第三章药物效应动力学

1、第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学 n一一.几个基本概念几个基本概念 n 1.药物作用：药物对机体的初始作用药物作用：药物对机体的初始作用n 2.药物效应：药物作用的结果，是机体反应的表现药物效应：药物作用的结果，是机体反应的表现n 举例：肾上腺素举例：肾上腺素n 3.兴奋：使组织、器官原有功能的提高（肾上腺素兴奋：使组织、器官原有功能的提高（肾上腺素升高血压）升高血压）n 4.抑制：使组织、器官原有功能的降低（阿司匹林抑制：使组织、器官原有功能的降低（阿司匹林退热）退热） 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应机体机体细胞细胞（drug

2、 action）(pharmacological effect)机体机体器官器官原有功能水平的改变原有功能水平的改变功能功能 -兴奋兴奋功能功能-抑抑制制初始作用初始作用药物药物药物作用的特异性药物作用的特异性药物药物机体细胞机体细胞化学反应化学反应药物作用药物作用的特异性的特异性化学结构化学结构取取决决于于药物效应药物效应构效关系构效关系药物作用（药理效应）的选择性药物作用（药理效应）的选择性(selectivity)定义定义 药物在药物在适当的剂量适当的剂量下，只对某一种组织或器官下，只对某一种组织或器官 发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作 用

3、或作用很弱。用或作用很弱。药理效应的选择性是药理效应的选择性是相对的相对的 与药物的性质、剂量、给药途径有关与药物的性质、剂量、给药途径有关药物作用的选择性和药物作用的特异性药物作用的选择性和药物作用的特异性不不一定平行一定平行注意注意如：阿托品只阻断如：阿托品只阻断M受体受体位于位于腺体、胃肠道、眼等器官腺体、胃肠道、眼等器官药物作用特异性药物作用特异性高高药理效应选择性药理效应选择性低低相应器官的效应相应器官的效应n药物作用选择性的药物作用选择性的基础基础 药物在体内分布不均；药物在体内分布不均； 组织细胞的结构差异；组织细胞的结构差异； 生物功能的差异生物功能的差异 药物作用的结果药物作

4、用的结果副作用副作用毒性反应毒性反应后遗效应后遗效应停药反应停药反应变态反应（过敏反应）变态反应（过敏反应）特异质反应特异质反应对症治疗对症治疗对因治疗对因治疗补充治疗（替代治疗）补充治疗（替代治疗）二、治疗效果（二、治疗效果（therapeutic effecttherapeutic effect，疗效），疗效） 药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常功能或病理过程，使患者的机体恢复正常( (凡符合用药目的，达到防治效果的作用凡符合用药目的，达到防治效果的作用治疗作治疗作用用) )对症治疗对症治疗(symptoma

5、tic treatment) 对因治疗对因治疗(etiological treatment)补充治疗（补充治疗（supplementary therapy）三不良反应三不良反应(adverse reactions, ADR) 定义：凡与用药目的无关，并为患者带来不适定义：凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应。或痛苦的反应。 .副作用副作用(side reaction)在在治疗剂量治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应时，出现的与治疗目的无关的反应特点特点轻微轻微药物本生所固有药物本生所固有不可避免但可减轻不可避免但可减轻剂量过大或体内蓄积剂量过大或体内蓄积过多过多危害性反应危害性反应

6、。较严重较严重 可预知、避免可预知、避免毒性反应毒性反应(toxic reaction) 定义定义特点特点分类分类急性毒性急性毒性(acute toxication)慢性毒性（慢性毒性（chronic toxication）特殊毒性特殊毒性致癌致癌(carcinogenesis)致畸致畸(teratogenesis)致突变致突变(mutagenesis后遗效应后遗效应( residual effect)：停药后血药浓度降：停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应。至阈浓度以下时残存的药理效应。停药反应停药反应(withdrawal reaction）：指）：指突然停药突然停药原有的疾病加剧

7、。原有的疾病加剧。 变态反应变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应，过敏反应) 药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的 病理性免疫反应。病理性免疫反应。 反应性质与药物原有效应反应性质与药物原有效应无关无关 药理性拮抗剂药理性拮抗剂解救无效解救无效 反应的反应的严重程度差异大，且与剂量无关严重程度差异大，且与剂量无关与药物固有的药理作用与药物固有的药理作用基本一致基本一致药理性拮抗剂解救药理性拮抗剂解救可能有效。可能有效。反应的严重与反应的严重与剂量有关剂量有关6、特异质反应、特异质

8、反应(idiosyncratic reaction/ idiosyncrasy) 少数特异质病人对某些药物少数特异质病人对某些药物特敏感特敏感的反应的反应 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 量效关系量效关系dose-effect relationship量效曲线量效曲线质反应质反应量反应量反应说明说明量效曲线量效曲线量反应量效曲线量反应量效曲线( (见图见图) ) 药物作用的规律药物作用的规律 之一之一一定剂量范围内一定剂量范围内毒性反应毒性反应药物剂量药物剂量药理效应逐渐药理效应逐渐最大效应最大效应药理效应基本不变药理效应基本不变剂量剂量量反应量效曲线上几个特定位点量反应量

9、效曲线上几个特定位点最小有效浓度最小有效浓度:即刚能引起效应的最小药量或最小即刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。半最大效应浓度半最大效应浓度(EC50)：是指能引起：是指能引起50%最大最大效应的浓度效应的浓度最大效应最大效应(效能，效能，Emax)：随着剂量或浓度的：随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强。再继续增强。阈浓度阈浓度半最大效半最大效应浓度应浓度效能效能 CA B D效能效能:C 最大，最

10、大，A=B=D效价效价:ABCD 曲线中段的斜率曲线中段的斜率 愈陡愈陡作用愈剧烈作用愈剧烈 越平坦越平坦作用愈温和作用愈温和效价强度效价强度(potency）引起等效反应（一般采用引起等效反应（一般采用50%效应量）的效应量）的相对浓度或剂量相对浓度或剂量2. 质反应质反应如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应变化，则称为质反应质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现。几个特定位点几个特定位点半数有效量半数有效量(median

11、effective dose, ED50 )能引起能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量受试对象产生某种治疗效应的剂量半数致死量（半数致死量（median lethal dose,LD50）能引起能引起50%受试动物产生死亡的剂量受试动物产生死亡的剂量 ED95 ED99 LD5 LD1衡量安全性大小的指标衡量安全性大小的指标u有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠 衡量指标衡量指标治疗指数治疗指数(therapeutic index, TI ) 比值越高，越安全比值越高，越安全（一般（一般3 3较安全）较安全）LD50ED50TI=u有效曲线与中毒曲线重叠有效曲

12、线与中毒曲线重叠(最大有效量时有毒性最大有效量时有毒性)衡量指标衡量指标安全系数安全系数(LD5ED95=LD1ED99or一、受体（一、受体（receptor ）的概念及特性）的概念及特性配体配体a 灵敏性灵敏性b 特异性特异性c 饱和性饱和性d 可逆性可逆性e 多样性多样性配体配体内源性内源性外源性外源性激素、神经递质、激素、神经递质、自体活性物质自体活性物质药物药物R低浓度的低浓度的ligand明显药理效应明显药理效应相同相同R 不同光学异构体的药物不同光学异构体的药物明显不同药理效应明显不同药理效应R数目有限数目有限R LRL易受生理、病理及药物调节，即处于动易受生理、病理及药物调节，

13、即处于动态变化中态变化中同一同一R R分布部位不同分布部位不同药理效应不同药理效应不同2 2、受体的特性、受体的特性占领学说占领学说Occupation theory by Clark,1926二、受体与药物的相互作用（了解）二、受体与药物的相互作用（了解） R+DDREffect 被占领受体的数量被占领受体的数量取决于取决于全部受体被占领时全部受体被占领时, 药物效应达药物效应达Emax1954年年 Ariens 修正了修正了Occupation theory R+DDREffect药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力亲和力亲和力药物与受体结合后产生相应效应的能力药物与受体结合后产生相应

14、效应的能力 内在活性内在活性AffinityKD表示表示引起最大效应（引起最大效应（50%50%受受体被占领）一半时所体被占领）一半时所需药物剂量需药物剂量。 intrinsic activity 表示表示 0 1KD越大，亲和力越低。越大，亲和力越低。 亲和力亲和力1KD log1/KD = -logKD = pD2(亲和指数亲和指数)pD2与亲和力成正比与亲和力成正比药物药物受体受体亲和力亲和力内在活性内在活性亲和力亲和力激动药激动药Effect拮抗药拮抗药 NOEffect三、作用于受体的药物分类三、作用于受体的药物分类作用于受体的药物作用于受体的药物激动药激动药(agonist)拮抗药

15、拮抗药(antagonist)（= 0）完全激动药完全激动药 (= 1 )部分激动药部分激动药(1 )竞争性竞争性非竞争性非竞争性PD2与激动药竞争相同与激动药竞争相同R与受体结合可逆与受体结合可逆使激动药亲和力使激动药亲和力，Emax不变不变 即使激动药的量效曲线平行右移即使激动药的量效曲线平行右移相同相同R或不同或不同R 与与R结合不可逆结合不可逆使激动药亲和力和使激动药亲和力和Emax 均均 pA2（拮抗参数（拮抗参数 ，antagonism parameter ）定义定义（见图）（见图） 当激动药与拮抗药合用时，若当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药倍浓度的激动药 产生的效应恰好

16、等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所 产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数 则为则为pA2。意义意义恒量恒量竞争性拮抗药竞争性拮抗药作用强度作用强度，pA2越大，拮抗作用越大，拮抗作用 越强。越强。判断激动药的性质判断激动药的性质。1mg肾上腺肾上腺素素心率由心率由70次次/分分 100次次/分分 肾上腺素肾上腺素 普萘洛尔普萘洛尔产生单用产生单用Adr相同效应相同效应pA2=普萘洛尔普萘洛尔摩尔浓度的负对数摩尔浓度的负对数2mgpA2 logc logc1logc1越大，越大，C越小越小四、受体的调节四、受体的调节(了解了解) 长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏 感性或反应性降低。感性或反应性降低。 特异性脱敏特异性脱敏非特异性脱敏非特异性脱敏仅对一种类型的仅对一种类型的受体激动药反应受体激动药反应性性受体脱敏受体脱敏1、受体脱敏、受体脱敏(receptor