化学结构与药理活性48

1、第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性 了解药物体内过程；了解药物体内过程；n 掌握影响药物体内过程的各种因素；掌握影响药物体内过程的各种因素；n理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节 存在构效关系；存在构效关系；n 熟悉影响药物与受体作用的因素；熟悉影响药物与受体作用的因素；n 掌握结构特异性药物的作用机理；掌握结构特异性药物的作用机理； 理解化学结构与药理活性间的关系。理解化学结构与药理活性间的关系。学习要求问题提出： 有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压）去甲肾上腺素（升高血压

2、） 异丙肾上腺素（支气管扩张）异丙肾上腺素（支气管扩张）n而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（青霉素（PenicillinPenicillin） 诺氟沙星（诺氟沙星（NorfloxacinNorfloxacin） 青霉素G 诺氟沙星去甲肾上腺素异丙肾上腺素：异丙肾上腺素：去甲肾上腺素分子中去甲肾上腺素分子中氨基的一个氨基的一个H被异丙被异丙基取代而得。基取代而得。n药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？ 药物化学结构与药理活性间的关系研药物化学结构与药理活性间的关系研究究 研究方法： 根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况，根据药物从

3、给药到产生药效的过程中出现的不同情况，分为三个阶段，分阶段研究。分为三个阶段，分阶段研究。 第一节 化学结构与理化性质 分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值。 P值越大，药物的脂溶性就越大 wBCCP 一、药物的脂水分配系数一、药物的脂水分配系数注意：注意：l 因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用正辛醇水系统来测定，得到的P以PO/W表示。l l各化合物的P值数值较大，且差值也大，因此常用其对数logP表示。 药物的吸收与分配系数关系密切。 提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？具极性头-伯羟基和长碳链,与构成部分脂质膜的脂肪酸相似药物的分配系数又受什么因素制约呢？ 它取

4、决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取代基的疏水性。 取代基的疏水性以疏水常数来表达（疏水常数的物理意义）。 以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有 X=lgPX-lgPH lgPX：取代后分子的分配系数 lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配系数）； X的意义：取代基X对母体化合物分配系数的贡献。OH 第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 X0,即lgPXlgPH取代基X具有疏水性具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂肪烃、卤素）； X0：即lgPXlgPH取代基X具有亲水性具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟基、硝基、氰

5、基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数.应用时注意体系第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 疏水常数具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的lgPH与各取代基值之和（脂肪链若有分支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20-0.20、- -0.090.09、-0.30-0.30）。nXiHPP1lglg第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响计算布洛芬的计算布洛芬的lgP:分支羧基甲基苯计算2161lgP47. 340. 026. 10 . 313. 2）（）（2.130.50-

6、1.26分支-0.205 . 3lgPM68. 3lgPC 第二章 化学结构与药理活性第一节 化学结构与理化性质 药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。那么解离度又与什么有关呢？二、药物的解离度二、药物的解离度解离度与什么有关？ 药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对于酸性药物有：pKa:药物的解离常数；pH：介质的pH。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。 pHpKaAHAlg对于碱性药物有： 碱性药物在pH大

7、的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物，pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表) 未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。 酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是不同的。pKapHBHBlg苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数pH非解离%解离%2.0100.00.004.099.960.046.096.173.837.071.5328.478.020.0279.9310.00.2599.7512.00.00100.0第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Act

8、ivity Relationship Pharmacokinetic Phase) 问题:1、药物的脂水分配系数的定义，药物的分配系数受什么因素制约呢？脂水分配系数与药物吸收的关系？2 2、 表达式 X=lgPXlgPH的意义？3、指出有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度之间的关系。l 药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值n药物的化学结构，即构成药物分子的各取代基的疏水性。lP值越大，药物的脂溶性就越大 ，脂溶性大药物吸收好X：取代基疏水常数，为取代前母体化合物的分配系数lgpH与取代后分子的分配系数lgpX的差值 。n酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。n碱性药物在

9、pH大的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性第二节 药物动力相的构效关系(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase) 一、药物的转运一、药物的转运 药物的体内过程药物的体内过程即是药物动力相过程，是药物从给即是药物动力相过程，是药物从给药部位给药，最终到达作用部的全过程。药部位给药，最终到达作用部的全过程。 药物的体内过程一般分为：药物的体内过程一般分为：吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄。 转运 转运使药物在体内发生位置变化； 肝药酶催化 代谢 代谢产物（吸收、分布

10、、排泄中）化学变化 低效或无效低效或无效 （多数）（多数）有活性（少数）有活性（少数） 吸收分布排泄药物吸收：药物吸收： 指药物自体外给药部位经过生物膜进入血液循环的过程。包括：胃肠道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮包括：胃肠道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮肤吸收、皮下组织吸收（皮下注射）、肌肉组织吸收肤吸收、皮下组织吸收（皮下注射）、肌肉组织吸收（肌肉注射）等。（肌肉注射）等。n药物经药物经静脉注射给药静脉注射给药后，直接进入血液，故认为是后，直接进入血液，故认为是100%吸吸收。收。n药物在经药物在经胃肠道给药胃肠道给药后，经后，经胃肠道粘膜吸收胃肠道粘膜吸收，首先进入肝脏，首先

11、进入肝脏，通过肝门静脉进入血液。通过肝门静脉进入血液。n其它药物吸收其它药物吸收方式在方式在吸收后直接进入血液。吸收后直接进入血液。药物分布药物分布药物分布：给药后药物随血流转运于身体各组织器官，在血液、器官或组织间达动态平衡。血液中的药物形式：游离型和蛋白结合型 游离型结合型n药物在血液中的特点：药物在血液中的特点：1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）；键结合的）；2、结合物不能通透生物膜（药物、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）；蛋白结合物分子量大）； 3、药物、药物-蛋白结合物没有药理活性；蛋白结合

12、物没有药理活性；药物排泄：药物排泄：n 药物在体内排泄途径药物在体内排泄途径:n尿排泄和胆汁排泄（主要的）；尿排泄和胆汁排泄（主要的）；n还可经由肺、唾液和乳汁等排出还可经由肺、唾液和乳汁等排出药物的消除：n 药物在体内的消除途径药物在体内的消除途径: n肝药酶催化药物代谢（生物转化）肝药酶催化药物代谢（生物转化）n药物排泄。药物排泄。药物重吸收药物重吸收 肾小管壁吸收：药物在随血流经肾时，除了随尿排除部分外，还有部分药物，特别是脂溶性较高的药物会被肾小管壁吸收，重新进入血液循环。n 肝肠循环肝肠循环: 药物在随血流经胆时，除了随胆汁排除部分药物在随血流经胆时，除了随胆汁排除部分 外，还有外，

13、还有部分药物可被小肠吸收，再次进入肝脏，形成部分药物可被小肠吸收，再次进入肝脏，形成 肝、胆、肠循环。肝、胆、肠循环。上述这两种情况，我们称其为重吸收。上述这两种情况，我们称其为重吸收。n药物的转运、代谢过程中，血液循环起着运载、药物的转运、代谢过程中，血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。只有部分药物只有部分药物到达作用部位到达作用部位9 第二章 化学结构与药理活性 第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素 影响药物到达作用部位的因素有两大方面1、药物的理化性质取决于药物的化学

14、结构即药物分子自身因素；2、药物在体内过程的受到的机体的影响即体内生物因素。 首先我们来讨论影响吸收的因素。第二章 化学结构与药理活性第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素1）药物的吸收与分配系数关系密切。其lgP都在0.5-2之间，并且lgP与吸收百分数呈正比例关系。（一）药物吸收1、亲脂性的影响药物的吸收与药物的吸收与分配系数关系分配系数关系密切。密切。lgP大，吸收大，吸收好。好。2、解离度的影响 酸性药物与碱性药物的生物活性（药理活性）与介质的pH相关 p H 低 ， 酸 性 药 物的解离？生物活性？ p H 高 ， 碱 性 药 物的解

15、离？生物活性？12345678910304050607080酸 类 碱类pH生物活性3、其他部位的吸收 吸收部位：呼吸道、眼、鼻、皮肤、舌下等 吸收特点：药物通过肺粘膜、眼粘膜、鼻粘膜、表皮、口腔粘膜等生物膜吸收后进入血液。 仍是脂溶性大的药物易于透膜吸收。 注意：体内不同部位吸收药物时，需要的分配系数不同。 同一部位在所需的lgP范围内，lgP大，吸收好。 一般胃肠道吸收：lgP = 0.5-2.0第二章 化学结构与药理活性第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素（二）药物向生物作用部位的分布 药物进入血液后，随血液循环分布于全身各组织，那么药

16、物在体内的分布与什么有关呢 一是药物因素药物的理化性质主要是脂溶性与解离常数。 二是生物因素各组织的生物学特性，体内各组织对药物的亲和力大小不同，即药物在各组织中的分布是不同的。 。我们按生物作用部位讨论： 药物向中枢神经系统分布必须要通透血脑屏障 血脑屏障：在血液与脑、脑脊液之间的脂质屏障。 脑是血流量较大的器官，但是药物在脑组织的分布往往较低血脑屏障的作用 只有脂溶性较高的或解离度低的药物才比较容易通透。1、药物在中枢神经系统的分布、药物在中枢神经系统的分布1、药物在中枢神经系统的分布 脑脊液的pHpH与血液的pHpH非常接近，pH7.4pH7.4。 药物通过血脑屏障的速度： 与药物在pH

17、7.4pH7.4时的分配系数成正比即药物在pH7.4pH7.4时的lgP lgP 越大或解离度越低，通透血脑屏障，分布到中枢神经系统的速度越快。 关于这一点，从P18P18的图2-2-12 12 中可看出。 第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素（二）药物向生物作用部位的分布 脂溶性大的药物易于向脂肪组织分布药物在血浆与脂肪间的分布取决于药物的脂水分配系数。 注意：药物向脂肪组织分布会影响到药物向生物作用部位分布的量，进而影响到药物的作用强度药物的生物作用部位并不是脂肪组织。 如硫喷妥钠（超短时静脉全麻药，生理pH下，lgP2），脂溶性高，很容

18、易通过血脑屏障到达脑组织，很快产生麻醉作用，但作用时间只有数分钟，原因？2、药物在血浆与脂肪间的分布 第一节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素（二）药物向生物作用部位的分布 胎盘仅对高分子化合物（分子量大于1000）起屏障作用。 多数药物如麻醉药、镇痛药、巴比妥类镇静催眠药、磺胺类抗菌药、吩噻嗪类抗精神病药和四环素族抗生素都能通过胎盘。 如孕妇使用吗啡类麻醉品，可在成瘾的新生儿的血液中检测到成瘾药物，并观察到有关症状 脂溶性较高或解离度较小的药物更易通过胎盘屏障。n 3、胎盘屏障和药物分布 第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因

19、素二、影响药物到达作用部位的因素（三） 药物的蛋白结合 药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点： 1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）；2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性；只有游离药物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到只有游离药物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到治疗作用。治疗作用。 第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素（三） 药物的蛋白结合 药物与蛋白结合对药效的影响： 在有蛋白结合时，药物的作用强度及作用时间取决与游离药物

20、的浓度，而不取决于药物的总浓度。 药物与蛋白结合对药效的这种影响反映在P19的图2-13中。第二章 化学结构与药理活性二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除 消除途径？1、肾排泄（肾清除）主要排泄：水溶性药物水溶性药物 药物的生物转化产物药物的生物转化产物高极性高极性高电离高电离 肾小球过滤游离药物被滤过； 肾小管吸收 亲脂性药物被肾小管重吸收； 弱酸弱碱药物的重吸收取决于尿液的pH，尿液的pH：4.5-8.0，不同的pH下解离度不同 肾小管分泌极性大的和离子型药物被肾小管分泌，随尿排出。消除过程 第二节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除 注意

21、：肾小管分泌为主动转运，有竞争性 如青霉素和丙磺舒（羧苯磺胺）都是有机酸，丙磺舒可竞争性抑制青霉素由肾小管分泌的主动转运，从而减慢了青霉素的排泄，延长了青霉素在体内的作用时间。 丙磺舒是青霉素的抗菌增效剂。 第二节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除2、药物的胆汁排泄 主要消除：在肠pH条件下以有机离子型存在的药物或药物的生物转化物分子量小于300的药物或药物生物转化物，一般不由胆汁排除。 有的药物可形成肝肠循环。 什么是肝肠循环？ 第二节 药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除 3、生物转化 药物的生化转化： 药物在体内酶的

22、催化下发生化学变化，即药物的代谢。 药物生物转化的特点： 几乎所有的反应都使代谢产物的极性增强。 药物生物转化的作用： 代谢物的生物活性降低，极性增强，易于排泄。 二、影响药物到达作用部位的因素（四）药物的体内消除3 3、生物转化 影响药物生物转化的因素：1、物种的差异其代谢产物或代谢途径、代谢速度有不同；2、物种的个体差异代谢速度存在不同，这也是老人和儿童用药的剂量与成人不同的原因之一第二章 化学结构与药理活性三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系）系）问题提出： 药物的理化性质，如解离度、脂水分配系数等对药物的吸收、分布、排泄、代谢药物动力相有影

23、响。 药物的理化性质又取决于什么呢？ 取决于它的化学结构 药物的化学结构与药物动力学的某些环节一定存在着构效关系。 第二章 化学结构与药理活三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系）三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系） 以具体实例来进行讨论：（P21，图2-14） 苯唑青霉素（A）苯环上无氯原子 邻氯青霉素（B）苯环上连有一个氯原子 双氯青霉素（C）苯环上连有二个氯原子 第二章 化学结构与药理活性三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系首先考察是否是吸收的影响： 图2-15，三种药物口服500mg后的血药水平：ABC 原因：是吸收好，还是消

24、除慢，还是受体内分布的影响？ 图2-16，三种药物静注500mg后的血药水平：ABC，且差别很大，说明血药水平的差别不是吸收的影响。 计算三种药物的吸收分数： 吸收分数 计算结果三种药物的吸收分数都在（74% + 6%）的范围内，说明三种药物的吸收没有大的差别。.)()(viAUCoralAUCF 第二章 化学结构与药理活性三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系 图2-17，三种药物静脉滴注（250mg/h）5小时内的血药水平：ABBC，随着氯原子的增加，药物的消除速度减慢；随着氯原子的增加，药物的消除速度减慢； Vd ：AB=C，氯原子的存在使药

25、物在体内组织的分布量减小；氯原子的存在使药物在体内组织的分布量减小； Css: CBA，消除慢，组织分布少，血药浓度必然高。消除慢，组织分布少，血药浓度必然高。第二章 化学结构与药理活性三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系三、构效关系（化学结构与药物疗效之间的关系 上述结果说明：三种药物血药浓度的差别是由于各药物的消除和分布不同所造成的，而这种消除和分布的不同，是由于药物分子中氯原子数目的不同。 这一实例表明药物的化学结构与药物动力相的一些环节（代谢、分布）存在着构效关系。 药物的化学结构的变化可以引起药物动力学性质（吸收速度、分布容积、代谢速度、血浆蛋白结合率、消除速率等）的变化。 另

26、一方面药物的化学结构还影响着药效相，从而改变药物的药效。 第二章 化学结构与药理活性第三节药效相的构效关系 问题：药物产生药效的机理是什么，药物的化学结构对其药理活性又有什么影响呢？将药物分类进行讨论。按药物在体内的作用方式作用方式可将其分为两大类： 1、结构非特异性药物药效的产生主要取决于药物的理化性质，如pKa和lgP等，而与化学结构关系不大。原因：药物产生药效并不是药物与特定受体相互作用的结果。 第二章 化学结构与药理活性第三节药效相的构效关系 2、结构特异性药物药物药效的产生主要取决于药物的化学结构（如特定的官能团、特定的基本结构、特定的立体结构包括旋光异构、几何异构、构象异构等）。原

27、因：药物产生药效是药物与靶组织的特定受体相互作用的结果。 结构特异性药物占药物的大部。 本节主要讨论的是结构特异性药物。 第二章 化学结构与药理活性第三节药效相的构效关系 首先来看一个实例： 毛果芸香碱 结构式见（2-4） 可以收缩瞳孔括约肌和睫状肌，即收缩瞳孔，降低眼内压，临床用于治疗青光眼； 阿托品阿托品 结构式见（2-5），可用于眼科治疗睫状肌炎和散瞳，作眼底检查需散瞳。 阿托品可以阻断毛果芸香碱的作用。 Langley发现这两种药物作用于细胞的同一组成部分M-胆碱受体。 第二章 化学结构与药理活性第三节药效相的构效关系 受体(Receptor)：是指生物体细胞的一种组分，绝大部分受体是

28、具有四级结构的蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白，存在于细胞膜上并为膜的组成部分。当配基（药物、激素、神经递质、抗原等）与这一组分相互作用时，便开始一系列生化、生理或药理变化。 药物与受体的相互作用就象钥匙和锁的关系，互相契合，具有高度的选择性和专一性。 第二章 化学结构与药理活性第三节药效相的构效关系一、药物受体的相互作用药物（注意：这里指结构特异性药物）在体内产生药效的条件： 1、到达体内特定受体，这与药物动力相有关。 2、与受体发生特定的相互作用即与特定受体结合。那么药物为什么能与受体相互作用呢？一、药物受体的相互作用（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficac

29、y） 1、药物受体的亲和力1933年Ctark和Gaddum总结了大量实验结果，提出了药物与受体作用的“占领学说”，其要点为： 药物生物活性的大小与药物占领受体的数量成正比； 药物与受体的结合是可逆的，并且服从于质量作用定律； 药物占领受体的数量取决于药物浓度和受体总数。根据占领学说，药物与受体的作用就可用下式表示： R+D RD E RReceptor DDrug RD药物受体复合物 EEfficacy K1RD缔合速度常数 K2RD解离速度常数 K3内在活性常数 K平衡常数，定义为药物受体的亲和力。21kkK nK 大 ， 反 应系 统 能 量 释放 多 ， 药 物与 受 体 亲 和力强。

30、一、药物受体的相互作用（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficacy） K值可通过实验来测定。 K值也可用药物受体复合物键型来估计。药物受体复合物的成键键型主要有： 共价键； 离子键； 偶极键（偶极偶极键、离子偶极键）； 氢键；也属偶极偶极键 疏水键； 范德华力。 药物与受体可同时进行多种键合。见P21图2-18，药物与受体的键合类型 2药物的内在活性序号序号实验材料实验材料 加入药物加入药物 实验现象实验现象分析分析1平滑肌平滑肌(暂时暂时存活的溶液中存活的溶液中)加乙酰胆碱加乙酰胆碱(1号药物号药物)平滑肌平滑肌完全收缩完全收缩k1k2，生成生成RD，k3大

31、，大，有激动效应有激动效应E,2平滑肌（暂时平滑肌（暂时存活的溶液中存活的溶液中)加加2号药物号药物平滑肌未收缩平滑肌未收缩K1k2，生成生成RD，k3=0，阻断激动效应，阻断激动效应E4平滑肌（暂时平滑肌（暂时存活的溶液中存活的溶液中)1)加4号药物2)加1号药物1) 收缩不完全2）维持原程度k1k2，生成生成RD，k3小，小，激动效应激动效应E弱弱,药物类型药物类型 亲和力亲和力 复合物复合物 内在活性内在活性 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂 部分激动剂部分激动剂 无活性无活性k1k2 + k3较大较大k1k2 + k3 = 0k1k2 + k3较小较小 k1k2），与受体形成复合物（RD），

32、内在活性内在活性k3较大，使受体产生激动效应E，这种药物我们称它为受体激动剂。受体激动剂。 拮抗剂：与受体有亲和力（k1k2），能与受体结合，没有内在活性， k3=0但能阻断受体激动作用的药物，我们称它为受体阻断剂或受体拮抗剂。 部分激动剂：与受体有亲和力，但激动受体作用弱，又能阻断激动剂激动作用的药物，我们称它为部分激动剂或不完全激动剂。3、影响药效强弱的因素（1）药物与受体的作用方式 1）构象诱导：使受体的结构发生构象变化，只形成一种构象，同与药物完全结合 2）构象选择:R+DKT+DR活性形式受体 kRDkTDT非活性形式受体RDTD K变构常数 受体以两种互变形式存在，并以非活性形式为

33、主。 激动剂与活性受体形式结合，产生生理效应，并促使受体构象向着活性形式转变。3、影响药效强弱的因素（2）药物内在活性 药效强弱必须考虑药物的内在活性，而与亲和力无直接的关系。如激动剂和部分激动剂都能占具受体，与受体都有强的如激动剂和部分激动剂都能占具受体，与受体都有强的亲和力，但部分激动剂的激动效应却弱于激动剂。亲和力，但部分激动剂的激动效应却弱于激动剂。即使是都是激动剂，它们的激动作用也是有差异的，差异即使是都是激动剂，它们的激动作用也是有差异的，差异与亲和力没有直接的关系。与亲和力没有直接的关系。见见P22图图2-21。n为什么?P22图2-21 ，一组胆碱模拟物与毒覃碱受体的构效关系3

34、、影响药效强弱的因素（3）受体数量 受体数量对内在活性低的激动剂的作用影响显著。 从P26图2-22中看出。l 这是一个体外实验，受体为制备的M胆碱受体，药物为M胆碱受体激动剂氯化氨胆碱（激动活性高），氧化震颤素（激动活性较低），药物受体复合物作用于豚鼠回肠（小肠的一部分）平滑肌，观察其效应。n受体数量受体数量 (a)(b)(c)n从图中看出在受体数量减少时，尽管增大药物浓度，但两种从图中看出在受体数量减少时，尽管增大药物浓度，但两种药物的最大效应都表现为降低，而且激动活性较低的氧化震颤药物的最大效应都表现为降低，而且激动活性较低的氧化震颤素效应显著降低，甚至不产生效应。素效应显著降低，甚至不

35、产生效应。可以看出什么问题药物浓度药物浓度(c)(b)(a )一、药物受体的相互作用 （二）药物作用的靶和机理 药物作用的特定部位，也叫靶，可分为两大类。见P27表2-13。 膜和受体也叫信使靶，药物的作用与体内信号传递联系； 酶和其它靶分子-也叫非信使靶，它们主要与体内代谢有关。 那么，药物是怎样与这两大类靶作用呢？即药物与这两大类靶的作用机理是什么？现在我们通过一些实例来具体讨论。一、药物受体的相互作用 （二）药物作用的靶和机理 1、H2受体和H2受体拮抗剂 内源性配基：生物体内产生，能与特定受体结合的物质我们叫它为内源性配基，所有的受体都有其内源性配基。 组胺是体内的内源性配基，组胺能以

36、不同构象作用与不同的组胺受体，激动组胺受体产生激动效应。 目前发现的组胺受体有三种亚型：H1受体；H2受体；H3受体。一、药物受体的相互作用 （二）药物作用的靶和机理1、H2受体和H2受体拮抗剂 组胺作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，从而导致胃及十二指肠溃疡。 那么，我们要治疗胃及十二指肠溃疡，就必须寻找能拮抗组胺H2受体激动作用的拮抗剂，即这种药物必须是?1）与组胺与组胺H2受体有亲和力，占领组胺受体有亲和力，占领组胺H2受体受体2）没有组胺的内在活性，不能激动组胺）没有组胺的内在活性，不能激动组胺H2受体受体H2受体拮抗剂 例:组胺H2受体拮抗剂的研制组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂1、选

37、择组胺为寻找抗溃疡、选择组胺为寻找抗溃疡药的出发点；药的出发点；3、改变侧链，选择一个不能和活性作用点位键合的基团；、改变侧链，选择一个不能和活性作用点位键合的基团；1）延长侧链，选择）延长侧链，选择CH2的电子等排体的电子等排体S，主要是利于合成，主要是利于合成2）一个不能和活性作用点位键合的基团）一个不能和活性作用点位键合的基团硫尿硫尿胍基，并在胍基胍基，并在胍基上引入强吸电子的氰基降低起强碱性。上引入强吸电子的氰基降低起强碱性。NHNNH22、引入非极性基团（发现、引入非极性基团（发现5-甲甲基的取代限制了组胺侧链的自由基的取代限制了组胺侧链的自由旋转，使构象更适合和组胺旋转，使构象更适

38、合和组胺H2受体键合）；受体键合）；一、药物受体的相互作用 （二）药物作用的靶和机理2、作用于离子通道和膜的药物 兴奋性细胞膜（神经细胞膜、心肌细胞膜）在膜两侧的离子（Na+、K+、Ca+）呈现不对称分布，这些离子通过膜上的离子通道向膜内或膜外流动，刺激兴奋性细胞，从而产生某些生理效应。 有些药物能控制离子通道的开放或关闭，调节膜两侧的离子流量和分布，从而调节某些生理功能，起到治疗疾病的作用。 如钙离子拮抗剂硝苯地平等一、药物受体的相互作用 （二）药物作用的靶和机理3、酶(Xanthine oxidase)抑制剂作用于非信使靶的药物。 例：黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)及其抑

39、制剂 黄嘌呤氧化酶可以使嘌呤化合物降解为最终产物尿酸。 嘌呤化合物若代谢紊乱，则会使尿酸增多，在关节、肾等组织器官中蓄积，引起痛风。从AMP降解代谢为尿酸的过程见P28图2-24。 而黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌呤醇，可与黄嘌呤氧化酶的活性部位结合，抑制了酶的活性，从而抑制了尿酸的合成，起到调节体内尿酸的作用。一、药物受体的相互作用 （二）药物作用的靶和机理4、作用于细菌细胞壁的药物 提问：细菌细胞壁的作用？细菌细胞壁的主要成分？细菌有坚韧的细胞壁，以抗御胞内的高渗透压，保细菌有坚韧的细胞壁，以抗御胞内的高渗透压，保持它的形态结构，不受周围低渗环境的影响。持它的形态结构，不受周围低渗环境的影响。细

40、胞壁的主要成分是肽聚糖。细胞壁的主要成分是肽聚糖。内酰胺抗生素 内酰胺抗生素具有内酰胺环，与连接N-乙酰胞壁酸的五肽的最后二肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的构象相似，这样内酰胺抗生素可作为错误底物与D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（PBP）反应，并且使酶不能复活，干扰了PBP交叉联结的转肽作用，使细胞壁肽聚糖合成受阻，造成细胞壁缺损，细菌细胞失去保护屏障，低渗环境中大量水分渗入菌体内，使细菌肿胀、变形、破裂而死亡 哺乳动物和真菌无细胞壁结构，因此内酰胺抗生素对人类毒性小。与内酰胺抗生素作用的靶受体是PBP。 第二章 化学结构与药理活性 第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题问题的提出： 药物要与受

41、体作用生成药物受体复合物，药物就必须具备与受体结合所需要的性质。 什么性质呢？（一）药效团药效团药效团：能与受体结合的药物中具有的特征化的三维结构要素的组合。第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（一）药效团药效团有两种类型：1、具有相同药理作用的类似物，其药物分子中，具有某种基本结构。 很多类药物都可以找出基本结构，如： 磺胺类药物青霉素类药物(Penicillins)(Sulfa-drugs)第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（一）药效团2、具有相同的药理作用，可以与同一受体结合，但分子的化学结构完全不同。 如吗啡和哌替定（均为镇痛药）；可卡因与普鲁卡因（均为局麻药）。 吗

42、啡(Morphine)哌替定（Pethidine)第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（二）药物的立体因素（二）药物的立体因素 药物的立体因素影响它与受体的结合，影响着药物的药理活性。药物的立体因素主要有：l光学异构；光学异构；l几何异构；几何异构；l构象异构。构象异构。第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（二）药物的立体因素（二）药物的立体因素1、光学异构对药理活性的影响分4种情况：1）一对光学异构体的药理活性等同 原因：受体对药物的对映体没有选择，手性碳不是药物与受体的部位主要作用。 如抗组胺药异丙嗪,（P30 ）。第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（二）药物的立

43、体因素（二）药物的立体因素2） 一对光学异构体的活性强弱不同 如受体阻断剂普萘洛尔（P31 ）。，它的左旋体有抗心律失常、抗心绞痛、抗高血压的药理作用，而右旋体活性弱于左旋体。二、药物的化学结构问题（二）药物的立体因素（二）药物的立体因素1、光学异构对药理活性的影响3）一对光学异构体具有相反的药理活性这种实例较少。4）一对光学异构体具不同类型的活性 右丙氧芬（下图）有较强的镇痛活性，几乎没有镇咳作用； 左丙氧芬有很弱的镇痛活性，却有强烈的镇咳作用。二、药物的化学结构问题（二）药物的立体因素（二）药物的立体因素2、几何异构对药理活性的影响1）几何异构体的活性强弱不同 如甾体激素乙烯雌酚E-构型（

44、反式构型）为活性构型Z-构型（顺式构型）没有活性。2） 一对几何异构体具不同类型的活性 如：氯丙硫安E-构型是H1受体拮抗剂，可抗过敏；Z-构型则作用于多巴胺，为抗精神病药。第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（二）药物的立体因素（二）药物的立体因素3、构象异构对药理活性的影响药物与受体相互作用时，药物和受体都会发生构象变化。 药物的活性构象：药物与受体结合时的构象称为药物的活性构象或叫药效构象。 注意：药物只能以药效构象与受体结合药效构象可以是最低能量构象，也可以是非最低能量构象。第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（二）药物的立体因素（二）药物的立体因素 组胺属神经递质（神

45、经冲动达神经末梢时，神经末梢释放的化学物质）。组胺作用于H1受体的构象是：偏转构象（邻位交叉式)组胺作用于H2受体的构象是：反式构象（对位交叉式)偏转构象反式构象第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（三）生物电子等排（三）生物电子等排（Bioisosterism）和药和药理活性理活性电子等排概念： 电子结构相似的原子、游离基、离子、基团和分子具有相似的理化性质。 如同族原子的性质相似。 氢化物取代氢化物取代概念： Grimm在电子等排的基础上提出了氢化物取代氢化物取代概念，元素周期表中C、N、O等原子每结合一个氢原子，就与下一列（族）原子或基团形成电子等排组。第三节药效相的构效关系二、

46、药物的化学结构问题（三）生物电子等排（三）生物电子等排（Bioisosterism）和药理活性和药理活性将电子等排、氢化物取代等代概念过渡到药物化学Frideman提出了生物电子等排概念。 生物电子等排概念：具有相似的理化性质并产生相似或相反生理效应的基团或分子。这些基团或分子叫作生物电子等排体。 生物电子等排广泛应用在药物结构优化的研究之中。 生物电子等排分为经典和非经典两大类。1、经典的生物电子等排体（1）一价原子和基团。如卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）二价原子和基团。-CH2-、-NH-、-O-、-S-等（3）三价原子和基团。-N=,-CH=-P=，-As=等（4）四价原子。C，Si。（5）环等价。环中的生物电子等排体，也叫环等价基团。-CH=CH-、-O-、-S-、-CH2-、-NH-。第三节药效相的构效关系二、药物的化学结构问题（三）生物电子等排（三）生物电子等排（Bioisosterism）和药理活性和药理活性2、非经典生物电子等排（1）可交换基团 如H和Si(CH3)3等。（2）环与非环的替代本章第一小节的主要内容 药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的机理和过程以及影响这一过程的主要因素 凡是影响这个过程的因素，都将影响到药物在在作用部位的浓度，从而影响到药物的药效。 涉及的是药物的体内转运及