因子（如MCP-1）（二）细胞因子受体肽链组成（二）细胞因子受体肽链组成 及共同信号链及共同信号链 1.

23、 肽链组成：肽链组成： A. 一条肽链一条肽链 - 如如EPO、G-CSF的的 受体及趋化因子受体家族成员；受体及趋化因子受体家族成员； B. 二条肽链二条肽链 - 如如IL-3、IL-5、GM- CS的受体等；的受体等； C. 三条肽链三条肽链 - 如如IL-2及及IL-15的受体。的受体。2共同信号链共同信号链(或共同亚单位或共同亚单位): 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。信号转导有关的肽链。 目前发现有三种共同亚单位：目前发现有三种共同亚单位： 链（链（c）：）：IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15的受体共有；

24、的受体共有； 链：链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；的受体共有； gp130：IL-6、IL-12的受体共有。的受体共有。（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体 存在存在: 血清、尿液等体液。血清、尿液等体液。 目前知道的有：目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受体等。受体等。 可能作用可能作用 A. 与膜受体竞争结合细胞因与膜受体竞争结合细胞因 子，抑制细胞因子的作用。子，抑制细胞因子的作用。 B. 与细胞因子结合与细胞因子结合, 转运至机体相转运至机体相 关部位，增加局部细胞因子的关部位，增加局部细胞因子的 浓度，发挥其生物学作用。浓度，发挥其生物学作用。 二、细胞因子受体的信号转导二、细胞因子受体的信号转导 JAKs- STATs途径：途径： JAKs（Janus kinases or Just another kinases）：属于非受体型）：属于非受体型 胞浆酪氨酸蛋白激酶。胞浆酪氨酸蛋白激酶。 STATs（signal transducers and activations of transcription，信号，信号 转导和转录活化因子）：是一种转导和转