抗凝治疗与临床麻醉

1、2 2病例介绍76岁男性，因右上肺癌，拟行右上肺叶切除术既往史有高血压、冠心病史和主动脉瓣病变，2005年行CABG手术和 主动脉瓣替换术，术后心功能良好有COPD病史，FEV1 58% predicted, FEV1/FVC 65% predicted有吸烟史，2005年后戒烟目前服用药物：科素亚、阿司匹林、华法令、普拉固和欣康术前心内科和呼吸内科会诊：无手术禁忌我们能做什么？欣康：单硝酸异山梨酯 ，普拉固：普伐他汀钠Anticoagulant & AntiplateletDrugs4 4围术期使用抗凝药物临床上预防性使用抗凝药物CAD，MI，PTCA+STENT, ACS颈动脉粥样

2、硬化脑梗史人工瓣膜置换术后人工血管植入物长期房颤史骨科手术后高凝倾向，血栓史5 5动脉和静脉血栓形成的危险因素6 6面对使用抗凝药的病人所需考虑的问题继续使用抗凝药手术中伤口出血增加椎管内阻滞，增加椎管内血肿的机会停用抗凝药血栓形成的机会增加由动静脉血栓引发的致命性并发症：心 梗，脑梗，肺栓塞如何权衡，如何选择？7 7临床常用抗凝药的分类抗血小板药物NSAIDSADP抑制药物氯吡格雷Clopidogrel（波力维）GP IIb/IIIa抑制剂抗凝血药物肝素、低分子肝素华法令、双香豆素纤维蛋白溶解药链激酶、尿激酶、t-PA8 8抗血小板药物作用机制血小板致聚剂：ADP, TXA2TXA29 9血

3、小板释放ADP (adenosine diphosphate)引起血小板聚集最重要的物质血小板致聚作用与浓度相关ADP引起的血小板聚集还依赖于iCa+纤维蛋白原消耗能量1010血小板释放Thromboxane A2 （血栓烷A2）促进血管收缩激活新的血小板Prostacyclin I2促进血管扩张抑制血小板脱颗粒Thromboxane A2Prostacyclin I2血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸COX1PGG2PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ 血小板聚集1111血小板释放Fibrinogen促进血小板聚集和止血栓形成1212血小板在止血和凝血过程中的作用血管损伤血管

4、内皮下成分暴露血小板激活 黏附、聚集、释放血小板止血栓（初步止血）血凝块形成（加固止血）凝血系统激活纤维蛋白形成血管收缩5-HT, TXA21313NSAIDSThromboxane A2Prostacyclin I2血小板膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸COX1PGG2PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ +-血小板聚集1414Aspirin不可逆地抑制血小板膜上的环加氧酶抑制血小板中TXA2的合成与释放抑制由于TXA2诱发的血小板聚集血浆半衰期20min 对血小板环加氧酶的抑制是不可逆的，在血小板的生存 期内（810d），其功能始终处于抑制状态，直至有新 产生的血小板，才能够维

5、持环加氧酶功能正常1515Aspirin1. MI 减少 50%2. 不稳定心绞痛1周内的死亡率减少20 - 50%3. MI后1 3年内再梗发生率减少30%4. 颈动脉疾患者 TIA/CVA发生率减少 20 - 25%Faraday, Nauder, The Pre-op Patient Taking Aspirin or Coumadin, Johns Hopkins Perioperative Management Course, Aspen, CO, 8/20/011616Aspirin阿司匹林不增加普通CABG，再次CABG及 全髋置换术中的出血量及异体输血机会Reich. Anes

6、th Analg 79, 1994 Tuman. Anesth Analg 83，1996Amrein. JAMA 245，19811717Aspirin患者如果没有显著的出血倾向（皮下淤斑，齿龈出 血），术前使用阿司匹林并非椎管内阻滞的禁忌有报道：使用 Aspirin 80mg/day（防止子痫）的年轻产科 患者可以安全耐受硬膜外等区域麻醉Lancet 343: 616, 1994;NEJM 330: 794, 1994注意点：熟练穿刺技术，术后注意周围神经监测1818Aspirin以下存在发生硬膜外血肿的高危因素的患者在服 用阿司匹林期间避免采用椎管阻滞合用其它类型抗凝药椎管内新生物血管畸

7、形阿司匹林需停药7天以上才能恢复血小板功能眼科、神经外科手术必须停药 7 10天1919其它 NSAID 类药物对绝大部分服用NSAIDS 的患者来说，一般不考虑其对硬膜外穿刺及置管的影响或 指定特别的置管和拔管时机；简言之，即 硬膜外阻滞无禁忌2020氯吡格雷（Clopidogrel，Plavix，波立维）选择性抑制ADP，影响血小板的GP IIb/IIIa不可逆的改变ADP受体，影响血 小板寿命抗血小板效能的检测：ADP诱导 的血小板聚集抑制率引发硬膜外血肿的几率尚不确切处理此类患者应该谨慎建议术前5 7天停药2121噻氯匹定（Ticlopidine，抵克力得）噻氯匹定药理作用与氯吡格雷类

8、似可降低纤维蛋白原浓度和血粘度引发硬膜外血肿的几率尚不确切处理此类患者应该谨慎建议术前10 14天停药2222依替非巴肽（Eptifibatide ）血小板膜糖蛋白 GP IIb/IIIa 抑制剂短半衰期，仅在滴注时对凝血功能产生干扰Am J Cardiol 80: 11B, 1997PTCA术中的出血量与安慰剂组没有差异 和氯吡格雷，噻氯匹定一样，Eptifibtide对椎管内血肿发 生几率的影响并不确切，使用Eptifibtide期间，应慎用椎 管阻滞2323依替非巴肽（Eptifibatide ）依替非巴肽使用禁忌6个月内曾经有过大手术血压：SBP 200mmHg，DBP 110mmHg

9、血小板减少性紫癜血清肌酐 4mg/dL，或血透依赖2424临床常用抗血小板药物抗血小板药物的主要适应证：CAD, PVD, PCI, ACS, AMI2525抗凝血药物2626传统凝血“瀑布学说”Warfarin, PT, INRHeparin, APTTTTISI normal patientPTPTINR 2727第一阶段：起始相（外源性凝血系统）TF pathway inhibitor AT （150 g/mL）0.1 1 nMPlatelets Factor VIII Factor V Factor XI2828扩增相和传播相（血小板和内源性凝血系统）Thrombin2929肝素（ U

10、nfractionated Heparin ）药理（3000 57000 Da）和抗凝血酶III核心蛋白的丝氨酸残基特异地结合， 使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，活 性中心与相关活化凝血因子作用，灭活血浆中的凝 血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨 酸蛋白酶类，而产生抗凝作用刺激血管内皮细胞大量释放TFPI和其它抗凝物质和血小板结合，抑血小板的聚集和释放3030普通肝素4000例使用肝素的大手术患者仅出现小血 肿，没有出现大出血等并发症Lancet 2: 45, 1975小剂量皮下使用并非椎管阻滞的禁忌证American Society of Regional

11、 Anesthesia Consensus Conference, published in Reg Anesth Pain Med 23(Suppl): 19983131普通肝素皮下注射肝素后至少4 hr可穿刺置管置管后至少60 min才能使用静脉肝素停用肝素2 4 hr，且ACT或aPTT达到正常范围 后拔除硬膜外导管至少拔管后60 min才可恢复肝素应用避免同时使用其它抗凝药物3232普通肝素长期使用（ 5天）标准肝素，可能诱发血小板 减少症，（2.8%） NEJM 332: 1330, 1995100天内再次使用肝素，在很短的时间内（10.5 hr）会发生血小板减少症 NEJM 344

12、: 1286, 20013333静脉用肝素须静脉使用肝素的血管手术，在严密监控下仍 可选择椎管内麻醉避免联合使用其它抗凝药物置管1hr后才可使用肝素.在下次使用肝素前1hr，或者在上一次使用肝素后2 4hr拔除导管.术后使用低浓度局麻药，便于观察到因椎管内血肿造 成的神经麻痹仔细操作，术后严密观察3333肝素与自体血回输肝素的规范配制：肝素的规范配制：500毫升生理盐水中加入毫升生理盐水中加入12500单位肝素单位肝素3333肝素与自体血回输首先将罐内进行预充肝素钠首先将罐内进行预充肝素钠25到到30毫升，骨科与脑外科回收血毫升，骨科与脑外科回收血液时有许多其他组织，而且回收时因为血液稀释，肝

13、素与血液液时有许多其他组织，而且回收时因为血液稀释，肝素与血液的比值可设置为的比值可设置为1：15。其他科室由于血液保护完整，肝素与血。其他科室由于血液保护完整，肝素与血液的比值可设置为液的比值可设置为1：12即可。即可。3434低分子肝素（4000 6000 Da）低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物， 也是依赖抗凝血酶（AT）的凝血酶抑制剂，通 过分子中特异的戊聚糖序列与抗凝血酶分子中赖 氨酸残基结合，加速抗凝血酶灭活凝血因子而产生抗凝作用3535低分子肝素 抗Xa增强，抗IIa作用弱，出血合并症减少，常 规使用无需监测 （ACT监测无法反应LWMH的 作用）在体内不易被血浆蛋白等清除

14、，作用时间长使用方便，生物利用度高达90%（肝素30%） ， 生物半衰期延长，半衰期2 6 hr3636低分子肝素伊诺肝素（克塞）：40 mg那曲肝素（速必宁）：4100 u达肝素（法安明）：5000 u平均分子量 4500，分子量分布略有不同3737低分子肝素椎管内穿刺应在首次、再次应用LMWH后10 12hr或大剂量（30 mg bid.）使用LMWH后24 hr术中LMWH的应用最好在麻醉穿刺置管操作后 至少2 hr穿刺过程发现硬膜外穿刺针有血染，手术后LMWH应推迟应用3838华法令（ Warfarin ）抑制VitK环氧化物还原酶，导致VitK缺乏，抑制 II，VII，IX，X因子的

15、活化和C蛋白，S蛋白的 羧化华法令的抗凝效应主要通过PT和INR 判定FFP 、rFVIIa和凝血酶原复合物可迅速拮抗华 法令的作用，静注VitK1 2.5 25mg 可在6 hr后拮 抗华法令3939华法令（ Warfarin ）PT INR 降至1.5时手术安全，通常须停药4天术前一天必须复查凝血功能，如果INR 1.8， 皮下注射VitK1 10mg致畸，孕妇禁用，适当的替代疗法4040华法令（ Warfarin ）起效： 8 12 hrs给药后 36 72 hr 作用达高峰半衰期：48 hours拮抗剂Vitamin K4141纤维蛋白溶解药尿激酶使纤溶酶原中精氨酸560缬氨酸561键

16、断裂，产生 纤溶酶，降解纤维蛋白凝块、I、V、VIII因子半衰期20min，作用时间6hr链激酶链激酶纤溶酶原复合物纤溶酶半衰期15min，作用时间24hr4242肝素、低分子肝素、溶栓药和口服抗凝药yes/no2-4 daysVit k r F PlasmaHepatic2-4 daysOralVit K口服抗凝药口服抗凝药yes/yes1 hourAntifibrino-lyticsHepatic 5 minIVPigt-PAyes/yes3 hoursAntifibrino-lyticsHepatic23 minIVPig链激酶no/no12-24hoursProtamineRenal4

17、.5 hoursSCaLMWHsno/yes6 hoursProtamineHepatic1.5 hoursIV/SCa/aHeprinProlong PT/APTTStop before procedureAntidoteexcretionHalf lifeRouteSite of actionDrug4343鉴于抗凝药物对椎管内麻醉发生血肿的及增加手术出血量的潜在危险，临床上并没有设计严格的 对照试验来证实所有目前所用抗凝药物围术期使 用的安全性，很多建议来自既往的病例报道和药 物的药理特性4545使用抗凝药物病人实施椎管内阻滞4646临床须预防性抗凝的常见情况DVTMI，不稳定心绞痛脑梗

18、史房颤心脏机械瓣膜置换4747病例分析（1）肺癌，外科手术指征明确CABG和换瓣术后，同时服用Aspirin和华法令，术中出 血风险明显增加。可以考虑术前停用华法令，并监测PT 和INR。另手术当天停用科素亚，而继续服用阿司匹林、 普拉固和欣康COPD不构成手术禁忌。但围手术期应采取措施预防 PPCs术后硬膜外镇痛对预防心肌缺血和PPCs有重要的意义4848病例分析（2）术前一日（华法令停药2天），INR 1.3麻醉方式和术后镇痛硬膜外阻滞复合全身麻醉术后PCEA，0.125% bupi + Fentanyl 2 g/ml，负荷 剂量 5 ml，背景剂量 5 ml/hour手术顺利，术后进入SICU无心、肺并发症术后7天出院4949小结术前服用阿司