药物毒理学考试复习要点

1、第一章 绪论1、毒理学（toxicology）： 研究毒物（poisons）的科学，研究外源化学物（xenobiotics）对生物体（living organisms）的损害作用（adverse effects）及其机制的学科。2、现代毒理学（modern toxicology）：研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。3、毒理学主要研究领域：描述毒理学descriptive toxicology；机制毒理学mechanistic toxicology；管理毒理学regulatory toxicology。4、毒理学研究方法：

2、流行病学研究；受控的临床研究；毒理学体内试验；毒理学体外试验。5、毒理学替代法alternative toxicological methods（又称“3R”法）：优化(refinement)实验程序、方法和技术；减少(reduction)受试动物的数量和痛苦；取代(replacement)整体动物实验；4th R: responsibility 责任。第二章 基本概念 一、毒性和毒效应1、外源化学物（xenobiotics）是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 2、内源化学物：机体内原已存在的和代谢过程

3、中所形成的产物或中间产物。如含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等。3、毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有能力。4、毒效应（toxic effect）化学物对机体产生的有害作用。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变。5、中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态。6、毒物（poison）是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，是法规管理的名词。二、损害作用与非损害作用1、损害作用（adverse effect）指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害,或降低对外界环境应激的反应能力。2、 非损害作用（no

4、n-adverse effect）机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。三、毒效应谱spectrum of toxic effects机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒死亡毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。 （一）毒作用分类速发与迟发性毒作用Immediate versus Delayed Toxicity；局部与全身毒作用Local versus Systemic Toxicity；可逆与不可逆作用Reversible versus Irreversible Toxic Effects；超敏反应

5、 hypersensitivity，Allergic Reactions；特异体质反应 Idiosyncratic Reactions。（二）选择性毒性、靶器官和高危险人群1、选择性毒性(selective toxicity)一般指物种之间的毒性差异。现认为是毒作用的普遍特点，可发生在物种之间、个体内器官或系统之间(易感器官为靶器官)和群体内个体之间(易感人群为高危险人群)。2、靶器官 Target Organ：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度。 成为靶器官的原因：器官在体内的解剖位置和功能,毒物吸收和排泄器官；该器官的血液供应；具有特殊的摄入系

6、统；代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡；存在特殊的酶或生化途径；毒物与特殊的生物大分子结合；对损伤的修复能力；对特异性损伤的易感性。 3、高危险人群 high risk group 易受环境因素损害的那部分易感人群 个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3个因素构成：暴露于环境有害因子；发生暴露特定的时间；个体对该环境有害因子的易感性。 个人易感性的生物学基础：年龄性别遗传因素：遗传多态性营养及膳食情况疾病状况其它：有些因素使人体暴露污染物的机会增多。适应和耐受对个体易感性也有重要的作用。（三）生物学标志1、生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该

7、外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露生物学标志（biomarker of exposure）；效应生物学标志（biomarker of effect）；易感生物学标志（biomarker of susceptibility）四、剂量和剂量-反应关系（一）剂量和暴露特征1、暴露剂量(exposure dose) 给予剂量 (administered dose)：又称潜在剂量(potential dose)是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。应用剂量(applied dose)：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。2、 内剂量(internal dose)：又称吸收

8、剂量(absorbed dose)是指已被吸收进入体内的量。3、 靶器官剂量(target organ dose)也称为送达剂量(delivered dose)和生物有效剂量(biologically effective dose) 。4、 接触期限急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 （二）剂量-反应关系和量反应、质反应1、剂量-效应关系(dose-effect relationship)或剂量-反应关系(dose-response relationship)：以剂量

9、为横坐标，以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，绘制散点图，可得出剂量-效应曲线和剂量-反应曲线。量反应的量-效曲线提示了毒物的最大效能；质反应的量-效曲线提示群体对毒物反应的差异 2、研究剂量-反应关系的意义：（1）确认该效应是该化学物的毒效应；（2）确定所研究群体的平均（中位数）反应和易感性范围，预计易感人群发生反应的剂量；（3）曲线斜率给出了有效剂量范围内随剂量增加，受影响对象比例的变化；（4）曲线左侧的形状特殊可能表示存在一定比例的极易感亚人群，提示可能对所研究化学物存在遗传性的易感性增加；（5）类似条件下，可能定量比较不同化学物对特定终点反应的平均值和范围；（6）

10、可能得到NOAEL，也可得到基准剂量。（三）效应和反应 1、效应(effect)是量反应（gradual response），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示。2、反应(response)是质反应(quantal response)，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。五、 毒性参数和安全限值1、毒性的描述方法：比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度；比较引起相同的毒作用的外源化学物剂

11、量。 2、毒性参数：毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）；毒性下限参数（观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量 ） 3、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。绝对致死剂量/浓度absolute lethal dose or concentration ,LD100/LC100半数致死剂量/浓度median lethal dose or concentration, LD50/LC50指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。半数致死浓度LC50，即能使一组实验动物在经呼吸道暴露外源化

12、学物一定时间(一般固定为2或4小时)后，死亡50%所需的浓度(mg/m3)。半数耐受限量median tolerance limit,TLm表示一种外源化学物对某种水生生物的急性毒性，即一群水生生物(如鱼类)中50%个体在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种外源化学物在水中的浓度(mg/L)，一般用TLm48表示。最小致死剂量/浓度minimal lethal dose or concentration, MLD，LD01/MLC，LC01最大非致死剂量/浓度maximum non-lethal dose or concentration LD0或LC04观察到有害作用的最低水平 lo

13、west observed adverse effect level, LOAEL在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。 5.未观察到有害作用水平 no observed adverse effect level，NOAEL 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。机体（人或实验动物）在形态、功能、生长、发育或寿命改变可能检测到，但被判断为非损害作用。LOAEL或NOAEL是评价外源化学物毒作用与制订安全

14、限值的重要依据。 6、观察到作用的最低水平lowest observed effect level, LOEL在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。7.未观察到作用水平no observed effect level，NOEL在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。8、阈值（Threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。 一种化学物对每种效应(有

15、害作用和非有害作用)都可分别有一个阈值。对某种效应，对易感性不同的个体可有不同的阈值。同一个体对某种效应的阈值也可随时间而改变。 有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间，非有害效应阈值应在NOEL和LOEL之间。 目前，一般认为，外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的(非零阈值)，而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系是否存在阈值尚没有定论，通常认为是无阈值(零阈值)。9、安全限值 safety limit value：动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数/安全系数Uncertain factors, UF, safety facto

16、r, SF ；利用药动学外推；利用数学模型。10、对毒效应有阈值的化学物：制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查得到LOAEL或NOAEL。每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI) ；可耐受摄入量(tolerable intake，TI)； 参考剂量/浓度 (reference dose，RfD/RfC)；最高容许浓度(maximal allowable concentration ，MAC)。11、对毒效应无可确定阈值的化学物：遗传毒性致癌物和致突变物实际安全剂量(virtual safety dose,VSD)化学致癌物的VSD，是指低于此剂量能以99

17、%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额发生低于1人。 12、各种毒性参数和安全限值的剂量轴 低   高 安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL LD0 MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 13、剂量-反应关系比较（1）药物的治疗指数和安全范围：治疗指数（Therapeutic index，TI）TI = LD50 / ED50一般由动物实验中获得，无法求得在人体的TI。有认为新药TI大于5 时，可优先考虑进行下一步临床前实验研究。药物的安全范围（margin of safety，MOS）MOS即最小致死剂

18、量LD01 与药效ED99的比值，MOS=LD01/ED99。这种定量比较主要用于单次给药，不能用于多次重复给以的药物或无有益作用的化学物。14、安全范围和暴露范围 （1）暴露范围（margin of exposure，MOE）作为衡量人群“暴露量”估计值与动物实验中获得的NOAEL差异大小的指标。 MOE= NOAEL/人群暴露量。MOE大，发生有害作用危险性小。（2）安全范围（margin of safety，MOS）是人群“暴露量”估计值与安全限值差异大小的指标。MOS= 人群暴露量/安全限值。安全限值可以是RfD等。 MOS大，发生有害作用危险性大。15、安全范围、暴露范围和毒作用带（

19、范围）的关系 低高安全限值 人群“暴露量” NOAEL NOAEL LD50 或VSD 估计值 慢性 急性 安全范围 暴露范围 慢性毒作用范围 急性毒作用范围 第一章 绪 论一、名词解释1. 现代毒理学：指研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价/危险性分析的一门科学。2. 描述毒理学：指采用实验动物进行适当的毒性试验，可获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息，以期为安全性评价和危险度管理提供信息。3. 机制毒理学：是毒理学的一个分支，主要研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制，为人类提供化学物相关的有害作用信息，为危险

20、度评价提供基础资料。4. 管理毒理学：指根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药物、食品等进入市场足够安全，达到保护人体健康的目的。二、选择题1. 经典的毒理学研究对象是 D A核素 B细菌 C病毒 D各种化学物质 2. 目前常用的化学物质有 E A500万种 B300万种 C100万种 D10万种 E67万种3. 卫生毒理学研究的任务是 E A中毒机理 B外来化合物进入机体的途径及生物转运,转化过程C对外来化合物进行安全性评价 D制定有关卫生标准和管理方案E以上都是4. 毒物是 E A对大鼠经口LD50500gm/k

21、g体重的物质B凡引起机体功能或器质性损害的物质C具有致突变性的物质D具有致癌作用的物质E在一定条件下，较小剂量即能对机体发生损害作用的物质5. 卫生毒理学和毒理学的主要区别是 C A毒理学相当于总论，而卫生毒理学是个论B卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同C卫生毒理学属于预防医学的范围，毒理学属于边缘学科D卫生毒理学是毒理学的一个分支，毒理学是法医毒理学的分支E卫生毒理学研究的范围越来越小，毒理学研究的范围越来越大6. 外源化学物的概念 D A存在于人类生活和外界环境中 B与人类接触并进入机体 C具有生物活性，并有损害作用 D以上都是 7. 被称为现代毒理学奠基人的是_A_A. Orfila

22、B. Magendie C. Bernard D. Brown E. Fraser8. 毒理学是研究外源化学物对机体的_D_A. 有益作用 B. 营养作用 C. 治疗作用 D. 有害作用 E. 以上都是9. Toxicology may be defined as the study of C A. the degradation of biological warfare agents. B. the cost of toxicity testing. C. the adverse effects of chemicals on living systems. D. the regulati

23、on of chemicals in the home.10. Which of the following definitions is NOT correct? D A. Toxicology is the study of the adverse effects of chemicals on living systems. B. Environmental toxicology evaluates the movement of toxicants through the biophase, as well as toxicant effects on living systems.

24、C. Teratogenesis is the process of malformations and birth defects that may be induced by toxicants. D. Mutagenesis is the process of aberrant cell growth and division.三、简答题1. 毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的 ？答案要点：（1）毒理学任务是研究外源化学物对生物体损害作用，目的是从各方面研究外源化学物的毒性，认识化学物的损害作用。（2）现代毒理学的任务是深入研究外源化学物对机体的损害作用及机制，同时评价相应的危险

25、度。现代毒理学目的是研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析。（3）卫生毒理学的任务是研究机体与外来化合物相互作用的规律即中毒机理，对外来化合物进行安全性评价，为制订有关卫生标准和管理方案提供科学依据。卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量-效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。2. 毒理学的研究方法有哪些？ 答案要点：毒理学研究方法主要包括体内试验（也称为整体动物试验）、体外试验、人体观察和流行病学研究。3. 描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学研究内容及相互关系 答案要点：（1）描

26、述毒理学主要是采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险信息的学科，为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学做出贡献；机制毒理学是主要研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制，为人类提供化学物相关的有害作用信息，为危险度评价提供基础资料；管理毒理学是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药物、食品等进入市场足够安全，达到保护人体健康的目的。（2）描述毒理学主要是为机制毒理学提供相应的初级资料，判断外源化学物是否具有毒性及毒性表现，当通过描述毒理学了解化学物

27、的毒性之后再针对相应的表现研究可能的作用机制以确定毒物的作用过程，管理毒理学根据机制毒理学提供的信息，指定相应的防治措施。因此三者具有均为毒理学不可或缺的部分，形成完整的统一体。第二章 毒理学基本概念一、名词解释1. 毒物：指在一定的接触条件下，较低剂量即可导致机体损伤的物质。2. Biomarker：生物学标志，是外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对该外源化合物或其生物学后果的测定指标。可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。3. Hypersensibility：超敏反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。 4. 靶器官：指外源化学物直接发挥毒作用的器官。5. 毒性：是指化学

28、物引起有害作用的固有能力。 6. 阈剂量：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时不发生，而达到阈值时效应将发生。 7. 剂量-反应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占的比例增加。 8. 危险度：指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。 9. 安全性：在规定条件下，化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 10. 急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。二、选择题1. 毒物是 D A对大鼠经口LD50500 mg/kg体重的物质 B凡引起机体功能或器质性损害的

29、物质 C具有致癌作用的物质 D在一定条件下，较小剂量即能对机体发生损害作用的物质 2. 对于毒作用带描述，下述哪一项是错误的 C A半数致死剂量与急性阈值的比值为急性毒作用带 B急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带 C急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大 D慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大 3. 毒性的上限指标有 B A绝对致死量，最大耐受量，最大无作用计量，最小致死量 B绝对致死量，最大耐受量，半数致死量，最小致死量 C绝对致死量，最大无作用计量，阈计量，半数耐受计量 D绝对致死量，阈计量，最大耐受量，最小致死量 4. 最敏感的致死剂量指标是 C A绝对致死剂量 B半数致死剂量

30、 C最小致死剂量 D以上都是 5. 评价毒物急性毒性大小最重要的参数是 D A绝对致死剂量（LD100） B最小致死剂量（LD01） C最大耐受剂量（LD0） D半数致死剂量（LD50）6. 对LD50 描述错误的是 D A指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量B是评价毒物急性毒性大小最重要的参数 C是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准 D毒物的急性毒性与LD50 呈正比 7. 对阈剂量描述错误的是 D A指毒物引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量 B与毒物一次接触所得的阈剂量为急性阈剂量 C长期反复多次接触毒物所得的阈剂量为慢性阈剂量 D毒物的急性阈剂量比慢性阈剂

31、量要低 8. 机体组织细胞对毒作用反应特点不包括 B A具有特异的靶器官和靶部位 B病变性质相同 C病变性质各有不同 D病变程度存在剂量-效应关系 9. 化学毒物与机体毒作用的剂量-反应（效应）关系最常见的曲线形式是 D A直线型曲线 B抛物线型曲线 C对称S状曲线 D非对称S状曲线 10. 如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平，这些生物学标志称为 A A 、接触性生物学标志物B、效应性生物学标志物C、易感性生物学标志物D、一般性生物学标志物11. 影响化学毒物毒性的关键因素是 D A. 接触途径B. 接触时间C. 接触速率D. 剂量1

32、2. 剂量-反应（效应）曲线是 D A. 以表示效应强度的计量单位或表示反应的构成比为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线B. 以表示反应强度的计量单位或表示效应的构成比为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线C. 以表示效应强度的计量单位或表示反应的构成比为横坐标，以剂量为纵坐标绘制散点图，可得到一条曲线D. 以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线13. 绝对致死剂量是 C A. 化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最低剂量B. 化学毒物引起受试对象大部分死亡所需的最低剂量C 化学毒物引起受试对象全部死亡所需的最

33、低剂量D. 化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最高剂量14. NOAEL指的是 D A. 慢性阈剂量 B. 观察到有害作用的最低剂量C. 最大无作用剂量 D. 未观察到有害作用的剂量 15. LOAEL指的是 B A. 慢性阈剂量 B. 观察到有害作用的最低剂量C. 最大无作用剂量 D. 未观察到有害作用的剂量16. In considering doseresponse data, efficacy typically is considered a measure of B A. the concentration of chemical needed to produce a maxim

34、al response.B. the all-or-nothing response to a chemical.C. the maximal effect produced by a chemical.D. the slope of the doseresponse curve.三、简答题1.毒理学中主要的毒性参数有哪些？ 答案要点：(1)致死剂量或浓度：绝对致死剂量或浓度、半数致死剂量或浓度、最小致死剂量或浓度、最大非致死剂量或浓度；(2)观察到有害作用的最低水平；(3)未观察到有害作用水平；(4)阈值。2. NOEL、NOAEL、LOEL和LOAEL分别是什么意思？答案要点：(1)NOE

35、L，未观察到作用水平，指在规定暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。 (2)NOAEL, 未观察到有害作用水平，指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。(3) LOEL，观察到作用的最低水平，指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当对照机体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。(4)LOAEL，观察到有害作用的最低水平，指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。3. 生物学标志有哪几种类型？答案要点：生物学标志可以分为接触生物学标志、

36、效应生物学标志和易感生物学标志。4. 简述毒效应谱和毒作用的类型。答案要点：(1)机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱，可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生化改变；亚临医.学教育网搜集整理床改变；临床中毒；甚至死亡。(2)毒作用类型：速发性或迟发性作用、局部或全身作用、可逆或不可逆作用、超敏反应和特异质反应5. 简述研究剂量-反应关系的前提和意义。答案要点：(1)前提：所研究的反应是由化学物接触引起的。反应的强度与剂量有关。要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。(2)意义：有助于发现毒效应性质；所得参数可用于比较不同化

37、学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断受试物与机体损伤之间存在的因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。6. 简述毒理学主要研究方法及其优缺点。研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点·真实的暴露条件·在各化学物之间发生相互作用·测定在人群的作用·表示全部的人敏感性·规定的受控的暴露条件·在人群中测定反应·对某组人群(如哮喘)的研究是有力的证据·能测定效应的强度·易于控制暴露条件·能测定多种效应·能评价宿主特征的作用（如：性别、年龄、遗传

38、特征等）和其他调控因素（饮食等）·可能评价机制·影响因素少，易于控制·可进行某些深入的研究（如：机制，代谢）·人力物力花费较少缺点·耗资、耗时多·事后性、无健康保护·难以确定暴露，有混杂暴露问题·可检测的危险性增加应达到2倍以上·测定指标较粗（发病率，死亡率）·耗资多·较低浓度和较短时间的暴露·限于较少量的人群（一般<50）·限于暂时、微小、可逆的效应·最敏感的人群一般不适于研究·动物暴露与人暴露相关的不确定性·受控的饲养条件与人

39、的实际情况不一致·暴露的浓度和时间的模式显著的不同于人群的暴露·不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据·难以观察慢性毒作用四、论述题 ;试述剂量-反应关系曲线的主要类型及意义。答案要点：(1)剂量-反应曲线反映人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性分布，主要有以下几类：S形曲线：是典型剂量反应曲线，多见于剂量质反应关系中，分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。直线：化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。抛物线：为一条线陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。(2)意义：有助于发现毒效应性质；所得参数可用于比较不同化学物的

40、毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断受试物与机体损伤之间存在的因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。 第三章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化一、名词解释1. 生物转运：指外源化学物通过吸收、分布和排泄的方式穿越生物膜的过程，其本身结构和性质不发生变化。2. 生物转化：指外源化学物在体内通过代谢转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构和性质均发生变化。3. 酶诱导：指许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，。4. 肝肠循环：指经胆汁排出的物质多数在肝内经历了生物转化而水溶性增强，进入肠道后可随粪便排出体外，但葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被

41、重新吸收入肝。5. 血/气分配系数：当呼吸膜两侧分压达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。6. 代谢活化：指一些外源化学物经过生物转化后，毒性没有减弱，反而明显增强，甚至产生致癌、致畸和致突变作用。7. 物质蓄积：当机体反复多次接触化学毒物一定时间后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物的原型或其代谢产物，称之为物质蓄积。 8. 功能蓄积：当机体多次反复接触化学毒物一定时间后，用最先进和最灵敏的分析方法也不能检测出这种化学物的体内存在形式，但能够出现慢性中毒现象，这种情况称之为功能蓄积。二、选择题1. 外源化学物经消化道吸收的主要方式是 C A通过营

42、养物质作载体 B滤过 C简单扩散 D载体扩散 2. 毒物排泄的主要途径是 D A肠道 B唾液 C汗液 D肾脏 3. 代谢活化是指 C A一相反应可以增毒，二相反应可以减毒 B经结合反应后，水溶性增大，毒性也增大 C原来不致癌的物质经过生物转化变为致癌物 D减毒或增毒必须经过四种反应4. 外源化学物生物转化的两重性表现在 D AN一氧化，苯胺 N羟基苯胺（毒性增强） B脱硫反应，对硫磷 对氧磷（水溶性增加，毒性增强） C环氧化，苯并（）芘 7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌） D以上都是生物转化两重性的典型例子 5. 外源化学物对代谢酶的诱导是指 D A某些化学物可使某些代谢酶活力增强 B酶的

43、含量增加 C生物转化速度增高 D以上都是 6. 对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的 D A通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体 B排出的速度与吸收的速度成正比 C血液中溶解度低可减缓其排除速度 D肺通气量加大可加速其排除速度 7. 能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为 C A简单扩散 B主动转运C易化扩散 D滤过 8. 化学毒物在体内生物转化的最主要器官是 A A肝 B肾 C肺 D小肠 9. 下述哪项描述是错误的 C A解毒作用是机体防御功能的重要组成部分 B动物的种属、年龄、性别、营养状态及遗传特性，对生物转化的性质与强度 均有重大影响 C经过体

44、内的生物转化，所有化学毒物的毒性均降低 D前致癌物可通过生物转化后变成终致癌物 10. 化学毒物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响 A A化学毒物与器官的亲和力 B血流量 C特定部位的屏障作用 D器官和组织所在部位 11. 体内毒物蓄积若要达到最大蓄积量，至少需要几个生物半减期 C A2 B4 C6 D812. 化学毒物在消化道吸收的主要部位是 C A食管 B胃 C小肠 D大肠 13. 化学毒物经皮吸收必须具备下述哪项条件 B A水溶性 B脂溶性 C水溶性和脂溶性 D分子量小于100 14. 化学毒物体内生物转化I相反应的酶主要存在于 A A内质网 B线粒体 C细胞膜 D细胞核 15.

45、化学毒物对不同个体毒作用的敏感性不同，其原因不包括 A A化学物的化学结构和理化性质 B代谢酶的遗传多态性 C机体修复能力差异 D宿主的其它因素 16. ADME过程指的是 D A氧化、还原、水解B生物转化C毒物效应动力学D吸收、分布、代谢、排泄17. 葡萄糖醛酸结合反应的供体是 B A. 硫酸酯B. UDPGAC. 乙酰辅酶AD. P-450酶系18. Mechanisms that contribute to transmembrane movement of toxicants include all the following EXCEPT C A. the process of pa

46、ssive diffusion.B. the process of active transport.C. the process of biotransformation.D. the process of filtration.19. Absorption of an inhaled gas is usually D A. not dependent on dissolution of toxicant in the blood.B. dependent on degree of ionization.C. not dependent on blood flow.D. dependent

47、on the blood-gas partition ratio.20. Which of the following statements describes the process of active transport? C A. The chemical moves from an area of high concentration to an area of low concentration.B. The chemical moves with an electrochemical gradient through a carrier-mediated process.C. Th

48、e chemical moves across the membrane through an energy-consuming process.D. Administration of metabolic inhibitors that block energy production stimulates transport.三、简答题1. 外源化学物经吸收进入机体的主要途径有哪些？答案要点：经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收、其它途径吸收（静脉、腹腔、皮下、肌肉注射等）。2. 列出氧化反应的三种类型 答案要点：细胞色素P450酶系催化的反应、黄素加单氧酶催化的反应和微粒体外的氧化反应。

49、3. 列举六种 II 相反应。 答案要点：葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化反应和氨基酸结合。4. 简述生物转化第I相反应的反应类型。答案要点：氧化反应、还原反应和水解反应。四、论述题 ：举例说明毒物代谢酶被激活和抑制的毒理学意义。答案要点：1. 毒物代谢酶被激活指外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白诱导合成，如异喹啉和克霉唑在体外可使mEH水解苯乙烯氧化物的活性增加五倍。2. 毒物代谢酶的抑制作用可分为两类：竞争性抑制和非竞争性抑制。竞争性抑制是由于一种毒物占据酶的活性中心，导致其他毒物代谢受阻，如甲醇和乙醇都由醇脱氢酶代谢，甲醇中毒时，可给予乙醇

50、治疗。非竞争性抑制包括：与酶的活性中心发生可逆或不可逆结合，如苯硫酸可抑制羟酸酯酶活性使马拉硫酸的水解速度减慢而增强毒性；破坏酶，如四氯化碳、氯乙烯等的代谢产物可与细胞色素酶P450共价结合，破坏其结构和功能；减少酶合成，如铅可抑制-氨基酮戊酸脱水酶和血红素合成酶的活性，使血红素的合成受阻，从而抑制细胞色素酶P450的合成；变构作用，如CO与细胞色素酶P450结合后引起变构，阻碍酶与氧结合而抑制其代谢过程；缺乏辅因子，如马来酸乙二酯可耗竭GSH，使GST因缺乏辅因子而无法催化亲电子剂的结合反应。 第五章 毒作用影响因素一、名词解释1. 联合作用：指同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产

51、生的毒性效应。2. 相加作用：指每一化学物以同样的方式、同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。3. 协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。4. 拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和。二、选择题1. 下面关于化学结构与毒效应，描述正确的是 D A化合物的化学活性决定理化性质 B理化性质决定化合物的生物活性 C化合物的生物活性决定该化合物的化学活性 D化合物的化学结构决定其化学活性及理化性质 2. 化学物质的哪

52、些物理性质影响毒效应 D A电离度 B熔点 C挥发度 D以上都是 3. 影响环境污染物毒性大小和毒作用性质的决定性因素是化学物的 D A理化特性 B剂量 C作用持续时间 D化学结构4. 苯环上的一个氢被烷基取代，其毒性发生改变 A A苯对造血功能主要是抑制作用，而甲苯为麻醉作用 B苯主要从呼吸道，对呼吸系统有毒性作用，而甲苯没有 C苯中毒产生过量的儿茶酚胺刺激心肌细胞发生心室颤动，而甲苯没有 D苯为致癌物甲苯为工业毒物 5. 研究化学结构与毒性效应之间关系的目的是 D A寻找毒作用规律有助于通过比较，预测新化合物的生物活性 B预测毒牲大小 C推测毒作用机理 D以上都是 6. 外源化学物联合作用的类型有 D A相加作用 B协同作用 C拮抗作用 D以上都是 7. 两种或两种以上化学毒物作用于机体表现出独立作用，主要是由于 A A化学毒物各自作用的受体、靶不同，出现各自不同的毒效应 B化学毒物在化学结构上为同系物 C化学毒物毒作用的靶器官相同 D化学毒物在对机体毒作用方面存在竞争作用8. 甲烷（CH4）若用Cl取代CH4上H后，其毒性最大的是 D ACH3Cl BCH2Cl2 CCHCl3 DCCl4 9. 相对毒性是指 C A. 将物质的脂水分配系数估计在内的毒性 B. 将物质的溶解度估计在内的毒性C. 将物质的挥发度