糖尿病的分子机制学习教案

1、会计学1糖尿病的分子糖尿病的分子(fnz)机制机制第一页，共47页。第2页/共47页第二页，共47页。第3页/共47页第三页，共47页。证实了证实了T细胞是细胞是细胞破坏的启动者和最终细胞破坏的启动者和最终(zu zhn)效应者效应者第4页/共47页第四页，共47页。1A发病发病(f bng)与与HLA复合物上复合物上DQ-A和和DQ-B有关有关自身自身(zshn)(zshn)抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶（GADGAD）? ?第5页/共47页第五页，共47页。白细胞白细胞:胰岛外周积累除了胰岛外周积累除了ER-MP25+还有还有MOMA-1+巨噬细胞巨噬细胞

2、:BM8+巨噬细胞巨噬细胞T淋巴细胞淋巴细胞:CD4+CD8+B淋巴细胞淋巴细胞:对对T淋巴细胞有辅助淋巴细胞有辅助(fzh)作用（作用（APC）直接直接(zhji)和间接和间接第6页/共47页第六页，共47页。NOD/Jsd小鼠小鼠NOD/Lt小鼠小鼠第7页/共47页第七页，共47页。发病发病(f bng)雌性雌性NOD小鼠小鼠CD4+和和CD25+的的T细胞细胞(xbo)增多增多未发病雌性未发病雌性NOD小鼠小鼠CD4+和和CD25+的的T细胞未增多细胞未增多通过通过RT-PCR技术检测发病的技术检测发病的NOD小鼠的小鼠的CD4+T细胞更偏向于分泌辅助细胞细胞更偏向于分泌辅助细胞TH1的

3、的致炎淋巴因子，其中尤其是致炎淋巴因子，其中尤其是INF-。第8页/共47页第八页，共47页。还有研究表明当还有研究表明当T细胞诱导发育细胞诱导发育(fy)为为TH2时不时不会者产生会者产生1AIL-12和和IL-18是是T淋巴细胞向淋巴细胞向TH1分化分化(fnhu)的相关细胞因子的相关细胞因子NOD/Born（环磷酰胺加速糖尿病发病的（环磷酰胺加速糖尿病发病的NOD小鼠）小鼠）第9页/共47页第九页，共47页。LADA（成人（成人(chng rn)隐匿性免疫糖尿病）隐匿性免疫糖尿病）1B第10页/共47页第十页，共47页。死亡受体介导的信号死亡受体介导的信号(xnho)途径途径线粒体途径线

4、粒体途径(tjng)颗粒酶颗粒酶B途径途径第11页/共47页第十一页，共47页。IFN-B细胞细胞(xbo)FasDISCFas受体多聚化受体多聚化诱导诱导(yudo)表达表达募集募集Caspase8/10DDFADD使使Caspase8水解活化水解活化激活效应激活效应Caspase3,6,7第12页/共47页第十二页，共47页。激活激活(j hu)效应效应Caspase-3，6，7Cyt-cATPApaf-1Caspase9第13页/共47页第十三页，共47页。颗粒酶颗粒酶B存在存在(cnzi)于于CTL细胞和细胞和NK细胞中细胞中T细胞活化细胞活化(huhu)之后会释放颗粒酶和穿孔素之后会

5、释放颗粒酶和穿孔素激活激活Caspase3，7，8，10第14页/共47页第十四页，共47页。通过剪切核内底物通过剪切核内底物(d w)（核纤层蛋白，细胞骨架蛋白等）（核纤层蛋白，细胞骨架蛋白等）使细胞凋亡使细胞凋亡第15页/共47页第十五页，共47页。 II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的2型糖尿病，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效力(xio l)相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。再继续下去，就像强迫一个带病的

6、人干活一样，最终累死。2 2型糖尿病型糖尿病第16页/共47页第十六页，共47页。2型的发病(f bng)机制胰岛素抵抗(dkng)的机制胰岛细胞(xbo)凋亡的机制第17页/共47页第十七页，共47页。胰岛素的信号(xnho)的转导通路第18页/共47页第十八页，共47页。胰岛素受体(INSR)胰岛素受体是一个四聚体，由两个亚基和两个亚基通过二硫键连接(linji)。两个亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用。无胰岛素结合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。当胰岛素与受体的亚基结合并改变了亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应 使

7、四聚体复合物中亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化将胰岛素受体底物(IRS)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。第19页/共47页第十九页，共47页。第20页/共47页第二十页，共47页。1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代替，而此氨基酸对胰岛素的生物(shngw)活性起关键性作用1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程(guchng)中，正常的咸基残端被裂开。B52突变（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一级结构改变-受体受体结结合障碍合障碍。65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶识别点消失 INSINS加工障碍加工障碍胰岛素原在C肽和B链之间断

8、裂 妨碍受体妨碍受体识别识别第21页/共47页第二十一页，共47页。（2）从胰岛素受体水平(shupng)01020304050607080901001101201301234 5 6 78910 11 12 1314 2122胰岛素结合区富含半胱氨酸区域选择性可剪切外显子前受体胯加工区酷氨酸激酶信号肽外显子胰岛素受体基因结构图第22页/共47页第二十二页，共47页。编码受体的基因(jyn)改变 胰岛素受体基因突变导致正常受体数量减少：受体降解加速：受体酪氨酸酶活性降低：受体再利用障碍：受体与胰岛素的亲和力下降从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成(xngchng)高胰岛

9、素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。第23页/共47页第二十三页，共47页。（3）从胞内水平(shupng)胰岛素受体底物(d w)IRS磷脂(ln zh)酰肌醇-3激酶(PI3-K)葡萄糖激酶糖原合成酶第24页/共47页第二十四页，共47页。胰岛素受体底物(d w)IRS基因突变 编码胰岛素受体IRS的基因发生(fshng)突变导致正常irs减少引起IR其他因素导致异常 肿瘤坏死因子(ynz)(TNF)和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸

10、磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR第25页/共47页第二十五页，共47页。 IKK-的活化的活化进进而而(jn r)催化催化胰岛胰岛素受素受体底物体底物 (IRS)特定部位的特定部位的Ser/Thr残残基磷酸化，抑制信基磷酸化，抑制信号号分子的分子的Tyr残残基磷酸化基磷酸化,导导致致IR。第26页/共47页第二十六页，共47页。磷脂(ln zh)酰肌醇-3激酶(PI3-K) 游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝脏的PI-3K活性降低，胰岛素的信号传导通路中断， 致使葡萄糖无法进入细胞(xbo)内参与代谢，引起IR。第27页/共47页第二十七页，共47页。葡萄糖激酶

11、(jmi)1b 1c23 7 8 910 ExonGCK结构示意图4 5 61a 在起病早期或伴明显家族史的常见型2型糖尿病中见到GCK内含子1b变异。导致该酶的结构改变从而无法(wf)将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。血糖增高GCK表达葡萄糖6-磷酸葡萄糖胰岛素分泌肝糖元合成第28页/共47页第二十八页，共47页。糖原(tn yun)合成酶在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因产物起到重要(zhngyo)作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗IR，在2型糖尿病患者(hunzh)GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载脂蛋白

12、C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进一步研究。第29页/共47页第二十九页，共47页。第30页/共47页第三十页，共47页。 高糖可诱导胰岛细胞IL-1合成和分泌，促进Fas触发的细胞凋亡(dio wn)。在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨噬细胞也可产生IL-135 。第31页/共47页第三十一页，共47页。 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导 致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 加，产生大量氧化中间产物。 高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧簇

13、（ROS）、活性氮（RNS）生成和继发的氧化应激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害(snhi) DNA、蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通过核因子B（NF-B）、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗应激活化蛋白激酶（JNKSAPK）、己糖胺等细胞应激敏感途径损害(snhi)组织。 第32页/共47页第三十二页，共47页。 在2型糖尿病患者中，高血糖活化这些通路，但由于(yuy)胰岛细胞的超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶表达量低，进而抗氧化能力低，因此细胞特别易受到氧化应激的损害。 在2型糖尿病患者(hunzh)细胞处于自由基的慢性增加和细胞内氧化还原调节

14、能力降低的环境，引起 细胞凋亡。第33页/共47页第三十三页，共47页。内质网应激 各种原因导致的未折叠(zhdi)蛋白或错误折叠(zhdi)蛋白在内质网 腔内的积聚，被称为内质网应激。在胰岛素抵抗和2型糖尿病时，由于胰岛素原的合成增加，当超过内质网的负荷，引起内质网应激，其中由蛋白质堆积所引起的一系列后续反应称为未折叠(zhdi)蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。未折叠(zhdi)蛋白反应首先表现为蛋白质合成暂停，随着应激反应蛋白基因表达，可进一步改善细胞生理状态。但当应激原强度超过细胞自身处理能力时，内质网也会诱导特有的内质网性细胞凋亡通路，诱导细胞凋

15、亡。第34页/共47页第三十四页，共47页。糖毒性(d xn)作用 长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的平衡来调节细胞凋亡水平。Federici等发现在高葡萄糖（16.7mmol/L） 条件下，高血糖能够持续增加(zngji)促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛细胞凋亡。第35页/共47页第三十五页，共47页。脂毒性(d xn)作用 FFA可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰基鞘氨醇（一个细胞凋亡信息分子）导致细胞凋亡，酰基

16、鞘氨醇可上调NF-B的表达，而后者又可上调NO合酶的表达，使NO产生增加；FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响(yngxing)使正常的胰岛细胞凋亡。第36页/共47页第三十六页，共47页。寻找(xnzho)新的致病基因第37页/共47页第三十七页，共47页。第38页/共47页第三十八页，共47页。n先进性：采用交心(jio xn)的前沿的技术和方法，以较先进的理论作为研究的指导第39页/共47页第三十九页，共47页。因第40页/共47页第四十页，共47页。人类(rnli)有Y不同亲缘性动物对比换下一个第41页/共47页第四十一页，共47页。第42页/共47页第四十二页，共47页。不变 变1 基因(jyn) 疾病 例：体外高糖培养(piyng)小鼠肾小球足细胞