执业兽医资格考试免疫学11主要组织相容性复合体

1、第十三章第十三章 主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物授课人：王晓通授课人：王晓通TEL-mail:农学院水产养殖系农学院水产养殖系主要内容主要内容 概述概述 HLAHLA复合体的基因结构复合体的基因结构 HLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点 HLAHLA分子结构及其分布分子结构及其分布 HLAHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用 MHCMHC的生物学功能的生物学功能 HLAHLA与医学与医学概述概述MHC(主要组织相容性复合体,major histocompatibility complex)是与移植物排斥反应有关的基因复合体，由于人类的M

2、HC分子首先使用血清学方法在白细胞中发现的，因此称为HLA(人类白细胞抗原,Human Leukocyte Antigen)，也即HLA分子化学本质为一类糖蛋白，与MHC有一定的区别。但因为所有物种中经典的MHC I类和II类基因及其产物的结构和功能都是相同的，所以MHC和HLA两个词有时可以交叉使用。这里要明确的是：MHC分子与HLA分子所代表的概念基本一致，但是MHC应称为HLA基因复合体，以区别MHC与HLA的化学本质上的不同。 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(MHC) (major histocompatibility complex) 指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容

3、指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间免疫识别、调节免疫应性抗原、控制细胞间免疫识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。答的一组紧密连锁的基因群。Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDInbred mouse strains - all genes are identicalTransplantation of skin be

4、tween strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strain 组织相容性抗原（移植抗原）组织相容性抗原（移植抗原） 引起排斥反应的抗原引起排斥反应的抗原 主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统(MHS)(MHS) 凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原 主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHCMHC） 编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体 H-2H-2复合体复合体 小鼠的

5、主要组织相容性复合体（小鼠的主要组织相容性复合体（MHCMHC） 存在于存在于1717号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群 编码小鼠主要组织相容性抗原（编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2H-2抗原）抗原） H-2H-2抗原抗原 小鼠的主要组织相容性抗原（小鼠的主要组织相容性抗原（MHCMHC分子）分子） HLAHLA复合体复合体 人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（MHCMHC） 位于第位于第6 6号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群 编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相容性抗原（HLAHLA） HLAHLA（h

6、uman leukocyte antigenhuman leukocyte antigen，人类白细胞抗原），人类白细胞抗原） 人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原 分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面 首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源研究的最适宜材料来源第一节第一节 HLAHLA复合体的基因结构复合体的基因结构 位置位置 第第6 6号染色体短臂，约长号染色体短臂，约长4000kb4000kb 基因组成基因组成 自着丝点起，依次为自着丝点起，依次为类基因、类基因、类基因、类基因、类基因类基因

7、一、一、HLA-HLA-类基因类基因位于位于HLAHLA复合体远离着丝粒端复合体远离着丝粒端 经典经典(HLAa)(HLAa)：HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-C HLA-C 非经典非经典(HLAb)(HLAb)：HLA-EHLA-E、HLA-FHLA-F、HLA-GHLA-G类类基基因因经典经典HLA-AHLA-AHLA-BHLA-BHLA-CHLA-C编码分子编码分子HLA-AHLA-A分子分子HLA-BHLA-B分子分子HLA-CHLA-C分子分子功能功能参与内源性抗原递呈和免疫调控参与内源性抗原递呈和免疫调控非经典非经典HLA-EHLA-EHLA-FHLA-FHLA

8、-GHLA-G编码分子编码分子HLA-EHLA-E分子分子HLA-F分子分子HLA-G分子分子功能功能参与免疫调控参与免疫调控二、二、HLA-HLA-类基因类基因位于位于HLAHLA复合体近着丝粒端复合体近着丝粒端 经典：经典：HLA-DQHLA-DQ、HLA-DRHLA-DR、HLA-DPHLA-DP 抗原加工递呈相关基因：抗原加工递呈相关基因：LMPLMP、TAPTAP、HLA-DMHLA-DM、HLA-DOHLA-DO类类基基因因经典经典HLA-DPHLA-DPHLA-DQHLA-DQHLA-DRHLA-DR编码分子编码分子HLA-DPHLA-DP分子分子HLA-DQHLA-DQ分子分子

9、HLA-DRHLA-DR分子分子功能功能参与外源性抗原递呈和免疫调控参与外源性抗原递呈和免疫调控抗原加工抗原加工相关基因相关基因HLA-DMHLA-DMHLA-DOHLA-DOTAP1TAP1TAP2TAP2LMP2LMP2LMP7LMP7编码分子编码分子HLA-DMHLA-DMHLA-DOHLA-DO分子分子TAP1TAP1TAP2TAP2分子分子LMP2LMP2LMP7LMP7分子分子功能功能参与抗原加工递呈参与抗原加工递呈 LMP（low molecular weight peptide） 低分子量多肽基因低分子量多肽基因 包括包括LMP2LMP2和和LMP7LMP7两基因，两基因， 编

10、码产物蛋白酶编码产物蛋白酶LMP2LMP2和和LMP7LMP7，参与内源性抗原，参与内源性抗原的加工的加工 TAP（transporter associated with antigen processing） 抗原加工相关转运体基因抗原加工相关转运体基因 包括包括TAP1TAP1和和TAP2TAP2两基因两基因 编码产物编码产物TAPTAP分子参与内源性抗原肽的转运分子参与内源性抗原肽的转运 HLA-DM 包括包括HLA-DMAHLA-DMA和和HLA-DMBHLA-DMB 编码编码HLA-DMHLA-DM分子，在外源性抗原加工递呈中起分子，在外源性抗原加工递呈中起正调节作用正调节作用 HL

11、A-DO 包括包括HLA-DOAHLA-DOA和和HLA-DOBHLA-DOB 编码编码HLA-DOHLA-DO分子，抑制分子，抑制HLA-DMHLA-DM功能，在外源性功能，在外源性抗原加工递呈中起负调节作用抗原加工递呈中起负调节作用三、三、HLA-HLA-类基因类基因位于位于HLA-HLA-、类基类基因之间因之间 补体基因补体基因C4AC4A、C4BC4B、C2C2、BfBf 21-21-羟化酶基因羟化酶基因CYP21ACYP21A、CYP21BCYP21B 热休克蛋白基因热休克蛋白基因HSP70HSP70 细胞因子基因细胞因子基因TNFTNF、LTALTA、LTBLTB Simplifi

12、ed map of HLA complexMHC Class II DP LMP/TAPDM DQB CAMHC Class ICLASS I: HLA-A, HLA-B, HLA-C CLASS II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR453DR1Class IIICLASS : C4, C2, B, TNF, HSP70, 21-CYEEFGHLA-E, HLA-F, HLA-G TAP, LMP, HLA-DM, HLA-DO第二节第二节 HLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点HLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点 单元型遗传单元型遗传 共显性遗传共显性遗传 高度

13、多态性高度多态性 连锁不平衡连锁不平衡一、单元型遗传（一、单元型遗传（Haplotype) HLAHLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型作为一个单位遗传给下一代 单元型单元型 连锁在一条染色体上的基因组合（之间没有交换连锁在一条染色体上的基因组合（之间没有交换） 基因型基因型 两个同源单元型构成两个同源单元型构成Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,

14、8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRChildren二、共显性遗传（共显性遗传（Codominance ） 两条同源染色体上的两条同源染色体上的一对等位基因共显性一对等位基因共显性

15、表达，都能编码相应表达，都能编码相应的分子。的分子。三、高度多态性高度多态性（ Polymorphism） 多态性多态性 一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以上的基因产物上的基因产物 复等位基因复等位基因 共显性表达共显性表达 The numbers of HLA alleles currently officially assigned by the WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System as

16、of August 2000. Polymorphism in MHC Class I genes555291140Data from .uk/HIG/index.html October 20031009 alleles(657 in July 2000)6215Class IABCNo ofpolymorphismsEFGPolymorphism in MHC Class II genes3356201062556Data from .uk/HIG/index.html October 2003668 alle

17、les(492 in July 2000)764688DRDPDQDMDOClass IIAB1A1B1B2-9 A1B1No ofpolymorphismsABAB四、连锁不平衡四、连锁不平衡（Linkage disequilibrium） 指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象的现象HLA-DRB1HLA-DRB1* *09010901基因频率基因频率15.6%15.6%HLA-DQB1HLA-DQB1* *07010701基因频率基因频率21.9%21.

18、9%连锁理论频率连锁理论频率3.4%3.4%（0.1560.1560 0.219.219）连锁实际频率连锁实际频率11.3%11.3%第三节第三节 HLAHLA分子结构及其分布分子结构及其分布一、一、HLA-HLA-类分子的结构类分子的结构 HLA-AHLA-A、B B、C C分子，分子，异二聚体，糖蛋白异二聚体，糖蛋白 6 6号染色体相应号染色体相应类基因编码类基因编码链链 1515染色体相应染色体相应类基因编码类基因编码22微球蛋白微球蛋白 链和链和22微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体 链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其

19、胞外区又胞外区又可分为可分为11，22，33三个结构域三个结构域 肽结合区肽结合区 免疫球蛋白样区（免疫球蛋白样区（3约含90个氨基酸残基，氨基酸组成十分保守,与IgC区同源,在二级结构上，3组成Ig样折叠(Ig fold)，即七个折叠股形成两个平面，由二硫键相连，属免疫球蛋白超家族(IGSF)中C1结构。3结构域是重链的非多态部分(nonpolymorphic)，通过MHC分子突变分析证实,此区是与CD8分子相互作用的位置） 跨膜区跨膜区 胞质区胞质区132 -chain of 44-47kDaOverall structure of MHC class I molecules3 domai

20、n & 2m have structural & amino acid sequence homology with Ig C domains Ig GENE SUPERFAMILY2m2-microglobulin, 12kDa, non-transmembrane, non covalently bound to -chainPeptide antigen in a groove -chain anchored to the cell membrane肽结合区肽结合区免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区胞质区胞质区跨膜区跨膜区MHC class I molecule structu

21、re2-micro-globulinPeptide-chain 肽结合区肽结合区 11和和22组成的抗原肽结合槽组成的抗原肽结合槽 螺旋和螺旋和片层组成的片层组成的槽状结构槽状结构 两端封闭两端封闭, ,容纳容纳8-11aa8-11aa的抗原肽的抗原肽 多态性区多态性区条状条状3D构象构象球状球状3D构象构象肽结合区肽结合区多态性多态性 免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区 33和和2m 2m 组成组成 维持维持类分子构型类分子构型 33参与和参与和T T细胞细胞CD8CD8分子结合分子结合 跨膜区跨膜区 疏水氨基酸排列疏水氨基酸排列成成螺旋螺旋 跨越脂质双分子跨越脂质双分子层，锚定层，锚定HLA-H

22、LA-类分子类分子 胞质区胞质区 参与跨膜信号的传递参与跨膜信号的传递二、二、HLA-HLA-类分子的结构类分子的结构 HLA-DPHLA-DP、DQDQ、DRDR等等类分子，类分子， 异二聚体异二聚体 由由类基因编码类基因编码链、链、链链 链、链、链以非共价键连接的异二聚体链以非共价键连接的异二聚体 链、链、链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含含11、22，11、22两个结构域两个结构域21-chain of 29-32kDa-chain of 32-34kDa21Overall structure of MHC class II molecules

23、 and chains anchored to the cell membrane2 & 2 domains have structural & amino acid sequence homology with Ig C domains Ig GENE SUPERFAMILYPeptide antigen in a groove肽结合区肽结合区免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区胞质区胞质区跨膜区跨膜区MHC class II molecule structureCleft is made of botha and b chains 肽结合区肽结合区 11、11组成组成, , 抗原肽

24、结合槽抗原肽结合槽 螺旋和螺旋和片层组成的片层组成的槽状结构槽状结构 两端开放两端开放, ,容纳容纳10-30aa10-30aa的抗原肽的抗原肽 多态性区多态性区条状条状3D构象构象球状球状3D构象构象MHC class IMHC class IICleft geometryPeptide is held in the cleft by non-covalent forcesMHC class I accommodatepeptides of 8-11 amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 10-30 amin

25、o acids22-M -chainPeptide -chain -chainPeptide肽结合区肽结合区多态性多态性1322m2121Allelic polymorphism is concentrated inthe peptide antigen binding sitePolymorphism in the MHC affects peptide antigen bindingAllelic variants may differ by 20 amino acidsClass II(HLA-DR)Class I 免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区 22、22组成组成 维持维持类分子构型类分

26、子构型 22参与和参与和T T细胞细胞CD4CD4分子结合分子结合 跨膜区跨膜区 锚定锚定HLA-IIHLA-II类分子类分子 胞内区胞内区 参与跨膜信号传递参与跨膜信号传递三、三、HLAHLA分子的分布分子的分布 HLA-HLA-类分子（类分子（HLA-AHLA-A、B B、C C系列）系列） 广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞不表达经典细胞不表达经典HLA-HLA-类分子类分子 以可溶性形式分布于血清、尿液、初乳等体液中以可溶性形式分布于血清、尿液、初乳

27、等体液中 HLA-HLA-类分子（类分子（HLA-DPHLA-DP、DQDQ、DRDR系列）系列） 主要分布于抗原递呈细胞（主要分布于抗原递呈细胞（MM、DCDC、B B细胞等）细胞等）、胸腺上皮细胞、活化的、胸腺上皮细胞、活化的T T细胞表面细胞表面 以可溶性形式分布于体液中以可溶性形式分布于体液中第四节第四节HLAHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用一、一、HLAHLA分子与抗原肽相互作用的分子与抗原肽相互作用的 分子基础分子基础 锚定位（锚定位（anchor siteanchor site） 抗原肽上抗原肽上能和能和HLAHLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点分子抗原肽结

28、合槽相互作用的特定位点 锚定残基锚定残基(anchor residues)(anchor residues) 位于锚定位上的氨基酸残基位于锚定位上的氨基酸残基Peptides can be eluted from MHC moleculesPurify stable MHC-peptide complexesFractionate and microsequencepeptidesAcid elute peptidesEluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifsP EIYSFHIA

29、VTYKQTLP S AYSIKIR TRYTQLVNCSIIFNE KLA P GYNP ALR G YYVQ QLDifferent types of MHC molecule bind peptides with different patterns of conserved amino acidsSame or similar Anchor Residuesconsensus motif 共同基序（共同基序（consensus motifsconsensus motifs） 一种一种HLAHLA分子所能结合的不同抗原肽分子所能结合的不同抗原肽，往往带，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残

30、基，后者即为有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序不同抗原肽的共同基序二、HLAHLA分子与抗原肽相互作用特点分子与抗原肽相互作用特点 相对特异性相对特异性(relative specificity)(relative specificity) 选择性选择性 低特异性低特异性 有限的有限的HLAHLA分子结合递呈多样性的抗原肽分子结合递呈多样性的抗原肽第五节第五节 MHCMHC的生物学功能的生物学功能MHCMHC的生物学功能的生物学功能 本质是对免疫应答的遗传调控本质是对免疫应答的遗传调控 诱导诱导T T细胞成熟细胞成熟决定功能性决定功能性T T细胞库的形成细胞库的形成

31、递呈抗原递呈抗原启动免疫应答启动免疫应答一、诱导一、诱导T T细胞成熟细胞成熟决定功能性决定功能性T T细胞库的形成细胞库的形成 介导介导T T细胞经历阳性选择细胞经历阳性选择 介导介导T T细胞经历阴性选择细胞经历阴性选择产生产生MHCMHC限制（限制（ T T细胞受体（细胞受体（TCRTCR）在识别）在识别APCAPC细胞或者靶细细胞或者靶细胞上的胞上的MHCMHC分子所提呈的抗原肽时，不仅识别抗原肽，还要识别与抗原肽结分子所提呈的抗原肽时，不仅识别抗原肽，还要识别与抗原肽结合的合的MHCMHC分子类型，此现象即分子类型，此现象即MHCMHC限制性限制性）、自身耐受的多样）、自身耐受的多样

32、性性T T细胞库细胞库二、递呈抗原二、递呈抗原启动免疫应答启动免疫应答 HLAHLA类分子递呈内源性抗原类分子递呈内源性抗原 供供CD8+TCD8+T细胞识别细胞识别 HLAHLA类分子递呈外源性抗原类分子递呈外源性抗原 供供CD4+TCD4+T细胞识别细胞识别MHCMHC限制性（限制性（MHC restrictionMHC restriction） T T细胞与细胞与APCAPC或靶细胞相互作用时，必须识别相应或靶细胞相互作用时，必须识别相应MHCMHC分子结合递呈的抗原肽分子结合递呈的抗原肽MHCMHC对免疫应答的遗传调控对免疫应答的遗传调控Example: If MHC X was th

33、e only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Y