制药生产管理 PPT

1、1第八章第八章 生产管理生产管理2v“欣弗欣弗”克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 造成造成9人死亡人死亡 国家食品药品监督管理局的相关负责人通报了欣弗国家食品药品监督管理局的相关负责人通报了欣弗不良事件的调查检验结果：不良事件的调查检验结果： 经调查，安徽华源生物药业有限公司经调查，安徽华源生物药业有限公司2006年年6月到月到7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）改变月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）改变了灭菌温度，有了灭菌温度，有101度、度、102度、度、104度不等，灭菌时度不等，灭菌时间也相应地缩短了间也相应地缩短了1分钟、分钟、2分钟、分钟、 3分

2、钟、分钟、 4分钟不分钟不等，而且还增加灭菌柜装载量。等，而且还增加灭菌柜装载量。案例案例3第一节第一节 药品生产的原则药品生产的原则1.药品的生产和包装药品的生产和包装v生产指令的下达由生产指令的下达由生产管理部门生产管理部门根据生产计划下达根据生产计划下达v生产前的准备：领料；试制；检查生产前的准备：领料；试制；检查v生产过程中的工艺管理生产过程中的工艺管理 无菌产品药液的灭菌管理：最终灭菌大容量注射剂从配制无菌产品药液的灭菌管理：最终灭菌大容量注射剂从配制到灌装到灌装4小时小时内完成内完成42.生产批次的划分生产批次的划分v批（批（Batch) 指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均以

3、质指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均以质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。（P202）批号管理：编制药品批号和确定生产日期批号管理：编制药品批号和确定生产日期 一批一号；一批一号； 生产日期不得迟于产品成型或灌装前生产日期不得迟于产品成型或灌装前最后混合最后混合(总总混）混）的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日期期5批次的划分（批次的划分（P202P202） 以同一配液罐一次所配以同一配液罐一次所配 制的药液所生产的匀质产品为一批。制的药液所生产的匀质产品为一批。同一批产品如用不同的灭菌设备

4、同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；应当可以追溯； 以同一批无菌原料药在同一连续生产周期内生以同一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。产的均质产品为一批。6 以同一批药液使用同一台冻干设备在同一以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的匀质产品为一批。生产周期内所生产的匀质产品为一批。7) ) 在成型或分装前使用同一台混合设备一次混在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的匀质产品为一批。合量所生产的匀质产品为一批。 在灌装在灌装( (封封) )前经最后混合的药液所生产的。前经最后混合的药液所生产的

5、。8 在一定时间间隔内生产的在规定限度内在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。的均质产品为一批。由一定数量产品，经最后混由一定数量产品，经最后混合所得的在规定限度内的合所得的在规定限度内的均质产品为一批。均质产品为一批。 910v4.检查产量和物料平衡检查产量和物料平衡 p205投料投料 按处方量的按处方量的100投料投料正常偏差正常偏差11物料平衡的管理物料平衡的管理1 1、物料平衡和收率的概念、物料平衡和收率的概念 收率：也称合格率，在药品生产中，产品（或中间产收率：也称合格率，在药品生产中，产品（或中间产品）的合格产出数量与投入数量的比值称为收率。品）的合格产出数量与投入数

6、量的比值称为收率。 物料平衡：物料平衡：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围许的偏差范围; ;是一个质量管理的问题是一个质量管理的问题。包括两个方面，包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料的数额平衡。的数额平衡。12122 2、物料平衡限度、物料平衡限度 GMP GMP规定物料平衡的限度可允许存在正常偏的规定物料平衡的限度可允许存在正常偏的差。当生产处于正常情况时，物料

7、平衡的结果应在差。当生产处于正常情况时，物料平衡的结果应在正常的偏差范围内，这个范围即为物料平衡限度，正常的偏差范围内，这个范围即为物料平衡限度，它应从生产经验中得出，取在正常情况下连续生产它应从生产经验中得出，取在正常情况下连续生产的几十批产品计算其物料平衡，根据数据所处的范的几十批产品计算其物料平衡，根据数据所处的范围，制定出该产品的平衡限度。限度设置不宜过大围，制定出该产品的平衡限度。限度设置不宜过大或过小。或过小。1313五、包装管理五、包装管理v5. 物料平衡检查：发现待包装产品、印刷包物料平衡检查：发现待包装产品、印刷包装材料以及成品装材料以及成品有显著差异时有显著差异时，应当进行

8、调，应当进行调查，为得出结论前，成品不得放行。查，为得出结论前，成品不得放行。v6剩余包装材料剩余包装材料 包装结束时，包装结束时，已打印批号的已打印批号的剩余包装材料应剩余包装材料应当由当由专人负责专人负责全部计数销毁，并有记录。如全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。照操作规程执行。14 11. 11.清场管理清场管理 P206P206u清场的概念清场的概念是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由后，由生产操作人员生产操作人员按规定的程序和方法对生按规定的程序和方法

9、对生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等作一清理，以便下一阶段的生产。作一清理，以便下一阶段的生产。目的是防止药品的混淆和污染目的是防止药品的混淆和污染u清场的范围清场的范围15u清场工作的内容清场工作的内容物料的清理物料的清理文件的清理文件的清理清洁卫生清洁卫生u清场工作的规程清场工作的规程u清场记录清场记录u清场合格证的发放清场合格证的发放1617三、防止污染和混淆应采取的措施三、防止污染和混淆应采取的措施v生产过程中产生污染和混淆的可能随时存生产过程中产生污染和混淆的可能随时存在，必须在全过程各个环节都加强管理和在，必须在全过程各个环节都加强管

10、理和监控。除了对生产中的监控。除了对生产中的原材料、设备、生原材料、设备、生产方法、生产环境、人员操作产方法、生产环境、人员操作等五大引起等五大引起污染和混淆的因素进行控制外，还应采取污染和混淆的因素进行控制外，还应采取相应的措施。相应的措施。181生产前认真检查生产前认真检查v生产前应该认真检查、核对生产指令、物料，生产前应该认真检查、核对生产指令、物料，应确认生产环境无上批生产的遗留物，确认应确认生产环境无上批生产的遗留物，确认设备、容器等已洁净或已灭菌，生产结束已设备、容器等已洁净或已灭菌，生产结束已做好清场工作。做好清场工作。2生产工艺布局合理生产工艺布局合理v工艺布局合理，生产流程应

11、顺向布置，防止工艺布局合理，生产流程应顺向布置，防止交叉污染，缩短生产区与原料、成品存放区交叉污染，缩短生产区与原料、成品存放区的距离，控制生产过程的时间，减少可能存的距离，控制生产过程的时间，减少可能存在的微生物的污染。在的微生物的污染。193严格按照工艺规程生产严格按照工艺规程生产（1）严格按工艺规程的要求，在规定洁净度的生产场）严格按工艺规程的要求，在规定洁净度的生产场所生产，采取防止尘埃的产生和扩散的措施，控制所生产，采取防止尘埃的产生和扩散的措施，控制洁净室人员，定期监测生产环境的洁净状况。洁净室人员，定期监测生产环境的洁净状况。（2）生产区域专一，不同品种、规格的生产操作包括）生产

12、区域专一，不同品种、规格的生产操作包括不同批号的操作不能在同一生产操作间同时进行，不同批号的操作不能在同一生产操作间同时进行，有数条包装线同时进行包装时，应有一定的间隔距有数条包装线同时进行包装时，应有一定的间隔距离，并采取适当的有效的隔离措施。离，并采取适当的有效的隔离措施。（3）生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸）生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾或生物体引起的交叉染，应安装排风等相汽、喷雾或生物体引起的交叉染，应安装排风等相应的设备防止粉尘飞扬。应的设备防止粉尘飞扬。204状态标志明确状态标志明确（1）生产状态标志）生产状态标志应标明正在生产的情况，内容包括应标明

13、正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。正在生产的品名、规格、批号等。（2）生产设备状态标志生产设备状态标志应标明正在加工何种物料，停应标明正在加工何种物料，停运的设备应标明其性能状况，能用与否、待修或维运的设备应标明其性能状况，能用与否、待修或维修，对已损坏报废的设施，应从生产线上搬出。修，对已损坏报废的设施，应从生产线上搬出。（3）容器状态标志容器状态标志应标明内容物的情况，如品名、规应标明内容物的情况，如品名、规格、批号、状态格、批号、状态(半成品、中间体、回收料等半成品、中间体、回收料等)。（4）卫生状态标志卫生状态标志应标明生产线、设备、容器等卫生应标明生产线、设备、容

14、器等卫生状况，如已清洁、已消毒、已清场等。状况，如已清洁、已消毒、已清场等。215其他方面其他方面（1）生产过程中必须按工艺要求、控制要点进）生产过程中必须按工艺要求、控制要点进行中间检查，填写生产记录和检查记录，并归行中间检查，填写生产记录和检查记录，并归入批生产记录中。入批生产记录中。（2）检选后）检选后药材的洗涤应使用流动水药材的洗涤应使用流动水，用过的，用过的水不宜再用于其他的药材的洗涤。不同药性的水不宜再用于其他的药材的洗涤。不同药性的药材不得在一起洗涤，洗涤的药材及切制的饮药材不得在一起洗涤，洗涤的药材及切制的饮片和炮制品不得露天干燥、着地堆放。片和炮制品不得露天干燥、着地堆放。（

15、3）为防止药材被微生物污染，可采用对药材）为防止药材被微生物污染，可采用对药材灭菌的方法来控制。药材及中间产品的灭菌的方法来控制。药材及中间产品的22一、工艺用水的分类一、工艺用水的分类v制药工艺用水分为三大类：制药工艺用水分为三大类：饮用水、纯化水饮用水、纯化水和注射用水。和注射用水。233注射用水注射用水v注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸馏器、冷凝冷却后经膜过滤制备而得。馏器、冷凝冷却后经膜过滤制备而得。v目前一般采用蒸馏器有多效蒸馏水机和气压目前一般采用蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。过滤膜的孔径应为式蒸馏水机等。过滤膜的孔径应为0.4

16、5m。常用的滤膜的孔径有常用的滤膜的孔径有 0.45m和和0.22 mv注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢或其他已验证不对水质产生污染的材料。或其他已验证不对水质产生污染的材料。24注射用水的监护注射用水的监护v注射用水适宜贮存在优质低碳不锈钢贮灌注射用水适宜贮存在优质低碳不锈钢贮灌内。贮灌的通气口要安装不脱落纤维的疏内。贮灌的通气口要安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。应水性除菌滤器。应在在70以上保温循环。以上保温循环。25一、药品委托生产的定义及特点一、药品委托生产的定义及特点1药品委托生产的定义药品委托生产的定义v药品委托生产是指取得国家药品批准文

17、号的药品委托生产是指取得国家药品批准文号的企业委托其他取得药品生产许可证的药企业委托其他取得药品生产许可证的药品生产企业进行该药品品种生产的行为。品生产企业进行该药品品种生产的行为。26v省级食品药品监督管理局负责本省药品生省级食品药品监督管理局负责本省药品生产企业委托申请。产企业委托申请。v注射剂、生物制品和跨省药品委托生产申注射剂、生物制品和跨省药品委托生产申请，由国家食品药品监督管理局负责受理请，由国家食品药品监督管理局负责受理和审批。和审批。v疫苗制品、血液制品疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品不得委托生产督管理局规定的其他药品不得委托生产v药品委托生产批件药品委托生产批件 有效期不得超过有效期不得超过2年年 委托生产的受理范围委托生产的受理范围27一、灭菌方法一、灭菌方法(一一)热力灭菌热力灭菌湿热灭菌法；干热灭菌法湿热灭菌法；干热灭菌法(二二)滤过灭菌