精细化学品合成技术-第4章-药物与中间体

1、人类寿命的第一次飞跃人类寿命的第一次飞跃18 18岁岁4040岁岁18世纪初人类寿命只有世纪初人类寿命只有18岁岁（疾病流行而以无力防治）（疾病流行而以无力防治）l 牛痘疫苗的发现，控制了天花的流行牛痘疫苗的发现，控制了天花的流行人类寿命的第二次飞跃人类寿命的第二次飞跃18 18岁岁4040岁岁65岁1928年年9月，英国细菌学家月，英国细菌学家Alexander Fleming 发现青霉素。发现青霉素。1949年年35岁岁70.8岁岁我国居民平均寿命我国居民平均寿命2000年年2000年年传染病死亡率传染病死亡率35%1949年年5 以上两项指标已达到发达国家水平，其原因主要是以上两项指标已

2、达到发达国家水平，其原因主要是人民人民的生活水平提高了的生活水平提高了，同时还有一个重要原因是，同时还有一个重要原因是医学水平大大医学水平大大提高提高，各种，各种药物药物得到了普遍应用！得到了普遍应用！ （1 1）神农本草经）神农本草经是我国最早的一部药物学著作，早在公元一世纪前后就系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药物365种，其中大部分药物至今仍广为应用，如大黄导泻、麻黄止喘、海藻治瘿、常山截疟等。 （2）新修本草新修本草是唐代（公元659年）的著作，收载药物844种，是世界上第一部由政府颁布的药典。新修本草比西方最早的纽伦堡药典还早883年。 （3 3）本草纲目）本草

3、纲目是明代（公元1596年）李时珍通过长期从事医药实践，行医、采药、考证、调查、总结用药经验等，写成的巨著，分52卷，收载药物1892种，约190万字。他提出了科学的药物分类法，叙述药物的生态、形态、性味和功能，促进了我国医药的发展。该书已受到国际医药界的广泛重视，分别被译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等国文字，对药物学的发展作出了杰出贡献。l 药物的分类药物的分类D+ RDREK1K2D，代表药物；R，代表受体；DR，代表药物受体复合物；E，为效应；K，代表反应速率常速。 抗生素的概念：抗生素的概念： 用途用途CCNHCO抑制细菌细胞壁的合成。抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁是包裹在微生物细胞

4、外面的一层刚性结构，它决定着细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽转肽酶的催化下，形成具有网状结构的含糖多肽，-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。包括和及非典型-内酰胺类。NOH2NSCH3CH3CO2HHH（1）青霉素类药物中间体结构）青霉素类药物中间体结构NOROCHNCOOHSCH3CH3HHHNOROCHNCOOHSCH3CH3HHHCH2HOCH2l 侧链修饰方法：侧链修饰方法：a.酰氯法：酰氯法： ClNH2.HClO6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOH

5、NH2NSOCH3CH3COONaHHNHOHNH2H3CONaCH3Ob.酸酐法酸酐法: NSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNHNNOOH3CH2COOHOHNHNNOOH3CH2COOOCH3OClCOOCH2CH3N(CH2CH3)36-APANaOHNSOCH3COONaHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3半半合合成成青青霉霉素素 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (fluc

6、loxacillin) 广谱青霉素类广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 广谱，耐酸，不耐酶 抗绿脓杆菌广谱青霉素类抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）半半合合成成青青霉霉素素NOHNCOOHSCH3CH3

7、HHHCHCONH2HO（2）青霉素类药物的构效关系：）青霉素类药物的构效关系：NOHNCOOHSCH3CH3HHHCOONCH3R1R2不良反应不良反应临床应用临床应用1.1.链球菌感染链球菌感染1. 1. 变态反应：变态反应：过敏性休克过敏性休克2.2.脑膜炎脑膜炎( (脑膜炎球菌脑膜炎球菌) )3. 3. 螺旋体感染螺旋体感染4. G4. G+ +杆菌感染杆菌感染只要是以青霉素敏感的病原菌感染只要是以青霉素敏感的病原菌感染的青霉素都是首选药的青霉素都是首选药为青霉素最常见的不良反应为青霉素最常见的不良反应使用前必须进行使用前必须进行皮试皮试。NSCOOHCH2OCCH3OOH2N 头孢菌

8、素又称先锋霉素，天然头孢菌素是由头孢菌属头孢菌素又称先锋霉素，天然头孢菌素是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素。的真菌所产生的抗生素。SNCH2OCOCH3COOHONHHHH3N+-OOCCH（CH2）3CONOSR2COOHHNCR1ONOSCH3COOHHNCCHONH2头孢氨苄O2NC*C*HOHCH2OHNHCOCHCl2H1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到。O2NC*C*HOHCH2OHNHCOCHCl2H氯霉素的合成氯霉素的合成l 不良反应不良反应 （本品毒性大，严格控制使用）本品毒性大，严格控制使用）1. 抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网

9、织红）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 C），与剂量和疗程有关），与剂量和疗程有关2）不可逆再障）不可逆再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。A. 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关亚基有关B. 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素特别后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%2. 灰婴综合征灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善，一旦氯新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善，一旦氯霉素蓄积，就会出现呼吸、

10、循环衰竭，霉素蓄积，就会出现呼吸、循环衰竭，BP下降，苍白。出下降，苍白。出现症状后约现症状后约40%患者在患者在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁天内死亡。新生儿、早产儿禁用。用。 3. 其他其他 二重感染：二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏。维生素缺乏。 过敏反应：过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿。皮疹、血管性水肿、结膜水肿。 神经系统：神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）。毒性精神病（大剂量）。H2NSO2NH2H2NN=NSO2NH2NH2H2NNH2SO2N

11、H2NH2H2N+H2NSO2NH2(N1)(N4)HNSO2NHNNCH3CH3COH3CH2NSO2NHNNCH3CH3H2NSO2NHRCONHNNRNO2NHH3CNHRSO2NHCH3HOHO3SO2SNH2SONH2CNH2ONH2CONHCH3COHOSO2ClNHCH3COSO2ClNH3 H2ONHCH3COSO2NH2NaOHH+NH2SO2NH2NHCH3COHOSO2ClNHCH3COSO2ClNH2NNRRNHCH3COSO2ClNHCH3COSO2NH+吡啶NNRRH2NSO2NHNNRRH+NH2SO2NHNNRRNaOH作用机理：作用机理：抑制蛋白质的合成抑制蛋

12、白质的合成ClOHHOCH3HN(CH3)2OOHOCONH2OHOHOHHOCH3OHN(CH3)2OOHOCONH2OHOHOHHOCH3HN(CH3)2OOHOCONH2OHOH四环素OOOHH3CH3CHNOOHR3HNHONH2OH2NCHNHR2R1庆大霉素衍生物OHOHOH2COHOONHCNH2链霉素OHOOHCNHCH3CH3OHOHNHH2NCHNHN 解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，且多数还有消炎、解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，且多数还有消炎、抗风湿作用抗风湿作用 的药物。它们的作用有许多共同特点的药物。它们的作用有许多共同特点 。 解热镇痛药能使发热病人体温降至正常，

13、但对正常人体解热镇痛药能使发热病人体温降至正常，但对正常人体温则无明显影响。温则无明显影响。 有中等的程度的镇痛作用，对一些慢性钝痛，均有良效有中等的程度的镇痛作用，对一些慢性钝痛，均有良效且久用无耐受性和成瘾性其毒性亦低。且久用无耐受性和成瘾性其毒性亦低。 最近发现许多解热镇痛药，在治疗剂量的浓度下，最近发现许多解热镇痛药，在治疗剂量的浓度下，即能抑制体内前列腺素的生物合成，并认为其解热、镇即能抑制体内前列腺素的生物合成，并认为其解热、镇痛和消炎抗风湿作用，痛和消炎抗风湿作用，主要就是由于抑制前列腺素的生主要就是由于抑制前列腺素的生物合成所致物合成所致。 这类药物这类药物，均具有消炎抗风湿作

14、用。，均具有消炎抗风湿作用。用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎。用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎。COOHOHCOOHOCOCH3AspirinSalicylic acid 水杨酸及其盐类均具有解热镇痛和抗风湿作用，但对水杨酸及其盐类均具有解热镇痛和抗风湿作用，但对肠肠道的刺激较大道的刺激较大。 COOHOHCOOHOCOCH3AspirinSalicylic acid+ (CH3CO)2OH2SO4OHNaOHONa150160ocCO, 0.4MPOHCOONaOHCOOHH2SO4OHNHCOCH3ParacetamolNO2H2NOH2NHOHH2SO4NH2OHCH3COOHNHC

15、OCH3OH感冒药物感冒药物快克，康泰克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒胶囊，泰诺主要成份为对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚OHNHOCH3对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成抑制前列腺素的合成而产生解热作用白加黑白加黑成份成份: 每片含 日用片 夜用片对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 325mg 325mg 盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg无水氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg盐酸苯海拉明 - 25mg解热镇痛止咳药解热镇痛止咳药 盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱，具有选择性收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部粘膜充血、减轻鼻塞症状。日用片在治疗感冒中既可减轻上呼吸道粘膜充血，有明显消除鼻塞、流涕

16、、眼鼻搔痒、喷嚏、流泪等感冒的前期症状；又可治疗由于感冒引起头痛、发烧、咳嗽。 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 为抗组胺药，可减轻感冒所致的流涕、打喷嚏等过敏症。 无水氢溴酸右美沙芬无水氢溴酸右美沙芬 为很好的镇咳药物。CNNCCCH3RCH3OCCHRNCONOR 保泰松保泰松 羟基保泰松羟基保泰松 苯磺唑酮苯磺唑酮3,5-吡唑二酮吗吗 啡啡HOHON CH3O 吗啡从鸦片中提炼出来已有吗啡从鸦片中提炼出来已有180年的历史。是鸦片中的主年的历史。是鸦片中的主要生物碱。要生物碱。1806年德国化学家年德国化学家F.W.A.泽尔蒂纳首次从鸦片泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。他用得到的白色粉末在狗和自己

17、的身上进行实中分离出来。他用得到的白色粉末在狗和自己的身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏睡，用强刺激法也无法使其兴奋验，结果狗吃下去后很快昏睡，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此，他用希腊苏醒；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此，他用希腊神话中的睡眠之神神话中的睡眠之神Morphus的名字将这些物质命名为的名字将这些物质命名为“吗啡吗啡”。吗啡是一种异喹啉生物碱，分子式为。吗啡是一种异喹啉生物碱，分子式为C17H19NO3 ，熔点，熔点245256。由于纯度关系，吗啡的颜色可呈白色，浅黄色。由于纯度关系，吗啡的颜色可呈白色，浅黄色或棕色，具有光泽，无嗅，味苦结

18、晶粉末。遇光易变质，可或棕色，具有光泽，无嗅，味苦结晶粉末。遇光易变质，可溶于碱性水溶液中，微溶于乙醇，可与无机酸（如盐酸，硫溶于碱性水溶液中，微溶于乙醇，可与无机酸（如盐酸，硫酸）和有机酸酸）和有机酸(如酒石酸等如酒石酸等)生成易溶于水的盐。吗啡盐的生成易溶于水的盐。吗啡盐的pH值为值为4.68。对人的致死量为。对人的致死量为0.20.3g。吗啡有强大的止痛吗啡有强大的止痛作用，对各种疼痛都有镇痛效果。作用，对各种疼痛都有镇痛效果。 强心苷是一类天然存在于植物或动物强心苷是一类天然存在于植物或动物(蟾蜍毒蟾蜍毒)的药物，的药物，能选择性地作用于心脏，增强心肌收缩力，并对心肌自律能选择性地作用

19、于心脏，增强心肌收缩力，并对心肌自律性、传导性和不应期具有典型效应的药物，临床主要用于性、传导性和不应期具有典型效应的药物，临床主要用于冶疗心功能不全冶疗心功能不全(充血性心力衰竭充血性心力衰竭)及某些心律不齐。及某些心律不齐。强心苷类心血管药物强心苷类心血管药物H2NCNHCH2CH2NOC2H5C2H5.HClO2NCH3OO2NCOOHSOCl2O2NCOClH2NCH2CH2N(C2H5)2O2NCONHCH2CH2N(C2H5)2H2 / NiH2NCONHCH2CH2N(C2H5)2HClC2H5OHH2NCONHCH2CH2N(C2H5)2HClNHCOCH2N.HClC2H5C2H5CH3CH3.H2OCH3CH3HNO3,H2SO430oC, 2hFe, HCl12hCH3NO2CH3CH3NH2CH3ClCH2COCl, HAc, NaAc8hCH3NHCOCH2ClCH3HN(C2H5)2,C6H66070oC, 7hCH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3HClpH=4CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3HClH2OCH2ONO2CHONO2CH2ONO2OOO2NOONO2HH 有机硝酸酯类药物是一类提供一氧化氮的药物。用有机硝酸酯类药物是一类提供一氧化氮的药物。用于治疗心绞痛，起血管扩张的作用。于治疗心绞痛，起血管扩张的作用。该类药物的特