第28章 肝炎病毒

1、第第2828章章 肝肝 炎炎 病病 毒毒概述概述甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒4123以肝脏为主要靶器官，对以肝脏为主要靶器官，对肝脏肝脏有亲嗜性，有亲嗜性，引起引起病毒性肝炎病毒性肝炎的病毒。的病毒。5戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒类型：类型： 3 中国中国不仅是一个人口大国，而且也是不仅是一个人口大国，而且也是病病毒性肝炎毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及、丁、戊、庚及TTVTTV型肝炎，在我国均有发型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊生，其中尤以甲、乙、丙、戊4 4个型别

2、的流个型别的流行情况严重。行情况严重。 仅乙肝病毒携带者以达仅乙肝病毒携带者以达1.21.2亿亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国之多。可以说，病毒性肝炎是对我国的传染病。的传染病。 4第一节第一节 甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAVhepatitis A virus, HAV） vHAVHAV是引起甲型肝炎的病原体。是引起甲型肝炎的病原体。v属于小属于小RNARNA病毒科的嗜肝病毒科的嗜肝RNARNA病毒属（原为肠病毒属（原为肠道病毒道病毒7272型）。型）。是是世界性急性传染病世界性急性传染病, ,占病毒性肝炎的占病毒性肝炎的5050, ,年发病数超过年发

3、病数超过200200万万Geographic Distribution of HAV InfectionGeographic Distribution of HAV InfectionAnti-HAV PrevalenceHighIntermediateLowVery Low6一、生物学性状一、生物学性状 HAV的生物学性状的生物学性状1.核心核心 单股单股(+)RNA。2.衣壳衣壳 20面体立体对称。面体立体对称。3.无包膜。无包膜。8HAV的其他生物学特性的其他生物学特性 原代肝细胞、非洲猴肾细胞和肝癌细胞株对原代肝细胞、非洲猴肾细胞和肝癌细胞株对HAVHAV敏感，生敏感，生长缓慢，长缓慢

4、，不引起细胞病变不引起细胞病变 比肠道病毒更耐热，比肠道病毒更耐热，6060可存活可存活4h4h，100100 5min 5min可灭活可灭活 对乙醚、酸处理（对乙醚、酸处理（pH3pH3）均有抵抗力均有抵抗力 氯消毒、甲醛处理均可破坏其传染性氯消毒、甲醛处理均可破坏其传染性 在海水、毛蚶中存活数天和数月在海水、毛蚶中存活数天和数月 9二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性v甲肝患者：甲肝患者：绝大多数为急性绝大多数为急性，尤以急性无黄疸，尤以急性无黄疸型肝炎患者最多（型肝炎患者最多（5090%，儿童居多），儿童居多）v亚临床感染者：亚临床感染者与临床感染者的亚临床感染者：亚临床感染者与临床感染

5、者的比例高达比例高达12:1。发展中国家中，。发展中国家中，10岁以下儿岁以下儿童抗童抗-HAV阳性率高达阳性率高达90%传染源传染源传播途径传播途径v主要传播途径：主要传播途径： 粪口途径粪口途径（fecal-oral route）污染的水和食物污染的水和食物(Contaminated food and water )：与流行爆：与流行爆发有关，特别是生食瓜、果、蔬菜、冷饮及海产品（发有关，特别是生食瓜、果、蔬菜、冷饮及海产品（蚝、毛蚶）：上海，蚝、毛蚶）：上海，1988年，年，4个月内有个月内有31万人发万人发病。病。 HAV的致病性的致病性粪口途径传播粪口途径传播口咽部或唾液口咽部或唾液

6、腺中早期增殖腺中早期增殖肠道与局部淋巴肠道与局部淋巴结中大量增殖结中大量增殖入血并形成入血并形成病毒血症病毒血症肝脏为最终靶器官肝脏为最终靶器官(直接损直接损伤或免疫病理作用）伤或免疫病理作用）通过胆汁随粪便通过胆汁随粪便排出体外排出体外传传 染染 源源:病人病人12标本的采集标本的采集粪便粪便血清血清病毒学检查病毒学检查不作为常规方法；不作为常规方法；血清学检查血清学检查早期诊断早期诊断-检测抗检测抗HAV-IgM 流行病学调查流行病学调查-检测抗检测抗HAV-IgG PCR快速检测快速检测HAVRNA以诊断甲肝。以诊断甲肝。三、微生物学检查三、微生物学检查14四、防治原则四、防治原则 隔离

7、治疗急性期病人隔离治疗急性期病人 所有废弃物及日常用水均需严格消毒所有废弃物及日常用水均需严格消毒 加强食物、水源和粪便的管理加强食物、水源和粪便的管理 养成良好的卫生饮食习惯养成良好的卫生饮食习惯 15免疫预防免疫预防v主动免疫主动免疫：减毒活疫苗或灭活疫苗，：减毒活疫苗或灭活疫苗，免疫预免疫预防对象是未感染者，主要为儿童和与肝炎病防对象是未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者人有密切接触者v被动免疫被动免疫：丙种球蛋白：丙种球蛋白 16第二节第二节 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）v属嗜肝属嗜肝DNA病毒病毒科科正嗜肝正嗜肝DNA病毒病毒属属v

8、全世界全世界HBV携带者为携带者为3.5亿，我国亿，我国HBV携带率携带率10%v临床表现多样性临床表现多样性 HBV HBV多途径传播多途径传播, ,尤其新生儿和婴儿感染后尤其新生儿和婴儿感染后, ,约约90%90% 95%95%成为慢性成为慢性HBVHBV感染者感染者, ,严重危害下一代人健康。严重危害下一代人健康。17HBV发现的历史发现的历史vHBV的发现源于表面抗原的研究。的发现源于表面抗原的研究。 1963年年Blumberg首先在澳大利亚土著人血清中发现首先在澳大利亚土著人血清中发现一种新抗原，称为澳大利亚抗原（一种新抗原，称为澳大利亚抗原（Australia antigen）；

9、）；直至直至1968年确定这种抗原与血清年确定这种抗原与血清型肝炎密切相关，称为肝炎相关抗原（型肝炎密切相关，称为肝炎相关抗原（hepatitis associated antigen，HAA）；）；1970年年D.S. Dane在肝炎患者血清中发现具在肝炎患者血清中发现具有传染性的颗粒，即有传染性的颗粒，即Dane颗粒颗粒（Danes particle）。）。从而从而HBV被确认。被确认。18201.大球形颗粒：大球形颗粒：Dane颗粒颗粒，具有感染性的，具有感染性的完整的完整的HBV颗粒，颗粒，球形，球形，直径直径42nm，双层衣壳。双层衣壳。一、生物学性状一、生物学性状（一）形态与结构（

10、一）形态与结构212.小球形颗粒小球形颗粒: 直径直径22nm3.管形颗粒管形颗粒: 22 （100700）nmHBsAg聚合聚合体无感染性体无感染性22电镜下的电镜下的HBV 乙肝病毒乙肝病毒Dane颗粒结构模式图颗粒结构模式图 DNADNA多聚酶多聚酶双股双股DNADNA核心核心HBcAgHBcAgHBeAgHBeAg内衣壳内衣壳外外衣衣壳壳脂质双层脂质双层外壳外壳蛋白蛋白PreS1PreS1PreS2PreS2HBsAgHBsAg有逆转录酶活性有逆转录酶活性有合成有合成DNADNA功能功能HBV的结构的结构24 脂质双层脂质双层 蛋白质（蛋白质（HBsAg、PreS1、PreS2） HB

11、cAg HBeAg 开口环状不完全开口环状不完全 dsDNA DNA多聚酶（兼有逆转录酶功能）多聚酶（兼有逆转录酶功能）HBV的结构的结构S区：区： S基因基因 PreS1. 2基因基因 HBsAg PreS1. 2C区：区：C基因基因 Pre-C基因基因 HBcAg Pre-C 蛋白经切割蛋白经切割HBeAgP区：编码区：编码DNA多聚酶（逆转录酶活性）多聚酶（逆转录酶活性）X区：编码区：编码x蛋白（蛋白（HBxAg）激活原癌基因，激活原癌基因，与肝癌发生发展有关与肝癌发生发展有关ORF（二）基因组结构与功能（二）基因组结构与功能26（四（四）抗原组成抗原组成v表面抗原表面抗原HBsAgHB

12、sAgv核心抗原核心抗原HBcAgHBcAg ve e抗原抗原HBeAgHBeAg27 抗原组成抗原组成 HBV表面抗原（表面抗原（HBsAg）是机体受是机体受HBV感染的标志感染的标志226AA，由，由S基因编码基因编码 抗抗HBs能与能与HBV表面结合，使其失去感染性，具有保护表面结合，使其失去感染性，具有保护作用作用28Pre S1、Pre S2v 具有吸附于肝细胞表面的决定簇，可以使具有吸附于肝细胞表面的决定簇，可以使HBV吸附于肝细胞表面，有利于病毒侵入细胞。吸附于肝细胞表面，有利于病毒侵入细胞。v 抗抗PreS1、抗、抗PreS2为中和抗体，可以阻止为中和抗体，可以阻止HBV侵入肝

13、细胞。侵入肝细胞。29在肝细胞核中才能检出在肝细胞核中才能检出分子量分子量22KD，由，由C基因编码，病毒内衣壳蛋白基因编码，病毒内衣壳蛋白一般在血中检测不到一般在血中检测不到 抗抗-HBc无中和作用无中和作用检出高效价抗检出高效价抗HBc，特别是抗，特别是抗HBc IgM表示表示HBV在肝内处于增殖状态在肝内处于增殖状态HBV核心抗原（核心抗原（HBcAg）30e抗原（抗原（HBeAg）v游离存在于血液中游离存在于血液中v为病毒复制及强传染性的指标为病毒复制及强传染性的指标v产生抗产生抗- -HBeHBe，对感染有一定的保护作用，是对感染有一定的保护作用，是预后良好的征象预后良好的征象31H

14、BV的其它生物学性状的其它生物学性状 黑猩猩动物模型、鸭动物模型黑猩猩动物模型、鸭动物模型 用分子生物学技术的细胞培养成功用分子生物学技术的细胞培养成功 抵抗力抵抗力较强较强 对低温、干燥、紫外线耐受，对低温、干燥、紫外线耐受， 不被不被70乙醇灭活乙醇灭活，100100 10min 10min、0.5%0.5%过氧过氧乙酸、乙酸、5%5%次氯酸钠可灭活。次氯酸钠可灭活。32二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性 主要传染源是患者或无症状主要传染源是患者或无症状HBVHBV携带者携带者1 1、血液、血制品等传播、血液、血制品等传播 输血、注射、外科或牙科手术、针刺等输血、注射、外科或牙科手术、针

15、刺等2 2、母婴垂直传播、母婴垂直传播 多发生于胎儿期和围生期，也可通过哺乳传播多发生于胎儿期和围生期，也可通过哺乳传播3 3、密切接触和性接触传播、密切接触和性接触传播33（三）致病与免疫机制（三）致病与免疫机制 乙型肝炎的临床表现呈多样性，可表现为乙型肝炎的临床表现呈多样性，可表现为无无症状病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重症肝症状病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重症肝炎炎等。等。 HBV HBV的致病机制尚不完全清楚，除了的致病机制尚不完全清楚，除了HBVHBV对肝对肝细胞直接损害外，主要是通过宿主的免疫应答引细胞直接损害外，主要是通过宿主的免疫应答引起肝细胞的病理改变的临床表现。起肝细

16、胞的病理改变的临床表现。 34 免疫应答过强免疫应答过强 大面积肝细胞损伤大面积肝细胞损伤 爆发型肝炎（重症肝炎）爆发型肝炎（重症肝炎） 免疫功能正常免疫功能正常 隐性感染或急性肝炎隐性感染或急性肝炎 免疫功能低下免疫功能低下 慢性肝炎或慢性活动性肝炎慢性肝炎或慢性活动性肝炎 免疫耐受免疫耐受 无症状携带者无症状携带者35HBV感染与原发性肝癌的发生有密切关系感染与原发性肝癌的发生有密切关系：1）流行病学方面：）流行病学方面： HBsAg携带者发生肝癌的危险性比无携带者发生肝癌的危险性比无HBV感感染者高染者高217倍。倍。2）动物模型：）动物模型：WHV3）肝癌组织检测发现有）肝癌组织检测发

17、现有HBV DNA的整合：病毒的整合：病毒X蛋白有反式激活原癌基因作用。蛋白有反式激活原癌基因作用。HBV与原发性肝癌与原发性肝癌临床表现临床表现图示肝掌和蜘蛛痣图示肝掌和蜘蛛痣临床表现临床表现图图 脐疝脐疝图图 腹壁静脉曲张腹壁静脉曲张临床表现临床表现39乙型肝炎的特点乙型肝炎的特点v我国约有我国约有40%-60%人群曾受到过人群曾受到过HBV的感染的感染v表现急性乙肝的仅占表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床亚临床30%-75%，慢性乙肝，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带，乙肝病毒携带7%-20%)v急性乙肝如治疗不彻底，急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝患者可转为慢性乙肝

18、40三、微生物学检查三、微生物学检查vHBsAg、抗抗-HBsvHBeAg、抗抗-HBev抗抗-HBc （一）（一）HBVHBV抗原、抗体检测（两对半）抗原、抗体检测（两对半）（二）（二）HBV DNA （三）血清（三）血清DNA多聚酶检测多聚酶检测41HBsAg与抗与抗-HBsHBsAg阳性见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携阳性见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者，是带者，是HBVHBV感染的指标之一。感染的指标之一。急性肝炎恢复后，急性肝炎恢复后，HBsAg一般在一般在1 14 4个月内消失，个月内消失，若持续若持续6 6个月以上者认为已向慢性肝炎转化。个月以上者认为已向慢性肝炎转化。无症状

19、无症状HBV携带者，可以长期携带者，可以长期HBsAg阳性。阳性。抗抗-HBs的出现表示机体对乙型肝炎病毒有免疫力。的出现表示机体对乙型肝炎病毒有免疫力。 42HBeAg与抗与抗-HBevAg一般见于一般见于HBsAg阳性者血清中，为体内阳性者血清中，为体内HBV复制复制及血清具有传染性的标志。如转为阴性，表示病毒及血清具有传染性的标志。如转为阴性，表示病毒停止复制。停止复制。v若若Ag持续阳性者则提示有发展成慢性肝炎的可能。持续阳性者则提示有发展成慢性肝炎的可能。v抗抗-HBe阳性表示机体已获得一定的免疫力，阳性表示机体已获得一定的免疫力，HBV复复制能力减弱，传染性降低。制能力减弱，传染性

20、降低。43抗抗HBcv抗抗-HBc产生早，产生早，ALT开始升高时出现，滴度高，持开始升高时出现，滴度高，持续时间长，几乎所有急性病例均可检出，抗续时间长，几乎所有急性病例均可检出，抗- -HBc IgM阳性表示病毒复制，患者的血液有很强的传染阳性表示病毒复制，患者的血液有很强的传染性。性。抗抗-HBc IgG阳性表示恢复期或慢性感染阳性表示恢复期或慢性感染HBV抗原、抗体检测结果的临床分析抗原、抗体检测结果的临床分析HBsAgHBeAg抗抗-HBc IgM抗抗-HBc IgG抗抗-HBe抗抗-HBs结果分析结果分析+-HBV感染或无症状携带者感染或无症状携带者+-急性乙肝（传染性强，急性乙肝

21、（传染性强，“大三大三阳阳”）+-+-慢性乙肝（传染性强，慢性乙肝（传染性强，“大三大三阳阳”）+-+-急性感染趋向恢复（急性感染趋向恢复（“小三小三阳阳”）+/-+-慢性乙型肝炎急性发作慢性乙型肝炎急性发作-+乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期-+-既往感染既往感染-+既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗45HBV抗原抗体检测系统的用途抗原抗体检测系统的用途 1、乙型感染的诊断和预后判断；、乙型感染的诊断和预后判断； 2、筛选献血员；、筛选献血员； 3、人群乙型肝炎的流行病学调查；、人群乙型肝炎的流行病学调查； 4、选择疫苗接种对象和检测乙肝疫苗接种效果。、选择疫苗接种对象和检测乙肝疫苗接种效

22、果。46血清血清HBV DNAHBV DNA检测检测v应用核酸杂交法、常规应用核酸杂交法、常规PCRPCR技术可直接检测血技术可直接检测血清中清中HBV DNAHBV DNA。检测血清中检测血清中HBV DNAHBV DNA是病毒存在是病毒存在和复制的和复制的最可靠最可靠的指标，因此已被广泛应用于的指标，因此已被广泛应用于临床诊断和药物效果评价。临床诊断和药物效果评价。 47四、防治原则四、防治原则v1.一般预防：一般预防： 控制传染源，切断传播途径（加强对供血源的筛选控制传染源，切断传播途径（加强对供血源的筛选、加强婚前检查及性教育、防止医源性传播）、加强婚前检查及性教育、防止医源性传播）v

23、2.人工主动免疫：人工主动免疫： 疫苗（基因工程疫苗疫苗（基因工程疫苗) )v3.人工被动免疫：人工被动免疫： 高效价高效价抗抗-HBs-HBs人血清球蛋白（人血清球蛋白（HBIgHBIg）48第三节第三节 丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒（hepatitis C virus）49HCV的生物学性状的生物学性状v平均平均50nm，球形，球形v有包膜有包膜v(+)ssRNA HCV, EM传染源：传染源：丙性肝炎的病人，被丙性肝炎的病人，被HCV污染的血液和血液制品。污染的血液和血液制品。传播途径：传播途径：与乙型肝炎相似。与乙型肝炎相似。临床特点：临床特点：潜伏期约潜伏期约2-24周，多数病人症状不明

24、显。少数周，多数病人症状不明显。少数病人出现症状。无症状病人出现症状。无症状HCV携带者多见。慢性化的比例高携带者多见。慢性化的比例高达达50%以上，是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因。以上，是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因。 致病性与免疫性致病性与免疫性病毒学检查与防治原则病毒学检查与防治原则血清学检查血清学检查RIA、ELISA-抗抗-HCVPCR-HCV-RNA RNA和抗和抗-HCV是是HCV感染的标志。感染的标志。 防治原则防治原则与乙型肝炎相似，但因与乙型肝炎相似，但因HCV免疫原性不强及变异，目免疫原性不强及变异，目前尚无可用疫苗。以献血员和血液制品的管理为主。前尚无可

25、用疫苗。以献血员和血液制品的管理为主。第四节第四节 丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒（ hepatitis D virus , HDV）59v RizzettoRizzetto于于19771977年首先发现年首先发现，当时称，当时称 抗原抗原v 缺陷病毒缺陷病毒v 由由HBsAg构成其外壳，形构成其外壳，形成成35-37nm颗粒颗粒v 颗粒内部由颗粒内部由HDVRNA和和HDAg组成组成v 环状环状(-)ssRNA， 1.71.7Kb Kb 60致病性与免疫性致病性与免疫性vHDV与与HBV有相同的传播途径。有相同的传播途径。 v只能感染只能感染HBsAg阳性的病人（阳性的病人（共同感染共同感染或重叠

26、感染或重叠感染）v一旦乙肝患者感染了一旦乙肝患者感染了HDV，尤其是在慢尤其是在慢性乙肝的基础上感染，容易发展成为重度性乙肝的基础上感染，容易发展成为重度慢性乙肝、重型肝炎，甚至肝硬化。慢性乙肝、重型肝炎，甚至肝硬化。61第五节第五节 戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV） 形态与结构：形态与结构： 病毒体呈球状，无包膜病毒体呈球状，无包膜 直径直径3234 nm 表面有锯齿状刻缺和突起表面有锯齿状刻缺和突起 62致病性及免疫性致病性及免疫性v主要为粪主要为粪-口途径传播口途径传播v由胆汁经粪便排出体外由胆汁经粪便排出体外v多表现为急性戊型肝炎多表现为急性戊型肝炎