幽门螺杆菌感染和非甾体类抗炎药与消化道溃疡的关系

1、幽门螺杆菌感染和非甾体类抗炎药与消化道溃疡的关系 2010级研究生专业班摘要 消化性溃疡是多种病因所致的异质性疾病群，消化性溃疡的发生发展与吸烟、饮酒、胃酸、胃蛋白酶、遗传、胃十二指肠动力异常以及服用非甾体抗炎药(NSAIDs)和幽门螺杆菌(Hp)感染等密切相关，尤其以Hp感染和服用NSAIDs为主。胃酸在溃疡形成中起关键作用。幽门螺杆菌感染和服用NSAIDS均可导致胃十二指肠粘膜损伤。本文旨在对这两者与消化性溃疡的关系做一综述。关键词 消化性溃疡 Hp感染 NSAIDs 消化性溃疡(Peptic ulcer，PU)主要指发生于胃和十二指肠的溃疡，是多发病、常见病，是消化系统的一大疾病，呈世界

2、性分布。根据X线检查和尸体解剖统计，本病的发病率约占人口的1012，预计约有510的人一生中患过此病1。非甾体类抗炎药(non-steroidal antiInflammatory drugs，NSAIDs)具有抗炎、止痛、退热、降低血小板的粘附作用，广泛应用于临床。目前NSAIDs已成为处方药和非处方药处方量最大的药物之一。然而NSAIDs的副作用，尤其以胃肠道反应最为常见。流行病学调查结果显示，使用NSAIDs的人群中25出现胃肠道不良反应，每年有24出现溃疡、出血、穿孔等严重胃肠道并发症2。一、消化性溃疡的发病机制 正常生理情况下，胃十二指肠粘膜具有一系列防御和修复机制。通常认为消化性溃

3、疡的发生是因胃黏膜的损害因素与防御因素之间失衡。损害因素系指：胃酸、胃蛋白酶；幽门螺杆菌(Hp)感染；药物因素：如阿司匹林非甾体类药物(NSAID)；乙醇；胆盐。胃黏膜防御因素系指：胃黏膜黏液屏障；碳酸氢盐；细胞再生；前列腺素和表皮生长因子；黏膜血流等。当对胃黏膜的损害因素大于防御因素时，溃疡病就可能形成，另外还有精神因素、遗传因素及其他一些因素的参与，构成了溃疡病发生的复杂致病机制。胃溃疡与十二指肠溃疡在发病机制上有不同之处，前者主要是防御因素或修复因素的削弱，后者则是损害因素的增强，也可能两者兼有之3。二、HP感染致消化性溃疡的发病机制1983年澳大利亚学者Marshall和Warren首

4、次报道从人胃黏膜中培养出幽门螺杆菌4。，Hp的感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌以及胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤密切相关，Hp的清除与根治，直接关系到这些疾病的转归及预后5。Hp一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，革兰染色呈阴性，有动力。Hp是一种专性微需氧菌，在大气中和绝对厌O2条件下均不能生长。Hp在胃黏膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形，主要位于人的胃黏膜深层、胃黏膜上皮细胞、胃小凹内。其中上皮褶皱及腺腔内最多。鞭毛系统是定植人类胃黏膜所必不可少的。有研究表明，鞭毛生物合成中被HspR和HrcA编码的蛋白正调控。动力功能的缺失存在于HspR和I-IrcA一种或两种的突变

5、体中6。Hp损伤胃十二指肠的黏液屏障和黏膜屏障，使黏膜易受H 等攻击因子的破坏,从而导致了溃疡的发生,如果根除Hp，则溃疡不易复发21。HP感染引起胃泌素增高，因而胃酸分泌增加，同时使胃黏膜的疏水性下降，直接破坏上皮细胞，释放炎性介质，形成氧自由基等，引发胃黏膜局部炎症反应，破坏正常的胃黏膜屏障，从而诱发胃十二指肠溃疡22。HP感染还可刺激胃黏膜腺体萎缩和肠化生的形成与发展，增加胃癌危险性。Hp基因及基因组，主要包括：尿素酶基因ureA，ureB，ureC，修复基因racA，空泡毒素基因VacA，细胞毒素相关基因cagA，cagC，趋化因子cheA和cheY，鞭毛素基因flaA和flaB等。其

6、中Hp特征性致病因子cagA。Hp的cagA作为Hp主要的毒力因子，在Hp引起的胃黏膜上皮细胞恶性转化中起着举足轻重的作用，与其他cag族基因共同构成Hp的“致病岛”。cagA是Hp细胞毒素相关基因，其毒素相关蛋白通过N分泌系统进入黏膜上皮细胞，促进有丝分裂，诱导细胞骨架重建，激活靶细胞内的信号传导通路，引起宿主细胞的多重改变 7。 三、NSAIDs致消化性溃疡的机制 随着疾病谱的不断变化，临床上使用NSAIDs也越来越多，其不良反应，尤其是胃肠道的损害也越来越受到重视。大量研究资料显示，服用NSAID患者发生消化性溃疡及其并发症的危险性显著高于普通人群8。NSAIDs损伤胃十二指肠粘膜的机制

7、包括直接局部作用和系统作用两方面。NSAIDs具有相对酸性的特点，在胃腔内酸性环境中呈脂溶性，通过弥散作用分布于胃粘膜的表面上皮细胞。在胃粘膜表面上皮细胞内电离，形成大量的H十干扰胃粘膜上皮细胞胞内的代谢活动，导致细胞的胞膜和溶酶体膜的破裂，既而细胞死亡，破坏上皮细胞层的完整性。局部酸性的环境也不利于上皮细胞层的分裂更替。这样局部的组织学上皮细胞屏障被破坏。另一方面相对酸性的NSAIDs可以在局部形成大量的H+，分解粘液层中的碳酸氢盐，产生C02，削弱了粘液-碳酸氢盐屏障。另外NSAIDs可抑制环氧合酶(Circulus oxygenmion，COX)。抑制COX2可减轻炎症反应，抑制COX1

8、导致胃粘膜生理性前列腺素E合成不足。而前列腺素E通过增加黏液和碳酸氢盐分泌、促进粘膜血流增加、细胞保护等作用在维持粘膜防御和修复功能中起重要作用。这些都为胃酸、胃蛋白酶以及Hp的侵入打下了病理基础，从而造成局部的胃粘膜屏障的破坏。1910年Schwartz提出的“无酸无溃疡”的格言，证实胃酸在溃疡形成过程中的决定性作用。然而胃酸的这一损害作用一般只有在正常粘膜防御和修复功能遭受破坏时才能发生。因为胃蛋白酶原的激活需要H+，且对其有依赖性。 四、Hp感染、NSAIDS与消化性溃疡及其并发症发病的关系Hp感染与NSAIDs是消化性溃疡发生和溃疡出血的两个重要独立危险因素9。一些研究认为，Hp感染和

9、NSAIDs在消化性溃疡的发生发展中具有协同作用10，但也有研究认为，NSAIDs并不增加Hp的易感性，且Hp感染也不加重NSAIDs相关性损害11。Hp感染和NSAIDs均可以增加发生消化性溃疡的危险性，并且两者在胃溃疡的发病中起协同致病作用 12。Hp感染可增加胃酸分泌，导致胃内pH值下降，NSAIDs对胃黏膜损害是pH依赖性的，在胃内pH=60岁、消化性溃疡或出血史、心脑血管病史等因素联合可增加溃疡并发出血的危险性。Hp感染和端粒酶激活均与胃癌发生密切相关14。祝荫15等研究显示在胃癌癌前病变中Hp感染可诱导端粒酶相关基因及c-myc过度表达，促进细胞增殖与凋亡，引起胃黏膜上皮细胞动力学

10、紊乱，可能是导致胃黏膜Hp致 黏膜癌变机制。结语与展望 综上所述，尽管研究者们进行了大量的临床和实验研究，但对Hp和NSAIDs之间对消化性溃疡的关系仍无定论。Hp在NSAIDs溃疡发生中的确切作用；在导致胃肠粘膜损伤的过程中，两者间的相互作用如何；Hp是否可以在某种程度上对抗NSAIDs的胃肠毒性作用等问题，仍然需要不断探索和研究。在临床实践中，通常很难区分Hp溃疡和NSAIDs溃疡，尤其是当两种因素同时存在时。目前Hp在致病机制、临床治疗和分子流行病学等方面有很多重要问题尚未解决，这主要是由于缺乏合适的动物模型和分型方法。未来幽门螺杆菌基因组结构的阐明，可为在分子水平研究幽门螺杆菌的基因分

11、型、毒力因子、分子诊断等提供新途径。参考文献：1 Kslz JMUlticenter study ofHelieobacter pylori infection prevalence in pmente with chromic gastrochrodene disease Varions epidermiologrc featurishActa Gavetllm Latinam1997，27：2532572 McCarthy DNonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastrointestinal toxicity：definition an

12、d epidemiologyAm J Med1 9981 05-3S-9S3胡伏莲 消化性溃疡发病机制的现代理念 中华消化杂志 2005 25（3）：189-1904 Marshall B，Warren JRUnidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritisJLancet，1983，1(8336)：127312755 何恒 王洪明 迟晶 幽门螺杆菌耐药基因检测的研究现状 世界华人消化杂志 2008 16(5)：510-5166郜恒骏 幽门螺杆菌的研究结束了吗 现代消化及介入诊疗 2010 1

13、5（1）：31-327刘金霞 杨章民 幽门螺杆菌与食管相关疾病关系研究进展 现代检验医学杂志2010 25（1）：1-48 Collier DS，Pain JANon-steroidal antiinflammatory drugs and peptic ulcer perforationGut，1985，26：359-3639 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌共识意见(2003安徽桐城)中华消化杂志，2004，24(2)：12612710 Wallace JL。Mekni#t MRole of endothelial adhesion molecules in NSAIDinduced ga

14、stric mucosal uIyJ)Am J Physol，1993；265：G99311 Huang JQ，Srldhar S，Hunt RH，et aRole of Helieobaeter pylori infection and llOIlsteroidal ami-inflammatory dmgs in peptieuleer disease：a Meta-AnalysisJLancet.2002 359(9300)：14-2212 Wallace JL.Mekni#t MRole of endothelial adhesion molecules inNSAIDinduced

15、gastric mucosal uIyJ)Am J Physol，1993；265：G99313艾民 消化性溃疡相关致病因素协同致病性分析 中国老年学杂志 2010 1（30）177-17814陈炼 幽门螺杆菌感染与胃癌的发生发展 江西医学院学报 2009 49（10）：117-11915 祝荫，吕农华，陈江，等H pylori感染在胃癌前病变中对端粒酶相关基因及细胞增殖与凋亡的影响J世界华人消化杂志，2009，l 7(14)：1448145316吴春城 谢会忠 非甾体类抗炎药与幽门螺杆菌感染对消化性溃疡并出血的影响 Chinese General Practice 2010 13(3B):8

16、24-82617 Papatheodoridis GV，Sougiouhzis S， Archimandritis AJ Efects ofHelicobacter pylofi and nonsteroidal antiinflammatory drugs on peptic ulcer disease：a systematic review JClin Gastroenterol Hepatol，2006 4： 130 14218 Vergara M，Catalan M，Gisbert JP，et a1Metaanalysis：role ofHelicobaeter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID user5JAliment Pharmacol Ther，2005，21：1411141819 Pilotto A Th e efect of Helicobacter pylori infection on NSA