【精华】-华西-血管外给药的生物利用度与临床给药

1、血管外给药的生物利用度与临床用药2015.3王凌王凌大纲 掌握生物利用度的概念，绝对生物利用度、 相对生物利用度 掌握影响生物利用度的因素 熟悉生物利用度的测定方法 了解尿药法药理效应法等引言药品规格的多样性药品规格的多样性为什么有多样性？为什么有多样性？引言剂型设计的目的剂型设计的目的保证药效保证药效降低不良反应降低不良反应提高临床使用的依从性提高临床使用的依从性充分考虑患者的实际情况，为其使用提充分考虑患者的实际情况，为其使用提供便利；供便利；eg. eg. 对于难以吞咽的患者，如对于难以吞咽的患者，如老人、小孩，应给予分散片或液体制剂；老人、小孩，应给予分散片或液体制剂；对于本身具有强烈

2、嗅味的药物，可采用对于本身具有强烈嗅味的药物，可采用包衣的方式制剂包衣的方式制剂减少来自药物或制剂辅料的刺激性；减少来自药物或制剂辅料的刺激性；eg. eg. 阿司匹林阿司匹林肠溶片肠溶片使本来难以吸收的药物易于吸收；使本来难以吸收的药物易于吸收；eg. eg. 环孢素乳剂环孢素乳剂使本来不稳定的药物更稳定，保证其在人体内的治使本来不稳定的药物更稳定，保证其在人体内的治疗浓度；疗浓度；eg. eg. 青霉素冻干粉针青霉素冻干粉针根据需要，设计长效根据需要，设计长效/ /短效的药物，保证作用时机和短效的药物，保证作用时机和时长合适；时长合适；eg. eg. 硝苯地平缓释片硝苯地平缓释片/ /硝酸

3、甘油舌下片硝酸甘油舌下片实际的临床情况十分复杂，我们该如何进行判断和选择？实际的临床情况十分复杂，我们该如何进行判断和选择？引言给药途径给药途径 血管外给药血管外给药 血管内给药血管内给药口服、肌肉注射、粘膜口服、肌肉注射、粘膜给药、经皮给药等给药、经皮给药等静脉注射静脉注射生物利用度生物利用度生物利用度的定义生物利用度（生物利用度（bioavailability，BA） 生物利用度是指药物制剂中，主药成分进入血液循生物利用度是指药物制剂中，主药成分进入血液循环的速度和程度。生物利用度可以通过测定药物的活性成环的速度和程度。生物利用度可以通过测定药物的活性成分或活性组分在分或活性组分在血浆中血

4、浆中的速度和程度来评估；的速度和程度来评估； 对于那些对于那些不需要吸收入血不需要吸收入血的药物制剂来说，生物利的药物制剂来说，生物利用度可以通过测定药物的活性成分或活性组分到达用度可以通过测定药物的活性成分或活性组分到达作用部作用部位位的速度和程度来评估。的速度和程度来评估。血管外给药血管外给药 生物利用度生物利用度100%血管内给药血管内给药 生物利用度生物利用度=100%生物利用度的临床意义 许多药物的血药浓度与其药理作用许多药物的血药浓度与其药理作用/毒理作用存在一定的毒理作用存在一定的正相关性正相关性，而相较于药物的，而相较于药物的药理作用药理作用/毒理毒理作用，药物的血作用，药物的

5、血药浓度变化更为快速，且对于药浓度变化更为快速，且对于药物的药理作用药物的药理作用/毒理作用毒理作用具具有一定的预知性。因此，我们可以通过一定的技术手段，有一定的预知性。因此，我们可以通过一定的技术手段，获得药物的血药浓度，并根据血药浓度的变化情况来预测获得药物的血药浓度，并根据血药浓度的变化情况来预测药物在个体内可能发挥的药物效应的强度，从而调整给药药物在个体内可能发挥的药物效应的强度，从而调整给药方案。方案。012340.00 20.00 C(ng/mL)t(h)生物利用度的临床意义 另一方面，许多药物具有多种规格，多种生产厂家，如果另一方面，许多药物具有多种规格，多种生产厂家，如果要求所

6、有企业在进行新药申报时，均提供完整的临床试验要求所有企业在进行新药申报时，均提供完整的临床试验数据，无疑是缺乏必要的浪费行为。故对于已有完整临床数据，无疑是缺乏必要的浪费行为。故对于已有完整临床试验数据的药物，其他企业在进行同规格的药物仿制时，试验数据的药物，其他企业在进行同规格的药物仿制时，可进行以原研厂家所生产的同规格药品为参比制剂的生物可进行以原研厂家所生产的同规格药品为参比制剂的生物利用度试验，计算相较于原研药的利用度试验，计算相较于原研药的相对生物利用度相对生物利用度，来进，来进行行仿制药品质量的判断仿制药品质量的判断。生物利用度的测定方法血药浓度法（常用）血药浓度法（常用）尿药浓度

7、法尿药浓度法药理效应法药理效应法需要进入体循环发需要进入体循环发挥作用的药物挥作用的药物不需要不需要进入体循环进入体循环发挥作用的药物发挥作用的药物生物利用度的测定方法对于需要进入体循环发挥作用的药物，以血药浓度法为例：对于需要进入体循环发挥作用的药物，以血药浓度法为例：预定的时间点采血高效液相色谱法、液质联用法生物利用度的测定方法对于需要进入体循环发挥作用的药物，以血药浓度法为例：对于需要进入体循环发挥作用的药物，以血药浓度法为例：05001000150020002500300035000.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 single

8、80 mg (n=12)C(ng/mL)t(h)以采血时间点对横坐标轴，以测得的不同时间点的以采血时间点对横坐标轴，以测得的不同时间点的血药浓度为纵坐标轴作图血药浓度为纵坐标轴作图药时曲线图药时曲线图最大的血药浓度最大的血药浓度峰浓度峰浓度Cmax；这个点的时间这个点的时间达峰时间达峰时间Tmax药时曲线下面积药时曲线下面积AUC达峰时间反映药物进达峰时间反映药物进入体循环的速度；入体循环的速度；峰浓度和峰浓度和AUC反映药反映药物进入体循环的程度物进入体循环的程度生物利用度的测定方法对于不需要进入体循环发挥作用的药物对于不需要进入体循环发挥作用的药物:(了解了解)以发挥局部作用的贴剂为例：以

9、发挥局部作用的贴剂为例：生物利用度的测定方法生物利用度的计算生物利用度的计算Tmax反映药物进入体循环的速度；反映药物进入体循环的速度；Cmax和和AUC反映药物进入体循环的程度反映药物进入体循环的程度生物利用度的测定方法血管外给药的药物的生物利用度的计算：生物利用度判断的主要参数在进行制剂的生物利用度判断时，主要考虑下列三个参数：在进行制剂的生物利用度判断时，主要考虑下列三个参数： 1. 血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（area under the curve, AUC） 2. 血药浓度达峰时间（血药浓度达峰时间（peak Time, Tmax） 3. 血浆药物峰浓度（血浆

10、药物峰浓度（peak concentration, Cmax） 通常用通常用AUC反映药物的吸收程度，同一受试者，反映药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示吸收程大，表示吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂度大。生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂AUC大小。大小。Cmax和和Tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况，的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况，在同一受试者中，在同一受试者中，Cmax和和Tmax主要与药物制剂有关。主要与药物制剂有关。 生物利用度的测定方法此外，还可采用尿药浓度法及药理效应法（了解）此外，还可采用尿药浓

11、度法及药理效应法（了解） 尿药浓度法和药理效应法与血药浓度法相似，是尿药浓度法和药理效应法与血药浓度法相似，是在给药后不同的时间点，采集并测定尿样中的药物浓在给药后不同的时间点，采集并测定尿样中的药物浓度或以特定临床指标测定药理效应，并以此为纵坐标度或以特定临床指标测定药理效应，并以此为纵坐标轴，以时间为横坐标轴作图。以此间接观察药物在体轴，以时间为横坐标轴作图。以此间接观察药物在体内的暴露量内的暴露量/作用强度，作为生物利用度。作用强度，作为生物利用度。影响生物利用度的因素吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄所有影响药物在体循环内暴露量的因素，所有影响药物在体循环内暴露量的因素，均会影响生物利用

12、度均会影响生物利用度影响生物利用度的因素小肠是主要小肠是主要的吸收部位的吸收部位吸收环节：以口服药物为例吸收环节：以口服药物为例影响生物利用度的因素吸收环节：以口服药物为例 细胞通道转运细胞通道转运 细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运 被动转运被动转运 载体媒介转运载体媒介转运 膜动转运膜动转运10%影响生物利用度的因素吸收环节：以口服药物为例吸收环节：以口服药物为例药物从给药药物从给药部位进入血部位进入血液液吸收吸收 药物本身的性质；难溶药物难吸收药物本身的性质；难溶药物难吸收 剂型剂型 给药途径给药途径 饮食：食物可能会使药物吸收减少饮食：食物可能会使药物吸收减少 患者生理病理状态：腹泻患者

13、生理病理状态：腹泻影响生物利用度的因素非口服药物血管外给药的吸收（了解）非口服药物血管外给药的吸收（了解）肌内注射肌内注射吸收快速，避免首过效应，生物利用度高吸收快速，避免首过效应，生物利用度高皮下与皮内注射皮下与皮内注射吸收慢，可用来延长药物作用时间，吸收慢，可用来延长药物作用时间，同时利用药物局部作用的发挥同时利用药物局部作用的发挥皮肤给药皮肤给药避免首过效应，使药物较长时间维持在有避免首过效应，使药物较长时间维持在有效浓度范围内，生物利用度较高效浓度范围内，生物利用度较高肺部给药肺部给药避免首过效应，生物利用度较高避免首过效应，生物利用度较高黏膜给药黏膜给药可发挥全身或局部作用，避免首过

14、效应，可发挥全身或局部作用，避免首过效应，生物利用度较高生物利用度较高直肠给药直肠给药给药部位与生物利用度直接相关给药部位与生物利用度直接相关影响生物利用度的因素分布环节：以口服药物为例分布环节：以口服药物为例从给药部位的毛从给药部位的毛细血管丛进入体细血管丛进入体循环的药物被血循环的药物被血液运送到各个器液运送到各个器官组织官组织分布分布 药物本身的性质：脂药物本身的性质：脂溶性强，分布广溶性强，分布广 剂型：靶向给药系统剂型：靶向给药系统 给药途径：皮下给药给药途径：皮下给药 患者生理病理状态：患者生理病理状态：肥胖者分布广，血药肥胖者分布广，血药浓度低浓度低影响生物利用度的因素代谢环节：

15、以口服药物为例代谢环节：以口服药物为例被肝脏摄取的药物被肝脏摄取的药物被转化为水溶性更被转化为水溶性更强，易排出体外的强，易排出体外的化合物（代谢化合物（代谢物）物）代谢代谢 药物本身的性质；不稳定，药物本身的性质；不稳定，易被转化易被转化 给药途径：首过效应给药途径：首过效应 药物药物/ /食物相互作用食物相互作用 患者生理病理状态：肝功能患者生理病理状态：肝功能不全的患者，代谢能力差不全的患者，代谢能力差影响生物利用度的因素排泄环节：以口服药物为例60% Feces药物及其代药物及其代谢物通过尿谢物通过尿液和粪便排液和粪便排出体外出体外排泄排泄10% urine 药物本身的性质药物本身的性

16、质 药物药物/ /食物相互作用食物相互作用 患者生理病理状态：肾功能患者生理病理状态：肾功能不全的患者不全的患者影响生物利用度的因素小结 血管外途径给药，药物必须先从给药部位吸收血管外途径给药，药物必须先从给药部位吸收进入血液循环，然后才能分布到靶器官或组织中进入血液循环，然后才能分布到靶器官或组织中发挥药效。口服是最常用的途径，但影响因素较发挥药效。口服是最常用的途径，但影响因素较为复杂。药物只有溶解后，才能被吸收。多数口为复杂。药物只有溶解后，才能被吸收。多数口服制剂为固体制剂。口服后，经先崩解并分散到服制剂为固体制剂。口服后，经先崩解并分散到胃肠液中，溶解等过程后方才吸收。在这一系列胃肠

17、液中，溶解等过程后方才吸收。在这一系列的过程中，存在许多因素，但可归结为的过程中，存在许多因素，但可归结为“生理因生理因素素”和和“制剂因素制剂因素”两大类型。两大类型。 制剂因素主要包括药物的理化性质（如粒径大小、表制剂因素主要包括药物的理化性质（如粒径大小、表面积、溶解度、溶解速度、药物晶型等）、处方中赋型面积、溶解度、溶解速度、药物晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制剂工艺、药物剂型以及处方中其他剂的性质与种类、制剂工艺、药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等；相关物质的性质等； 生理因素主要包括病人的生理特点，如胃肠道生理因素主要包括病人的生理特点，如胃肠道pH，胃，胃肠活动性、肝功

18、能和胃肠血液灌注速率等，年龄、性别、肠活动性、肝功能和胃肠血液灌注速率等，年龄、性别、遗传因素、肠道菌群状况、病人的饮食习惯、空腹程度、遗传因素、肠道菌群状况、病人的饮食习惯、空腹程度、以及其他药物应用情况等。以及其他药物应用情况等。 影响生物利用度的因素小结临床用药实例实例一 食物影响PRECAUTIONS:PRECAUTIONS: patients should be patients should be advised:advised:- that - that norfloxacinnorfloxacin should should be taken at least be taken at least one hour beforeone hour before or or at at leastleast two hours after a two hours after a me