急诊及特殊人群抗生素合理使用

1、急诊及特殊人群抗生素合理急诊及特殊人群抗生素合理使用使用 在美国买枪易而购抗生素难 在中国买枪难而购抗生素易抗生素滥用的现状 各种药店均可随意购买抗生素 饲料中添加抗生素 医疗处方中常开抗生素 家庭药箱中常备抗生素 感冒发烧先服抗生素急诊科病人谱 发热(包括各种感染) 创伤 急性心脑血管疾病 中毒、理化所致疾病 胃肠道、内分泌等疾病,心脏呼吸骤停及脏器功能衰竭发热性疾病 感染 41% 肿瘤 18% 风湿免疫 11.9% 其它疾病 14.4% 病因未明 14.7%感染性疾病 根据资料统计在感染性疾病中, 细菌性疾病与病毒寄生虫病大约各占50%左右 依据急诊疾病谱可以看出应用抗生素仅占1/3左右,

2、而事实上在三甲医院急诊科处方中 60%为抗生素,在二级医院急诊科中80%抗生素应用现状 高应用率 高不合理率 高耐药发生率 高医药费开支抗生素滥用的后果 抗菌素合理应用药治病救命 应用不当毒,可致药源性疾病, 如毒性反应、变态反应、二重感染 、细菌耐药滥用抗生素的方式 对病原体或感染无效或疗效不强的药物 剂量不足或过大 用于无细菌并发症的病毒感染 给药时间或途径不当 感染已控制仍用 过分依赖抗菌素而忽视机体或其它, 如外科引流、清创 产生耐药或多重感染未改用他药 无指征预防用药抗生素滥用的原因 经验性治疗 临床医生对抗生素知识了解不够 宣传教育不够 病人要求 医院不重视合理用药 生产厂家及广告

3、的负面影响 经济利益驱动不合理应用抗生素的危害细菌耐药增加感染机会临床重要致病菌耐药现状中国细菌耐药检测研究组中国细菌耐药检测研究组2000-2001年度调查结果年度调查结果 肺炎链球菌对青霉素的耐药率26.6%，红霉素为73.3% 流感嗜血杆菌和副流感嗜血杆菌对青霉素类，头孢菌素类，碳素霉烯类等-内酰胺酶类抗生素的总体敏感率尚好，但耐药率有逐年上升的趋势 流感嗜血杆菌对氟喹诺酮类敏感性有所下降，对临床应用时间短的左氧氟沙星的敏感性保持在90%以上临床重要致病菌耐药现状我国临床分离的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄 球菌中，MRSA和MRCNS的总体发生率均已超过30%医院内感染MRSA发生率8

4、9.2%,社区获得性仅30.2%耐甲氧西林葡萄球菌具多重耐药性: 对氯霉素，林 可霉素，氨基糖甙类，四环素类，大环内酯类及大 多数-内酰胺酶类的耐药性较高，对糖肽类抗生素 敏感性较好尚未发现对万古霉素或去甲万古霉素耐药的葡萄球 菌临床重要致病菌耐药现状 肠球菌的多重耐药现象较为普遍，对林可霉素，氨基糖甙类，四环素类，大环内脂类及大多数-内酰胺酶类的耐药性均较高 屎肠球菌的耐药率高于粪肠球菌，但两者对万古霉素，去甲万古霉素和替考拉宁的耐药率尚处于较低水平临床重要致病菌耐药现状2000-20012000-2001年度年度l331株肠球菌:万古霉素，去甲万古霉素和替考拉宁敏感l553株肠球菌：仅18

5、株对万古霉素耐药19941994到到20012001年年NPRSNPRS连续连续7 7年监测结果：年监测结果：lICU常见G-致病菌对头孢他定，头孢噻肟，头孢哌酮/舒巴坦和环丙沙星的总体敏感性下降，但对亚胺培南和哌拉西林/他唑巴坦的总体敏感性仍保持相对稳定临床重要致病菌耐药现状铜绿假单胞菌：对美洛培南，亚胺培南，头孢他定，头孢哌酮/舒巴坦，头孢吡肟，阿米卡星的敏感性好，耐药率均在30%以下不动杆菌：对碳青霉烯类敏感性90%以上，其次头孢哌酮/舒巴坦嗜麦芽窄食单胞菌：院内感染率逐年增加，替卡西林/克拉维酸和头孢哌酮/舒巴坦以及喹诺酮类和磺胺类药物的敏感性较高肠杆菌属：对三代头孢菌素和氨曲南的耐药

6、率显著高于大肠杆菌及肺炎克雷柏杆菌，对碳青霉烯类抗生素敏感性较高，大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率超过50% 增加感染机会 延误治疗时间：病毒感染用抗生素干扰诊断机会感染 正常菌群平衡破坏：菌群失调、定位转移、内源性感染 免疫系统抑制合理用药的四条标准 WHO, 2001WHO, 2001 费用合理 用药方案能产生最佳的临床疗效 尽可能减少或避免不良反应 把耐药性形成的可能降到最低3R原则 Right patient Right time Right antibioticRight Patient 细菌感染的正确诊断-困难 疾病严重程度和影响预后的宿主因素(基础疾病、依从性、年龄、影响药物选择的

7、合并症)Right Time 何时开始抗菌治疗（初始经验性治疗） 何时或何种情况下调整治疗用药或方案 何时结束抗菌治疗（疗程）Right Antibiotic参考依据： 可能的病原体（流行、临床、实验室） 病情严重程度 本地区的耐药情况 药理（抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、耐药影响） 先前抗生素应用正确选择抗生素l 天然青霉素抗菌谱 青霉素V和G对许多革兰氏阳性厌氧菌具有抗菌活性，产生青霉素酶的细菌（如葡萄球菌等），梅毒，脑膜炎双球菌感染l 氨苄青霉素抗菌谱 覆盖革兰氏阴性菌：沙门菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、肠球菌(与氨基甙类联合用)、李斯特菌感染l 抗葡萄球菌的青霉素 甲氧西

8、林、奈呋西林、苯唑西林、氯唑西林等用于治疗产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染广谱青霉素与其它青霉素的区别l 广谱青霉素（羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林）增加了耐革兰氏阴性菌的覆盖，如绿脓假单胞菌和类杆菌l 哌拉西林和美洛西林对革兰氏阳性菌如肠球菌和厌氧菌-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦与某些-内酰胺类抗生素组合起来。如阿莫西林或替卡西林+克拉维酸，氨苄青霉素+舒巴坦，哌拉西林+他唑巴坦，能抵抗由靶细菌产生一种或多种-内酰胺酶恢复抗菌活性各代头孢菌素的抗菌谱 随着代数的提高，抗菌谱革兰氏阴性菌覆盖面增大，革兰氏阳性菌覆盖面减少l 第一代头孢抗菌谱 头孢氨苄、头孢唑啉、头孢菌新素、

9、头孢匹林、头孢拉啶、头孢羟氨苄等革兰氏阳性菌包括产青霉素酶的葡萄球菌有抗菌活性，对肠道革兰氏阴性菌如大肠杆菌也有效果l 第二代头孢抗菌谱 头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢普罗、氧碳头孢，抗菌谱广泛覆盖某些肠道和上呼吸道的革兰氏阴性菌(如流感嗜血杆菌等)，其主对某些耐青霉素的肺炎双球菌抗菌作用l 第三代头孢抗菌谱 头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢曲朽、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻腾对革兰氏阴性菌的抗菌谱广，头孢哌酮和头胞他啶对绿脓杆菌有抗菌作用l 第四代头孢抗菌谱 正在研制和引进如头孢吡肟（马斯平）保持对假单胞革兰氏阳性菌的抗菌活性，不诱导-内酰胺酶的产生。头霉素类（头孢西丁、头孢美

10、唑、头孢替坦）与第二代相似，但对厌氧菌包括类杆菌属的抗菌活性增强l 碳青霉素烯类抗生素 亚胺培南、美罗培南为代表，抗菌谱极广包括革兰氏阳性菌（除外MRSA）、革兰氏阴性菌（包括绿脓杆菌）和厌氧菌。亚胺培南在肾脏经肾脱氢肽酶水解形成毒性代谢产物，为预防肾小管损伤，与西司他丁（一种脱氢肽酶-抑制剂）成为固定的联合用药。l 氨基甙类抗菌谱 需氧革兰氏阳性 无抗厌氧菌作用 肠球菌：仅为革兰氏阳性菌感染时可考虑与青霉素/阿莫西林或万古霉素联用。l 甲硝唑抗菌谱 厌氧菌和寄生虫感染 对厌氧菌有良好的抗菌活性，包括难辨梭菌 选择应用于滴虫病，贾第鞭毛虫病、阿米巴 病治疗，联合治疗幽门螺杆菌l 喹诺酮类抗菌谱

11、 大对数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。提高MRSA和绿脓杆菌的耐药性，许多不典型菌：如分支杆菌和军团菌。最新的喹诺酮类药物（左氧氟沙星、司帕沙星、格里沙星、超威沙星）对抗厌氧菌和青霉素耐药肺炎双球菌具有良好的作用l 大环内酯类抗菌谱 克红霉素和阿齐红霉素的抗菌谱比红霉素广，尤其是呼吸道致病菌如流感嗜血杆菌，具有良好的抗鸟衣原体复合物（MAC）的作用，克红霉素用于幽门螺杆菌治疗，阿齐霉素治疗无并发症的衣原体感染。其它抗菌素的抗菌谱l 克林霉素：革兰氏阳性菌和厌氧菌，许多葡萄球菌（除外MRSA）有抗菌活性，肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染l 万古霉素：革兰氏阳性菌，特别是MRSA葡萄球菌抗菌药物的

12、作用机理l 抑制或破坏细菌细胞壁的合成，如-内酰胺类、万古霉素、杆菌肽l 抑制细菌蛋白的合成：大环内酯类、克林霉素和氯霉素l 干扰细菌DNA或RNA的合成：喹诺酮类DNA回旋酶，利福霉素DNA依赖RNA多聚酶，三甲氧苄胺嘧啶/阻断合成核酸所需的四氧叶酸l 抑制菌体细胞膜的功能：如二性霉素B，吡咯类药物，制霉菌素杀菌和抑菌抗菌药物 杀杀 菌菌 抑抑 菌菌-内酰胺霉：青霉素、头孢 四环素碳素霉烯类 大环内酯类单环内内酰胺类 氯霉素氨基甙类 克林霉素喹诺酮类 磺胺类糖甙类(万古霉素、肽可霉素)利福平甲硝唑 抗菌素的时间依赖和剂量依赖 时间依赖 剂量依赖 -内酰胺类 氨基甙类 万古霉素 喹诺酮类 氯霉

13、素 时间依赖性抗菌素剂量的选择上应能使血药浓度维持在一低水平，但应超出MIC，可持续给药或间歇给药 剂量性依赖抗菌素一次给予大的剂量可获得合乎需要的高血药浓度：如氨基甙类抗生素抗菌药物后效应 细菌短期暴露于抗菌药物之后，在抗菌药物撤离后的一段时间里仍不生长 机制：l 残余药物与靶蛋白结合，细菌代谢恢复延迟及形态学改变时间延长可能起一定作用l 细菌暴露于抗菌药物后，容易被吞噬细胞吞噬。氨基甙类、碳素酶烯类、喹诺酮类和万古霉素细胞内致病菌的抗菌药物 有些抗菌素为了在细胞内发挥活性作用，必须进入细胞内并达到相应浓度穿透到有细菌的极小环境中（如吞噬体），通过细胞内的防御作用对细菌产生一系列的抑制作用。

14、四环素、氯霉素、三甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲基异恶唑、喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、利福霉素经肝、肾脏排泄的抗菌素 肝肝 脏脏 为为 主主 肾肾 脏脏 为为 主主 头孢呱酮 氨基甙类 氯霉素 氨曲南 克林霉素 头孢菌素 强力霉素 亚胺培南 红霉素 喹诺酮类 甲硝唑 青霉素 奈呋西林 三甲氧苄胺嘧啶 利福平 四环素类 （强力霉素除外） 磺胺甲基异恶唑 万古霉素能穿透血脑屏障用于CNS感染 青霉素、第3代头孢菌素、氯霉素、利福平和三甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲基异恶唑等药穿透血脑屏障；第1代头孢菌素、可林霉素、氨基甙类不能进入CNS合理应用抗生素根据药代动力学和感染部分选药化脑：青霉素、罗氏芬、西力欣易穿透血

15、脑屏障肺、泌尿系感染：选用药物浓度高，膜通透性强，组织水平高的抗生素。如头孢类、喹诺酮类危重病合并金葡菌、绿脓杆菌：万古霉素、复达欣、泰能、罗氏芬+丁安卡那联合用药对绿脓杆菌有协同作用合理应用抗生素制定抗生素应用指南制定抗生素应用指南l 膈上感染革兰阳性菌多见-青霉素类抗生素，膈下感染以革兰阴性菌多见-氧哌嗪青霉素或第二、三代头孢菌素l 病情轻可口服，中度可肌肉注射，病重可联合静点2-3种抗生素l 用抗生素前必须清除病灶，如脓肿引流或切开 l 各级医师开药范围l 低年资住院医师用二代头孢菌素，主治医师可用三代头孢或联合其他抗生素，副主任医师以上可用第四代头孢菌素或泰能，美罗培南合理应用抗生素原

16、则上使用窄谱抗生素l 广谱抗生素需控制用药时间，重症感染可联合应用2-3个窄谱抗生素l 抗生素应用3天，不好则换，有效可再连续应用3-4天l 预防用药和治疗用药有区别l 预防用药是指在清洁手术时使用抗生素，有感染者称治疗用药。有人认为预防用药是错误的合理应用抗生素应用抗生素前考虑药敏结果l 以临床情况为依据，用药三天后临床情况明显好转，药敏耐药，可继续应用；如药敏结果敏感，临床无进步或加重需找原因，或更换抗生素l 尽量不同时使用抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒和抗原虫药物l 不解决问题，反而造成抗菌药物的过度使用，药物的毒副作用增加药代动力学和药效动力学特点l 药代动力学（PK）和药效动力学（P

17、D）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导l 在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性分为三类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物浓度依赖性抗菌药物l 包括氨基糖甙类，氟喹诺酮类，两性霉素B等l 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不大l 提高最大药物浓度（cMax）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意时间依赖性抗菌药物l -内酰胺酶类，林可霉素类l 抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系小l 主要评价参数：大于最低抑菌浓度时间(TMIC)和大于

18、最低抑菌浓度药一时曲线下面积(AUCMIC) l 提高抗菌效能：l 血浆半衰期短的抗菌药可小剂量多次给药l 制成长效缓释剂型，使抗菌药物较长时间内不断的释放 入血l 药物联合应用时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物l 阿奇霉素等大环内酯类l 时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PDl 评价指标：Auco-24(药时曲线下面积)/MICl 大环内酯类属于时间依赖性，但各药物在体内情况及药效学特征差异大，酮内酯类药物Felithromycin和ABT-773呈浓度依赖性，克拉霉素和阿齐霉素呈时间依赖性l 大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度

19、高，阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并从细胞缓慢外排，在白细胞浓度较高的感染部位可激发药物释放系统，作用持久抗生素限制应用或轮换应用干预策略l 抗生素尤其是头孢菌素类应用是耐药细菌感染危险因素l 抗生素的限制使用（Restriction）或轮换使用(Rotation)是指限制某一种或某一类抗生素的应用，改用其他抗生素一段时间以后，再恢复这种抗生素的应用l Raymond DP将一年的经验性抗生素用药进行季度性轮换结果：抗生素轮换是存活率的独立预后危险因素，是减少ICU病人感染的非常有前景的方法细菌、抗生素、有机体的关系细菌、抗生素、有机体的关系 抗感染治疗遵循的思路： 细菌感染抗生素细菌耐药开发新抗生

20、素 抗感染的治疗中只重视抗菌药物选择，而忽略机体因素。病原微生物、机体和抗菌药物三者之间构成一个复杂的系统，任何2者之间均存在双向作用，均为矛盾的统一体，所以抗感染治疗时，应把三者更好的结合起来 细菌、抗生素、有机体的关系细菌、抗生素、有机体的关系 从机体角度出发，调动机体的抗病能力甚为重要，包括治疗中给予支持治疗和免疫调节剂。在合并严重基础疾病的情况下，全身免疫功能和呼吸道局部防御和免疫功能均下降，重视机体方面的因素，也不应忽略继发性免疫缺陷，如皮质激素和细胞毒药物细菌、抗生素、有机体的关系机体机体抗生素抗生素病原微生物病原微生物吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄 防御、免疫防御、

21、免疫细菌、抗生素、有机体的关系 机体机体非特异免疫非特异免疫特异性免疫特异性免疫巨噬细胞活化巨噬细胞活化 细胞和体液免疫细胞和体液免疫 治疗效果治疗效果抗菌药物抗菌药物 病原微生物病原微生物 机体机体药效学药效学 药代动力学药代动力学药物剂量药物剂量降阶梯治疗-严重细菌感染新策略严重细菌感染新策略第一阶段使用广谱抗生素，防止病情迅速恶化、器官功能障碍，挽救患者生命，避免细菌耐药性，缩短住院天数第二阶段注意降级换用相对窄谱抗生素，减少耐药菌的发生，并优化治疗成本效益比初始抗生素治疗未能完全覆盖致病菌是死亡率上升的重要原因：包括VAP的漏诊，未考虑到耐药致病菌，起始使用抗生素不当等。起始治疗方案应

22、特别强调当地医院及所有医院微生物学资料及抗生素敏感性，尤其是常见ICU致病菌的抗生素敏感性情况降阶梯治疗-严重细菌感染新策略严重细菌感染新策略 在降阶梯治疗时究竟应当使用一种或多种抗生素治疗需由临床医师根据患者的具体情况决定 VAP由耐药细菌引发的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间（7天）以及近期（15天）使用过抗生素，而导致VAP的主要是多 重耐药细菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA，其中90%的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感降阶梯治疗-严重细菌感染新策略严重细菌感染新策略存在感染多重耐药危险因素时，应考虑起始治疗采用抗生素的联合应用起始应

23、用最广谱的抗生素以避免因细菌耐药造成抗生素的反复调试，以及最大可能地保障抗感染的最佳疗效，降低病死率的同时应在治疗前留取病原学标本，获取病原学诊断和药敏结果，24-72小时内对治疗方案进行调整，从广谱抗生素降级换用窄谱抗生素从联合治疗过渡到单药治疗，以避免过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比针对耐药细菌的临床用药 MRSA和MRSCON肠球菌：首选万古霉素1-1.5克/日，慢滴每次1小时。对肠球菌（粪或屎肠球菌）可选用替考拉宁400mg，立即注射或静滴1次/日 铜绿假单胞菌：对头孢拉定、环丙沙星、亚胺培南、美洛培南较敏感，可选用上述一种加用氨基糖甙类药物联合应用，莫西沙星也可试用

24、针对耐药细菌的临床用药 大肠埃希菌：因同时产生ESBLs和AmpC酶，故使用伊米培南或洛培南平0.5克8h一次静点，严重感染可加用氨基糖甙类药物（丁胺卡那0.4克1次/日静滴，奈替米星0.3克/日静滴）或喹诺酮类药物（左氧氟沙星0.2克8-12h一次静点） 肺炎克雷柏杆菌：院外感染可用头孢他定1克日三次静点，头孢哌酮/舒巴坦1-2克日三次静点，院内感染用伊米培南或美洛培南加氨基糖甙类药针对耐药细菌的临床用药 不动杆菌：首选伊米培南或美洛培南，并可加莫西沙星 阴沟杆菌：因产AmpC酶，故首选第四代头孢菌素如头孢吡肟，因为该药不被AmpC酶破坏 特殊情况下抗生素的选择肝功能减退时抗菌药物的应用 药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应发生，较肝病时仍可应用，但要谨慎，必要时减量，如林可霉素，克林霉素 主要经肝或有相当量药物经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢形成减少，导致毒性反应发生，应避免使用：氯霉素、利福平、红霉素类、氨苄西林醇化物、异烟肼、四环素类、磺胺类、两性霉素、酮康唑、咪康唑等肝功能减退时抗菌药物的应用 药物经肝、肾两条途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高尤为明显，严重肝病时需减量使用，如哌拉西林、头孢三嗪、