去铁治疗病例分享

1、去铁治疗去铁治疗1例MDS使用地拉罗司去铁病例分享马鞍山市人民医院血液科邓娜病例简介 患者 XX 女性 51岁 2014年5月血常规：N 1.17X109/L Hb 53g/L PLT 20X109/L。铁蛋白正常。 2014.6骨髓细胞学见红系病态造血(10%)。 骨髓活检：增生活跃，未见原始细胞增多。 染色体核型分析：未见异常。 FISH（MDS）:20q12扩增16% 染色体、全基因芯片：共检出5处染色体异常，3处扩增【Gain（7q、14q、17q）】、1处缺失【Loss（16p）】、1处单亲二倍体【UPD（Xq）】。 以上结果，依据WHO2016MDS新分型标准 该患者诊断为MDS-

2、RS治疗概况2014年6月-2015年4月 输注去白红细胞2并血小板1治疗量 安雄 40mg Tid 反应停 100mg QN2015年4月至今 平均输注去白红细胞3.5/月 安雄 40mg po Tid 反应停 100mg po QN 期间服用环孢素治疗7月，因疗效不佳停用患者血常规变化患者铁过载 患者 2015.12.1、2016.4.23、2016.5.19测铁蛋白均提示2000ng/ml 铁过载诊断标准 引起铁过载的主要原因 铁过载的危害铁过载诊断标准 国际上对铁过载的诊断标准尚未统一。欧美国家多采用SF1000g/L；日本标准定位SF500g/L。 在铁过载的诊断和治疗中国专家共识中

3、采用欧美标准，在排除活动性炎症，肝病，肿瘤，溶血和酗酒等因素的影响后，SF1000g/L诊断为铁过载。患者铁过载 患者 2015.12.1、2016.4.23、2016.5.19测铁蛋白均提示2000ng/ml 铁过载诊断标准 引起铁过载的主要原因 铁过载的危害MDS中铁过载（IOL）的主要原因： 长期输血治疗一个全血细胞单位含200-250 mg铁改善贫血IOLMDS中无效的红细胞生成也可引起铁过载幼红细胞失血（例如，月经失血）每日正常铁摄入量约为1 mg转铁蛋白身体中其他细胞每日流失约1 mg尿、便、指甲、毛发、皮肤十二指肠无效红细胞生成巨噬细胞（0.5-1.5 g）血红蛋白（1.7-2.

4、4 g）肝过量的肠道铁吸收血清中Erythroferrone增加1肝脏中铁调素的表达受抑制?患者铁过载 患者 2015.12.1、2016.4.23、2016.5.19测铁蛋白均提示2000ng/ml（即g/L） 铁过载诊断标准 该患者诊断继发性铁过载 引起铁过载的主要原因 铁过载的危害长期铁过载产生的影响Pullarkat V. Blood.2009;114:5251-5心脏肝脏内分泌组织MDS 心衰、心律失常 纤维化、肝硬化、肝癌 糖尿病 感染风险增加？ 异基因造血干细胞移植预后不良 加快白血病转化（？） 生存率降低在SF 1000 g/L的基础上每增加500 g/L，死亡风险增加30%M

5、alcovati L, et al.Haematologica.2006;91:1588-901.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10020406080100120140160180生存时间（月）累积生存率SF 1000 g/LSF 1500 g/LSF 2000 g/LSF 2500 g/LLeukemia Net前瞻性注册研究： SF对OS有独立影响de Swart L, et al.Blood.2011;118:abstract 2775基线SF状态不同的输血依赖性患者的OS (n=1000)0.50.751.00061218SF水平300 g/L3001000 g

6、/L1000 g/LP0.0001总生存期时间（月）MDS中与铁过载相关的非白血病性死亡原因1.Takatoku M, et al.Eur J Hematol.2007;78:487-942.Malcovati L, et al.J Clin Oncol.2005;23:7594-603n=75输血总计pRBC单位心衰/肝衰 引起的死亡其他原因 引起的死亡0100200300P=0.003337/38例患者死于心衰/肝衰=SF1000 g/L低危MDS患者中非白血病性死亡的概率n = 4675131880255075100心衰 感染 出血肝硬化百分比在输血患者中，心衰更常见(P=0.01)去铁

7、治疗的选择 去铁胺 去铁酮 地拉罗司去铁胺 是三价铁离子螯合剂，能与三价铁离子结合成铁胺复合物，半衰期20-30min。 给药途径：10%的浓度，采用静脉或输液泵持续皮下注射，每次输注时间8-12h。去铁酮 二齿状突起的口服铁螯合剂。口服给药于上消化道快速吸收。半衰期：3-4h。 给药途径：75mg/kg/d，分3次口服，每日最大剂量不超过 100mg/kg。地拉罗司 新型的三价铁螯合剂，口服吸收率高，药物代谢半衰期：8-16h。 给药途径：推荐剂量20-40mg/kg/d，每天同一时间顿服，每3-6个月依据SF趋势和安全性指标调整用药。地拉罗司使MDS患者异常的血浆铁含量降至正常*基线LPI

8、和每个治疗时间点的对比LPI，异常血浆铁1.List AF, et al.J Clin Oncol 2012;30:21349 2.Gattermann N, et al.Leuk Res.2010;34:1143-50.给药前给药后00.20.40.60.81.01.2平均LPI SD (mol/L)基线122852时间（周）正常阈值患者，n5538393734基线LPI 0.5 mol/L的患者比例 = 41%正常LPI的阈值 (0.5 mol/L)平均LPI (mol/L)00.20.40.60.81.01.2基线36912距离基线的月数P0.00001* US03 研究1 EPIC研究

9、-MDS队列2 研究US02EPIC研究：地拉罗司可诱导机体铁存量（以SF表示）发生剂量相关性降低Bl，基线； SF，血清铁蛋白Gattermann N, et al. Leuk Res.2010;34:1143-50.-2,100-1,800-1,500-1,200-900-600-3000300600基线3691202040501030SF与基线比的中位变化，g/L地拉罗司的平均剂量，mg/kg/天-2,100-1,800-1,500-1,200-900-600-3000300600基线3691202040501030SF地拉罗司剂量n = 335259225192171-2,100-1,

10、800-1,500-1,200-900-600-3000300600基线36912020405010302030 mg/kg/天平均铁摄入量：0.47 mg/kg/天n = 134112948370n = 19214112610798-2,100-1,800-1,500-1,200-900-600-3000300600BL369120204050103030 mg/kg/天n = 96523所有患者平均铁摄入量：0.42 mg/kg/天20 mg/kg/天平均铁摄入量：0.38 mg/kg/天平均铁摄入量：0.64 mg/kg/天去铁药物的选择 2016.7.22开始口服地拉罗司去铁治疗 用药

11、方法： 每日晚间6:00定时 溶于水中一次性服用 每日1250mg（10片） (患者60kg，按20mg/kg/d计算)恩瑞格治疗后患者铁蛋白变化去铁治疗相关副反应 转氨酶升高 肌酐升高不良事件*数量（%）腹泻111 (32.6)恶心45 (13.2)呕吐26 (7.6)腹痛26 (7.6)上腹痛25 (7.3)皮疹23 (6.7)便秘21 (6.2)总计341*研究者评估的药物相关不良事件。消化系统紊乱通常是停用地拉罗司的主要原因GI，胃肠道Gattermann N, et al.Leuk Res.2010;34:1143-50.Nolte F, et al.Leuk Res.2011;35

12、:1131-5这些胃肠道紊乱均为一过性，且随着治疗时间增加，其发生的频率降低改变饮食时间安排可能有助于避免或控制胃肠道紊乱症状 解释地拉罗司可能会导致胃肠道紊乱 避免患者自行调整（或暂停）用药用水崩解地拉罗司 不应使用果汁DFX可以在 晚间服用（而非上午），晚餐前30分钟或晚餐后2小时 随食物服用 如果随高脂饮食服用，药物暴露量可能加倍Arrizabalaga B, et al.Haematologica.2008;3 Suppl 1:3-10Galanello R, et al. J Clin Pharmacol. 2008;48:428-35020406080100120140081624324048时间（小时）平均DFX浓度（mol/L）高脂早餐前0.5小时随标准早餐服用 空腹状态 标准早餐前0.5小时小结 MDS患者因