第3章药物的杂质检查

1、第一节 药物的杂质及其来源 药物的纯度是指药物纯净的程度，反映药物质量的优劣。含有杂质是影响药物纯度的主要因素。 药物的 (foreign、 impurities)包括包括： 1. 有毒副作用的物质 如：砷盐和重金属如：砷盐和重金属 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质性和疗效的物质 如：水分、异构体如：水分、异构体 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理科学管理的物质 如：如：ClCl- -、 SOSO4 42-2-信号杂质信号杂质反映工艺或纯度？反映工艺或纯度？1. 生产过程中引入生产过程中引入（1）原料、反应

2、中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质(AsPbFe)OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2S O47 0 7 5 C+例：例： 阿斯匹林的生产阿斯匹林的生产乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质) 剩余原原料料Asiplin制剂过程中可能产生新物质制剂过程中可能产生新物质如：如： 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂 进一步脱羧转化进一步脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引起毒性反应引起毒性反应2 2 贮藏过程中引入贮藏过程中引入

3、 (1) 保管不善或贮存时间过长保管不善或贮存时间过长(2) 包装不当包装不当产生杂质发霉潮解、型转化、聚合、异构化、晶水解、氧化、分解在外界条件药品气、微生物温度、湿度、日光、空CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物二羟乙基过氧化物）药典规定药典规定: 起封后起封后24小时内使用小时内使用例例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下作用下, 易氧化分解为醛及有毒的易氧化分解为醛及有毒的过氧化物过氧化物.三种检查方法三种检查方法含量测定法含量测定法灵敏度法灵敏度法对照法对照法三三 杂质的限量检查杂质的

4、限量检查第二节第二节 药物的杂质限量及其计算药物的杂质限量及其计算杂质限量杂质限量 在不影响药物疗效、稳定性在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下及不发生毒性的前提下, ,药物中药物中所含杂质的最大允许量所含杂质的最大允许量. . 通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示操作操作: :平行试验平行试验比较两比较两比色管的颜色或比色管的颜色或浊浊度度, ,判断杂质限量是判断杂质限量是否符合规定否符合规定. .管管2 2（对照管）（对照管）管管1 1（样品管）（样品管） 取限度量的待检杂质对照品配成的对取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液照溶液, 与一定量供试品配成的供试品溶液与一定量供

5、试品配成的供试品溶液在相同条件下处理在相同条件下处理, 比较反应结果比较反应结果, 判断供判断供试液中所含杂质限度是否符合规定试液中所含杂质限度是否符合规定.1.对对照照法法杂质限量的计算杂质限量的计算供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量 %100ScVL供试品量标准溶液浓度标准溶液体积杂质限量%100ScVL%100ScVLm* 已知：cAs1 g/ml1106 g/mlVAs2.0 ml L=1 ppm= 0.0001%砷斑法检查砷斑法检查GlucoseGlucose中的中的AsAsg0 . 2%100%0001. 01012%1006LcVSm2.0-, Cl25ml100ml2.0g依

6、法检查样品过滤溶解水 %01. 0%100100251000201. 05L* 乙酰氨基酚中乙酰氨基酚中氯化钠氯化钠的检查的检查对照品溶液对照品溶液: : 标准标准NaCl溶液溶液( (10 g Cl-/ml)方法：取方法：取5.0ml 同法操作比较同法操作比较,浊度不得更大浊度不得更大.计算：氯化物限量是多少计算：氯化物限量是多少(% )？ 用用TLC检查盐酸检查盐酸Procaine注射液中的注射液中的对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸的限量。供试品中的限量。供试品中Procaine的浓度为的浓度为cs2.5 mg/ml，对，对照品溶液中照品溶液中对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸的浓度为的浓度为30 g/ml

7、，在同一薄层板上按同一条件点样、展开、在同一薄层板上按同一条件点样、展开、显色观察。显色观察。 供试品显示的杂质斑点与供试品显示的杂质斑点与对照品对照品溶溶液的液的主斑点主斑点比较，不得更深。比较，不得更深。求盐酸求盐酸Procaine注射液中注射液中对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸的限量的限量。 L = ( 30 /2.5）10-3100% = 1.2% 特殊杂质特殊杂质L的计算的计算 在在供试品溶液中加入试剂供试品溶液中加入试剂, ,在试验在试验条件下反应条件下反应, ,不得出现正反应不得出现正反应. . 既以既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量检测条件下反应灵敏度控制杂质限量. . 如：蒸馏水中

8、氯化物的检查如：蒸馏水中氯化物的检查不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNOHNOml5033 5滴 1mL0.2mg/50mL 4g/mL2.灵灵敏敏度度法法 以一定的方法测定杂质的含以一定的方法测定杂质的含量或含量相关的物理量量或含量相关的物理量3.含含量量测测定定法法 高效液相色谱法高效液相色谱法药物中的杂质按药物中的杂质按来源来源分为分为 一般杂质：在自然界分布广，容在自然界分布广，容易引入药物中的物质易引入药物中的物质 。 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。其检查方法收载在药典的附录附录中 2. 特殊杂质特殊杂质：指在有关药物生产或贮藏过程中，因其生产

9、工艺或药物本身的性质可能引入的杂质。 随药物的品种而异，如：Aspirin中的游离水杨酸、甾体激素中的其他甾体来源来源分为分为检查方法检查方法收载在收载在药典药典正文正文各药品的各药品的质量标准中质量标准中一、氯化物检查法一、氯化物检查法（一）原理 标准对照法 白色浑浊药物：AgClAgNOCl3HNO3 白色浑浊）（对照：AgClAgNO,NaCl3HNO3 Vc、水、水至样品10mlHNO dil253ml样品管比较浑浊程度暗处放置min5403TSAgNOml同上标准液（一定量）对照管1.0mL用水稀释至用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.010%(浓度：浓度：10 gCl/ml)

10、（二）检查方法（二）检查方法 药典附录药典附录除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品葡萄糖中氯化物检查葡萄糖中氯化物检查在暗处放置5min (避免避免AgCl分解分解)同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较即得（三）测定条件（三）测定条件 1. 标准NaCl溶液 10g Cl/ml，50ml供试溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀HNO3 10ml为宜。 a) 加速AgCl浑浊的形成； b) 产生较好的乳浊； c）避免弱酸银盐如Ag2CO3、 Ag3

11、PO4以及Ag2O沉淀的形成。需在硝酸酸性条件下需在硝酸酸性条件下？（三）测定条件（三）测定条件 3. 试剂：硝酸银 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因AgCl见光易分解。 4. 供试液和对照液稀释后，再加AgNO3溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 （三）测定条件（三）测定条件 6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 7. 务必遵循平行操作原则务必遵循平行操作原则 （三）测定条件（三）测定条件 （四）干扰及排除（四）干扰及排除 1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。若供试品有色，需经处理后方可检查。 （1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁如枸橼酸铁铵中铵中 的检查的检查。 （2）外

12、消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 a.a.内消色法内消色法如如枸橼酸铁铵枸橼酸铁铵中氯化物的检查中氯化物的检查. . 作样品管第二份作对照管液标准滤液过滤第一份，分成二等份一定量的供试液 TSAgNO NaClTSAgNO HNO333（四）干扰及排除（四）干扰及排除 向供试品溶液中加入某种试剂向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查使溶液颜色褪去后再依法检查.例：例：高锰酸钾高锰酸钾中氯化物的检查中氯化物的检查 因溶液呈紫色因溶液呈紫色, ,加入适加入适量乙醇量乙醇, ,使颜色消失后再检查使颜色消失后再检查. .b. 外消色法外消色法

13、（四）干扰及排除（四）干扰及排除 2. 当有其它干扰物质存在时，必需在检查前除去 （1）碘中氯化物的检查 （2）碘化物中氯化物的检查 （3）溴化物中氯化物的检查 （四）干扰及排除（四）干扰及排除 3. 不溶于水的有机药物不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤 （2）加热，放冷，过滤 （3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。 （四）干扰及排除（四）干扰及排除取滤液依法检查过滤水，水药物除去不溶物使所含氯化物溶解or 4.有机药物中有机氯杂质的检查，具体情况，具体分析 （四）干扰及排除（四）干扰及排除如：如：杂质中卤素原子连接于苯环上杂质中卤素原子连接于苯环上 先进行有

14、机破坏先进行有机破坏,使分解后再检查使分解后再检查.后依法检查无机适当的有机破坏方法药物机氯转变为将有机分子破坏，使有Cl 氧瓶燃烧进行样品处理氧瓶燃烧进行样品处理.（一）原理 对照法白色浑浊药物：4HCl224BaSOBaClSO白色浑浊）、（对照：4HCl242BaSOBaClSOKVc（二）测定条件 1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。 2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O 样品样品标准溶液

15、标准溶液 3. 试剂：氯化钡 5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 4. 供试液和对照液稀释后，再加BaCl2溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 （二）测定条件 *药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是A. 标准氯化钡B. 标准醋酸铅溶液C. 标准硝酸银溶液D. 标准硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对 红色药物： 36SCNFeHCl6SCNFeFeFe3o23红色、对照：36HCl3SCNFe6SCNFeVc（一）硫氰酸盐法1. 原理2 . 检查方法检查方法 药典附录药典附录 除另有规定外，取各药品项下除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品：规定量的供试品：（一）硫氰酸

16、盐法4ml25ml稀稀HCl30%硫氰酸铵硫氰酸铵过过硫酸铵硫酸铵50mgH2O50mlH2O 样品样品标准溶液标准溶液3mlHNO3与与 标准铁溶液一定量制成的对照溶液标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置 50ml纳氏比色管纳氏比色管中，加水使成中，加水使成25ml，加稀盐酸，加稀盐酸 4ml与与（NH4）2S2O8 50mg，用水稀释使成用水稀释使成 35ml后，加后，加30% NH4SCN溶液溶液3ml，再加水，再加水适量稀释成适量稀释成 50ml，摇匀），摇匀） 比较，即得。比较，即得。（一）硫氰酸盐法（二）巯基醋酸法本

17、法灵敏度较高，但试剂较贵 红色药物：巯基醋酸巯基醋酸枸橼酸OHNH22%20FeFe2332Feml红色对照：巯基醋酸巯基醋酸枸橼酸OHNH22%20323FeFeml*Ch.P（2010年版）规定铁盐的检查方法为 A. 硫氰酸盐法B. 巯基醋酸法C. 普鲁士蓝法D 邻二氮菲法E. 水杨酸显色法*中国药典收载的铁盐检查，主要是检查A. FeB. Fe2+C. Fe3+D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不对 CH3CSNH2Na2S第一法 硫代乙酰胺法黄色棕黑色药物：PbSSHPbpH3.522 适用于溶于适用于溶于水水、稀酸稀酸和和乙醇乙醇的药物的药物 SHCONHCHOHCSNHCH22

18、3pH3.5223 黄色棕黑色、对照：PbSSHPbNOpH3.523 Vc1. 原理悬浊液悬浊液比色放置硫代乙酰胺水22ml TS25ml2ml )buff(pH3.5水、醋酸盐样品样品管同上标准液（一定量） 对照管 2. 测定条件（1）用Pb(NO3)2 配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准Pb(NO3)2溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶液中含1020g的Pb2+。 硫代乙酰胺法 （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5 （3）显色剂：CH3CSNH2 硫代乙酰胺法 供试品如有色色，需处理后方可检查。 A

19、. 外消色法外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液（指示剂调节） B. 内消色法内消色法 C. 改用第四法，微孔滤膜过滤法3. 干扰及排除硫代乙酰胺法 内消色法内消色法 与氯化物检查时的处理方法类似与氯化物检查时的处理方法类似 作样品管硫代乙酰胺第二份作对照管溶液标准滤液硫代乙酰胺第一份，分成二等份两倍量的供试品除去 Pb pH3.5PbS过滤第二法 炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 1. 原理：500600炽灼，使有机结合使有机结合的重金属游离的重金属游离，经处理后，依一法一法检查。 依一法检查氯化物残渣置坩埚中样品：缓冲液左右

20、调节至、炽灼残渣 mlS0 . 25 . 3pHpH7.0OHNHOHHClHNO6005002323依一法检查对照：空坩埚缓冲液溶液）（标准、 ml0 . 25 . 3pHNOPbOHOHNHHClHNOSOH232233422. 操作方法操作方法炽灼残渣法H2SO4进一步消化溶解 含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属坩埚，带入大量重金属）炽灼残渣法HNO3处理后处理后,必须蒸干除尽必须蒸干除尽NxOy 炽灼温度严格控制：炽灼温度严格控制：500-6003. 注意事项注意事项 （

21、三）第三法（三）第三法 硫化钠法硫化钠法 适用于溶于碱溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类磺胺类、巴比妥类。 1. 原理 对照法黄色棕黑色药物：PbSSNaPbNaOH22 黄色棕黑色、对照：PbSSNaPbNONaOH23 Vc悬浊液悬浊液2. 测定条件 （1）NaOH碱性条件下（碱性条件下（5 mL)（2）显色剂：）显色剂：Na2S （5d)硫化钠法（四）第四法（四）第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法 适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。 依一法检查，经微孔滤膜过滤后比较色斑。 *重金属检查中，加入CH3CSNH2时溶液控制最佳的pH值是A. 1.5 B. 3.

22、5 C7.5D. 9.5 E. 11.5*微孔滤膜法是用来检查A. 氯化物 B. 砷盐C. 重金属 D. 硫化物E. 氰化物*Ch.P(2010年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是 A. 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液* 葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是A. 用硫代乙酰胺为标准对照液B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D. 用硫化钠为试液E. 结果需在黑色背景下观察 依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4 pH3.5buff,* 现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重

23、金属检查的哪种方法 A. 一法 B. 二法 C. 三法 D. 四法 E. 以上都不对* 下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法 A. 500600炽灼残渣后,按一法操作 B. pH33.5条件下，加入硫化氢试液 C. 碱性下，加入硫化钠试液 D. 按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E. 以上都对五、砷盐检查法五、砷盐检查法 （一）古蔡法 Ch.P（2010）采用As毒须严格控制，常有3种方法3332AsHAsOHHClZn1. 原理 遇遇HgBr2试纸生成黄色棕色试纸生成黄色棕色的砷斑，与的砷斑，与2ml 标准砷溶液在相标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较同条件下生成的砷斑比较古蔡

24、法2. 操作方法（1）标准砷斑用2ml 标准砷溶液制备（2）供试品需经有机破坏，则标准砷供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作溶液应平行操作古蔡法供试品标准液KI T.S.酸性SnCl2T.S.As3+ZnHClAsH3过Pb(AC)2棉花遇HgBr2试纸砷斑 比较OH3Zn3AsHH9Zn3AsO22333棕色（量大）323As(HgBr)3HBr3HgBrAsH黄色（量少）223)HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH黄色黄色棕色棕色3. 测定条件 （1）标准砷溶液临用新配，1g As/ml。 （2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸 5ml。 （3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：

25、古蔡法A. 还原还原As5+为为As3+，加快反应速度；，加快反应速度； C. SnCl2与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；氢气均匀而连续地发生； （3）酸性酸性 SnCl2 及及 KI 的作用是的作用是：D. 可抑制微量可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，的干扰，在实验条件下，100 g Sb存存在不干扰。在不干扰。 B. KI被氧化生成的被氧化生成的I2又可被又可被SnCl2还原为还原为I-，I-与反应中生成的与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，能形成稳定的配位离子，有利于生成有利于生成AsH3 的反应不断进行；的反应不断进行；

26、（4） Pb(Ac)2棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，Pb(Ac)2棉花60mg装管高度6080mm。 （5）锌粒应无砷）锌粒应无砷（6）砷斑不稳定，应立即观察）砷斑不稳定，应立即观察3. 测定条件 古蔡法4. 干扰及排除干扰及排除（1） 供试品若为硫化物、亚硫酸盐、供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，硫代硫酸盐时，加加HNO3，使氧化，使氧化成硫酸盐，以除去干扰，如成硫酸盐，以除去干扰，如Na2S2O3中中砷盐的检查。砷盐的检查。 古蔡法（不干扰）243232232SOOHNOOS,SO,S（2）供试品若为铁盐，需先加酸性）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将氯化

27、亚锡试液，将Fe3+还原为还原为Fe2+。 如如枸橼酸铁铵枸橼酸铁铵中砷盐的检查中砷盐的检查（3）具环状结构的有机药物，要先）具环状结构的有机药物，要先把有机物破坏后把有机物破坏后, 再进行检查。再进行检查。 4. 干扰及排除干扰及排除（4）本法适用于不含Sb或含Sb量小于100g 的供试品。 酸破坏法：酸破坏法：加稀硫酸与溴化钾加稀硫酸与溴化钾如葡萄糖如葡萄糖中砷盐的检查中砷盐的检查碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法 如：无水碳酸钠碱融如：无水碳酸钠碱融苯甲酸钠苯甲酸钠常用的有机破坏方法：常用的有机破坏方法：4. 干扰及排除干扰及排除（二）Ag-DDC法 C

28、h.P(2010)、USP（25）3332AsHAsOHHClZn3HDDC6Ag(DDCAs 6Ag(DDC)AsH33红色） 标准对照法标准对照法 砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。 AgSSCNC2H5C2H5 a 灵敏度高灵敏度高 0.5 g As/30ml b 可仪器测定可仪器测定, 还可定量还可定量 c Sb干扰小干扰小（二）（二）Ag-DDC法法 用有机碱吸收反应产生的用有机碱吸收反应产生的HDDC有有利于反应的进行。利于反应的进行。USP（25）用）用吡啶吡啶，ChP（2010）用三乙胺。）用三乙胺。 本

29、法适用于含本法适用于含Sb量小于量小于500 g的供试品。的供试品。3HDDC6Ag(DDCAs 6Ag(DDC)AsH33红色）Ag-DDC法法（三）白田道夫法 Ch.P（2000） 含Sb药物中砷盐的检查中砷盐的检查 如葡萄糖酸锑钠如葡萄糖酸锑钠（棕褐色的胶态砷）、AsSnClAsAsHCl253原理 对照法灰色锑斑（干扰）锑盐 23HgBrSbHH一法一法不受不受Sb干扰干扰但灵敏度低但灵敏度低*在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是A. 氯化物 B. 硫酸盐C. 醋酸盐 D. 砷盐 E. 淀粉 * 在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是A. 除去I2 B. 除

30、去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH3* 古蔡氏法中，SnC12的作用有 A. 使As5+As3+ B. 除去H2S C. 除去I2 D. 组成锌锡齐 E. 除去其它杂质 * AgDDC法检查砷盐的原理为：砷化法检查砷盐的原理为：砷化氢与氢与AgDDC吡啶作用，生成的物质是吡啶作用，生成的物质是 A. 砷斑 B. 锑斑 C. 胶态砷 D. 三氧化二砷 E. 胶态银*葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有 APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花*古蔡氏法检砷，药典规定制备标准砷斑时，应取标准砷溶液 A. 1ml B. 5ml C. 2ml D.

31、依限量大小决定 E. 以上都不对*所含待测杂质的适宜检测量为A. 0.002mg B. 0.010.02mgC. 0.010.05mg D. 0.050.08mgE. 0.10.5mg 硫酸盐检查法中，50ml溶液中(E) 铁盐检查法中， 50ml溶液中(C) 重金属检查法中，35ml溶液中(B) 古蔡氏法中， 反应液中(A) 氯化物检查法中，50ml溶液中(D)A. 硝酸银试液 B. 氯化钡试液C. 硫代乙酰胺试液 D. 硫化钠试液E. 硫氰酸盐试液 药物中铁盐检查（E） 磺胺嘧啶中重金属检查（D） 药物中硫酸盐检查（B） 葡萄糖中重金属检查（C） 药物中氯化物检查（A）*可用于检查的杂质为

32、A. 氯化物 B. 砷盐 C. 铁盐D. 硫酸盐 E. 重金属 在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法（D） 在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法（C） 在实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法（E） Ag-DDC法（B） 古蔡法（B）*杂质检查中所用的酸是A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液1. 氯化物检查法（A）2. 硫酸盐检查法（B）3. 铁盐检查法（B）4. 重金属检查法（E）5. 砷盐检查法（D）九、酸碱度检查法九、酸碱度检查法 酸度、碱度、酸碱度、水溶性酸、酸碱度、水溶性酸、水溶性碱、游离碱和水溶性碱、游离碱和pH值都是衡量值都是衡量药物中的药

33、物中的酸碱性杂质酸碱性杂质的。的。酸碱滴定法酸碱滴定法 (NaCl)指示剂法指示剂法（distilled water)pH值测定法值测定法 (injected water5.07.0)具体方法具体方法十、溶液澄清度检查法十、溶液澄清度检查法 不溶性杂质的存在标准比浊液：硫酸肼标准比浊液：硫酸肼+乌洛托品乌洛托品白色浑浊的福末肼聚合物白色浑浊的福末肼聚合物1.00硫酸肼溶液与硫酸肼溶液与10乌洛托品溶乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液液等量混合配制浊度标准贮备液 浊度标准原液浊度标准原液 浊度标准液（浊度标准液（5个级号）个级号）稀释稀释澄清度标准溶液配制澄清度标准溶液配制 与药物的稳定性、

34、理化特性及生理与药物的稳定性、理化特性及生理功能相关，须控制其限量功能相关，须控制其限量十一、水分测定法十一、水分测定法 1. Karl-Fisher 水分滴定法水分滴定法 适用于热不稳定的药物适用于热不稳定的药物 为非水氧化还原滴定反应为非水氧化还原滴定反应 I2 + SO2 + H2O 2HI + SO3 吡啶吡啶 +甲醇甲醇十一、水分测定法十一、水分测定法 2. 甲苯共沸法甲苯共沸法 适用于适用于 颜色较深的药物颜色较深的药物 氧化剂、还原剂氧化剂、还原剂 皂类、油类皂类、油类十二、易炭化物检查法十二、易炭化物检查法 检查药物中遇检查药物中遇H2SO4易炭化或易易炭化或易被氧化呈色的微量

35、有机杂质。被氧化呈色的微量有机杂质。 方法：方法：H2SO4炭化后与对照液比较。炭化后与对照液比较。 液体石蜡中的液体石蜡中的树脂、色素、芳香烃等树脂、色素、芳香烃等柠檬酸中的柠檬酸中的酒石酸酒石酸对照液对照液：（1）“溶液颜色检查溶液颜色检查”项项下的标准比色下的标准比色液；液；（2）由比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用）由比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；硫酸铜液按规定方法配成的对照液；（3）高锰酸钾液）高锰酸钾液比色比色：同置白色背景前，平视观察比较：同置白色背景前，平视观察比较 检查检查不含金属不含金属的有机药物或挥发性无的有机药物或挥发性无

36、机药物中混入的机药物中混入的无机杂质无机杂质(金属氧化物或无金属氧化物或无机盐类机盐类)。 1. 原理原理 样品炭化后样品炭化后+ H2SO4湿润湿润700800炽灼至恒重炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分）炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为限量一般为0.1%0.2% 十三、炽灼残渣检查法十三、炽灼残渣检查法2. 操作方法残渣（恒重）蒸气除尽至放冷至全部黑色、无烟雾，炽灼至恒重的坩埚样品高温灼烧湿润，直火加热直火缓缓加热8007004215 . 0SOHSOH42ml%100%供试品重空坩埚重残渣及坩埚重炽灼残渣 供试品的取样量应根据炽灼残供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。渣限量和称量误

37、差决定。 *炽灼残渣检查后，将残渣留作重金属检查时，炽灼温度应为 A. 500600 B. 600700 C. 700800 D. 8001000 E. 10001200*炽灼残渣的限量一般为A. 1B. 0.51C. 0.40.5D. 0.20.3E. 0.10.2 干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。测定方法： （一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105。 干燥失重干燥失重：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。 炽灼残渣：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼.5h后进行。

38、 （二） 干燥剂干燥法 适用于受热易分解或挥发的供试品。干燥剂：硅胶、浓硫酸、干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5 （三） 减压干燥法 适用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。 除另有规定外，压力应在除另有规定外，压力应在2.67kPa（20mmHg）以下。）以下。 A干燥失重测定法 B炽灼残渣检查 C两者皆是 D两者皆不是1. 有机物杂质检测法（D）2. 不溶物的测定法（D）3. 杂质检查法（C）4. 有机药物中不挥发无机物的检测法(B)5. 药物中挥发性物质的检测法（A）* 干燥失重干燥失重测定的方法有A炽灼（500600）法B常压恒温干澡法C减压干燥法D干燥剂干燥法E减压干燥剂干燥法* 干

39、燥失重测定中应注意哪几个方面 A. 供试品平铺在称量瓶中的厚度一般不超过5mm B. 干燥温度一般为105 C. 可用干燥剂干燥 D. 主要指水分和挥发性物质 E. 测定时间不超过3小时 热分析法是在程序控制温度下，热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变化，对物质进行氧化还原等化学变化，对物质进行（四）热分析法（四）热分析法 物理常数（物理常数（如如m.p和和b.p）

40、的确定的方法）的确定的方法 对物质进行对物质进行鉴别和纯度检查鉴别和纯度检查 亦可用于药物的稳定性研亦可用于药物的稳定性研究及制剂辅料的优选究及制剂辅料的优选热分析法热分析法1. 热重法热重法（TGA） 热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术。 记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标为温度(T)或时间(t)。 m 本法适用于药物结晶水的测定和贵本法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或在空气中极易氧化药物的干重药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重分析。燥失重分析。 特点：准确测量物质的质量变化及变化速度、样品用量少、速度快 2. 差热分析法

41、差热分析法（DTA） 差热分析法是在程序控制温度下，测量待测物质和参比物之间的温度差（T）与温度(或时间)之间的关系的一种技术。 差热分析曲线记录的纵坐标为样品与参比物的温度差(T)，T与热容量差(CRCs)成正比，横坐标为温度。 差热分析法差热分析法T 本法可鉴别药物或其多晶形，可检查药物的纯度差热分析法差热分析法3. 差示扫描量热法差示扫描量热法（DSC） 差示扫描量热法是在程序控制温度下，测量输给待测物质和参比物的能量差与温度(或时间)关系的一种技术。 本法可鉴别药物或其多晶形、纯度检查以及熔点和水分等的测定。差示扫描量热法差示扫描量热法十二、有机溶剂残留量测定法十二、有机溶剂残留量测定

42、法 1. 有机溶剂残留量测定法有机溶剂残留量测定法 是用以检查药物在生产过程中引入是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，包括的有害有机溶剂，包括苯、氯仿、二苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷氧乙烷。 2. 检查方法检查方法 药典采用气相色谱法药典采用气相色谱法3. 测定法测定法 残留溶剂的测定有直接进样法和残留溶剂的测定有直接进样法和顶空进样法两种。顶空进样法两种。 有机溶剂残留量测定法有机溶剂残留量测定法*药典（药典（2000年版）中规定的一般年版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是杂质检查中不包括的项目是 A. 硫酸盐检查 B. 氯

43、化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查 *在药物生产过程中引入杂质的途径为在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质解引入的杂质 * 临床所用药物的纯度与化学品及试

44、剂纯度的主要区别是A. 所含杂质的生理效应不同所含杂质的生理效应不同B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同D. 化学性质及化学反应速度不同E. 所含有效成分的生理效应不同 *检查某药物中的砷盐，取标检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液准砷溶液2ml2ml（每（每1ml1ml相当于相当于1 1 g g的的AsAs）制备标准砷斑，砷盐限量）制备标准砷斑，砷盐限量为为0.00010.0001，应取供试品的量为，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g* 药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用

45、的稀酸是A. 硫酸 B. 硝酸 C. 盐酸 D. 醋酸 E. 磷酸 *药典药典 （2000年版年版） 规定，检查氯化规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10g Cl/ml）58ml的原因是的原因是A. 使检查反应完全使检查反应完全B. 药物中含氯化物的量均在此范围药物中含氯化物的量均在此范围C. 加速反应加速反应D. 所产生的浊度梯度明显所产生的浊度梯度明显E. 避免干扰避免干扰 *采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是A加速生成氯化银浑浊反应B消除某些弱酸盐的干扰C消除碳酸盐干扰D消除磷酸盐干扰E避免氧化银沉淀生成 *当采用比浊法检

46、查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为A内消色法B外消色法C比色法D差示比浊法 E差示可见分光法 *若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是 A. 加入一定量氯仿提取后测定B. 氧瓶燃烧C. 倍量法D. 加入一定量乙醇E. 以上都不对 *下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件A. 所用比色管需配套B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置5分钟D. 用硝酸银标准溶液做对照E. 在白色背景下观察 特殊杂质的检查法特殊杂质的检查法二、化学性质的差异二、化学性质的差异一、物理性质的差异一、物理性质的差异 第四节第四节 特殊杂质检查特殊杂质检查三、光学性质

47、的差异三、光学性质的差异四、色谱性质的差异四、色谱性质的差异 u臭味及挥发性差异臭味及挥发性差异u颜色差异颜色差异u溶解行为差异溶解行为差异u旋光性质的差异旋光性质的差异u对光吸收性质的差异对光吸收性质的差异u吸附或分配性质的差异吸附或分配性质的差异一一物物理理性性质质差差异异 2. 杂质无挥发性杂质无挥发性 利用药物在室温或加热挥发后利用药物在室温或加热挥发后,遗遗留残渣于一定温度加热至恒重留残渣于一定温度加热至恒重,其重其重量不得超过规定量不得超过规定. 例：例：乙醇中不挥发物的检查乙醇中不挥发物的检查.(一一) 嗅味及挥发性差异嗅味及挥发性差异 1. 杂质有特殊气味：杂质有特殊气味： 例

48、：例：乙醇中的杂醇油（异臭）乙醇中的杂醇油（异臭）一一物物理理性性质质差差异异 药物药物自身无色自身无色 生产中引入有色的有关物质生产中引入有色的有关物质或分解产物或分解产物. . 例：例：磺胺嘧啶磺胺嘧啶原料药颜色检查原料药颜色检查 磺胺苯环上胺基被氧化磺胺苯环上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物生成有色偶氮苯化合物. .(二二) 颜色差异颜色差异一一物物理理性性质质差差异异H2NSO2NHR 根据药物与杂质溶解度的差异根据药物与杂质溶解度的差异例：葡萄糖中糊精的检查例：葡萄糖中糊精的检查 (三三) 溶解行为的差异溶解行为的差异一一物物理理性性质质差差异异 1. 药物有旋光度而杂质没有药物有旋光

49、度而杂质没有例例:黄体酮在乙醇中黄体酮在乙醇中+186 +198 (四四) 旋光性质的差异旋光性质的差异2. 杂质有旋光度而药物没有杂质有旋光度而药物没有例例:硫酸阿托品中莨菪碱的检查硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试供试品水溶液品水溶液50 mg/mL不得过不得过-0.4 一一物物理理性性质质差差异异 1 1 酸碱性的差异酸碱性的差异例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查甲基橙不得显红色甲基橙不得显红色2 2 氧化还原性的差异氧化还原性的差异 例：氯化物中碘化物检查例：氯化物中碘化物检查供试品与含亚硝酸钠的淀粉指示剂不得显蓝。供试品与含亚硝酸钠的淀粉指示剂不得显蓝。 ClC

50、l的氧化电位高的氧化电位高(1.35)(1.35)不能被氧化为不能被氧化为ClCl2 2. . I I- -的氧化电位低的氧化电位低(0.53)(0.53)能被氧化为能被氧化为I I2 2 二二化化学学性性质质差差异异CCCONONC OH5C2HH苯巴比妥 3 3 杂质与一定试剂反应产生沉淀杂质与一定试剂反应产生沉淀 间苯二酚中邻苯二酚检查间苯二酚中邻苯二酚检查4 4 杂质与一定试剂反应产生颜色杂质与一定试剂反应产生颜色 AspirinAspirin中游离水杨酸的测定中游离水杨酸的测定5 5 杂质与一定试剂反应产生气体杂质与一定试剂反应产生气体 盐酸乙基吗啡中胺盐检查盐酸乙基吗啡中胺盐检查.

51、 .二二化化学学性性质质差差异异检查原理检查原理紫堇色（有酚羟基）紫堇色（有酚羟基）阿司匹林阿司匹林 + Fe3+（无酚羟基）（无酚羟基）水杨酸水杨酸+ Fe3+AspirinAspirin中游离水杨酸的测定中游离水杨酸的测定水杨酸鉴别反应水杨酸鉴别反应色谱法色谱法 (一一) 薄层色谱法薄层色谱法(TLC) (二二) 高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC) (三三)气相色谱法气相色谱法(GC) 三三色色谱谱行行为为差差异异 根据药物与杂质对吸附根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析剂的吸附或对展开剂的解析能力不同能力不同 (Rf 值的差异值的差异), 加加以分离和检查以分离和检查.(一

52、一) 薄层色谱法薄层色谱法 (TLC) 三三色色谱谱行行为为差差异异 本法灵敏、简便、快速；本法灵敏、简便、快速； 不需特殊的设备、费用低；不需特殊的设备、费用低； 分离和鉴定同步进行分离和鉴定同步进行.1. TLC法特点法特点 三三色色谱谱行行为为差差异异1) 1) 杂质对照品法杂质对照品法 适用于杂质已知并有杂质适用于杂质已知并有杂质对照品的情况对照品的情况. 方法方法 根据杂质限量根据杂质限量, 取供试品溶取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上展开分别点于同一薄层板上展开,定位定位后进行检查后进行检查. 三三色色谱谱行行为为差差异异2.

53、2. TLC法法应用应用适用于杂质的结构不适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的能确定或无杂质对照品的情况情况. .2) 2) 供试品自身对照法供试品自身对照法 三三色色谱谱行行为为差差异异2. 2. TLC法法应用应用例：氢化可的松中例：氢化可的松中“其他甾体其他甾体” 检检查查供试液供试液:3mg/ml对照液对照液:60 g/ml(供试液稀释供试液稀释50倍倍)判断判断:供试液的杂质斑点数供试液的杂质斑点数 3个个,且供试液的杂质斑点颜色且供试液的杂质斑点颜色 对照液主对照液主斑点颜色斑点颜色.2) 2) 供试品自身对照法供试品自身对照法 选用质量符合规定的与供选用质量符合规定的与供试品

54、相同的药物作为对照品试品相同的药物作为对照品.3) 标准药物对照法标准药物对照法 三三色色谱谱行行为为差差异异 根据供试品与杂质的对照品根据供试品与杂质的对照品保留时间保留时间相同相同测定各杂质峰面积测定各杂质峰面积.(二二) 高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)特点特点 分离效能高、应用范围广，分离效能高、应用范围广，能准确、快速、分离分析同时进行能准确、快速、分离分析同时进行 三三色色谱谱行行为为差差异异(三三) 气相色谱法气相色谱法(GC)用于药物中挥发性杂质用于药物中挥发性杂质的检查的检查, , 如药物中残留溶剂、如药物中残留溶剂、农药残留量等农药残留量等. . 三三色色谱谱行行为

55、为差差异异 (一一) 紫外分光光度法紫外分光光度法 (二二)可见分光光度法可见分光光度法 四四光光谱谱行行为为差差异异光谱法光谱法HOHOCCH2NHCH3OHOHOCHCH2NHCH3OH肾上腺素肾上腺酮紫外分光光度法紫外分光光度法利用药物和待检杂质对光利用药物和待检杂质对光选择吸选择吸收性质的差异进行收性质的差异进行 例例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查 四四光光谱谱行行为为差差异异 例例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查310nmA2.0mg/mlHCl 0.05mol/L测的溶液溶液样品规定：规定：A A310nm310nm0.050.05方方 法

56、法限量计算限量计算453E%1cm1杂质限量杂质限量 % % = =10012/1000100= 0.0554530.05 例例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺酮的肾上腺酮的C(g/100mL)=A/EC(g/100mL)=A/E1%1%1cm1cm第四章第四章 药物的杂质检查药物的杂质检查v掌握药物纯度、杂质及其限度的概掌握药物纯度、杂质及其限度的概念念,杂质限度表示及计算方式杂质限度表示及计算方式, 氯化物、氯化物、重金属、重金属、砷盐等一般杂质检查原理与砷盐等一般杂质检查原理与操作要点操作要点.v熟悉药品与化学试剂标准的区别熟悉药品与化学试剂标准的区别, 特特殊杂质检查原理殊杂质检查原理,薄层色谱法在药物分薄层色谱法在药物分析中的应用析中的应用.v了解药物杂质的来源途径了解药物杂质的来源途径.基基本本要