临床遗传学-肿瘤遗传学

1、肿肿 瘤瘤 遗遗 传学传学Tumor genetics 2022-5-3肿瘤遗传学2遗传学遗传学生化与分子生物学生化与分子生物学细胞生物学细胞生物学免疫免疫病理学病理学肿瘤病理生物学肿瘤病理生物学内科学内科学 外科学外科学Associated CoursesAssociated Courses2022-5-3肿瘤遗传学3一、 肿瘤病理生物学基础 DNADNA、RNARNA结构、结构、遗传法则遗传法则、基因的表达调控；、基因的表达调控； RNARNA干扰和干扰和微小微小RNARNA； 二、二、 肿瘤流行病学肿瘤流行病学 暴露、筛选等概念；因果推断；暴露、筛选等概念；因果推断； 常见肿瘤的流行病学

2、；常见肿瘤的流行病学；肿瘤易感性相关标志物肿瘤易感性相关标志物；三、三、 肿瘤多因素多步骤发病机制肿瘤多因素多步骤发病机制 内外致癌因素；内外致癌因素；二次打击二次打击和多阶段学说；细胞永生化和多阶段学说；细胞永生化四、四、 癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）是指细胞中发生变异的一类基因，这些基是指细胞中发生变异的一类基因，这些基 因因在细胞中行使正常的生物学功能，人们将这些病毒癌基因的类似在细胞中行使正常的生物学功能，人们将这些病毒癌基因的类似物称为原癌基因物称为原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene)； 癌基因

3、类型和活化方式癌基因类型和活化方式抑癌基因抑癌基因是是通过通过纯合缺失或失活而引起恶性转化纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因的基因 肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗五、五、 细胞周期与肿瘤细胞周期与肿瘤细胞周期概念；调控机制、过程、其异常与肿瘤发生的细胞周期概念；调控机制、过程、其异常与肿瘤发生的关系及机制。关系及机制。六、六、 信号转导与肿瘤信号转导与肿瘤 信号组成和主要系统；转到异常与肿瘤发生和转移；信号组成和主要系统；转到异常与肿瘤发生和转移；七、七、 免疫与肿瘤免疫与肿瘤 肿瘤抗原加工识别过程；肿瘤免疫逃避；免疫治疗肿瘤抗原加工识别过程；肿瘤免疫逃避；免疫治疗八、八、 细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与

4、肿瘤 凋亡的特点及其意义；信号途径；凋亡异常与肿瘤发生；凋亡的特点及其意义；信号途径；凋亡异常与肿瘤发生； 死亡受体途径和线粒体途径死亡受体途径和线粒体途径九、九、 肿瘤转移肿瘤转移 肿瘤转移过程和分子生物学基础；肿瘤转移过程和分子生物学基础；十、十、 肿瘤的细胞与分子诊断肿瘤的细胞与分子诊断 肿瘤基因扩增检测；突变、基因多态性、重排与染色体异位、肿瘤基因扩增检测；突变、基因多态性、重排与染色体异位、 甲基化、端粒酶、微小甲基化、端粒酶、微小RNARNA和生物芯片等检测和生物芯片等检测十一、十一、 肿瘤的基因治疗和靶向治疗肿瘤的基因治疗和靶向治疗 基因失活方法基因失活方法；多种；多种靶基因靶基

5、因（免疫基因，抑癌基因，（免疫基因，抑癌基因， 多药耐药基因，抗血管新生等）；靶向治疗策略多药耐药基因，抗血管新生等）；靶向治疗策略十二、十二、 转基因技术及其在肿瘤研究中的应用转基因技术及其在肿瘤研究中的应用 转基因动物模型转基因动物模型建立和基因导入的方法建立和基因导入的方法2022-5-3肿瘤遗传学8Knowledges of tumor geneticsKnowledges of tumor geneticsv 癌基因癌基因v 抑癌基因抑癌基因v 肿瘤的二次打击学说肿瘤的二次打击学说v 染色体异位与肿瘤染色体异位与肿瘤2022-5-3肿瘤遗传学9In this classIn this

6、 class v 肿瘤研究中的科研思维和科研方向肿瘤研究中的科研思维和科研方向v 遗传咨询与肿瘤遗传咨询遗传咨询与肿瘤遗传咨询v 肿瘤遗传学的基本理论肿瘤遗传学的基本理论2022-5-3肿瘤遗传学10Questions:Questions:v 肿瘤是遗传病吗肿瘤是遗传病吗? ?2022-5-3肿瘤遗传学11v 无家族遗传的散发性肿瘤无家族遗传的散发性肿瘤是遗传病吗？是遗传病吗？Questions:Questions:2022-5-3肿瘤遗传学12 癌家族（癌家族（Cancer familyCancer family） 某些癌症具有家族性聚集现象，表现为某些癌症具有家族性聚集现象，表现为一个家系

7、几代人（多个成员）患同一一个家系几代人（多个成员）患同一/ /不同器官恶性肿瘤。不同器官恶性肿瘤。 如：如： LynchLynch癌家族综合征癌家族综合征LynchLynch癌家族综合征癌家族综合征特点：特点：1.1.肿瘤发生率高（肿瘤发生率高（HNPCCHNPCC）；）； 2. 2.肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；3.3.发病年龄早；发病年龄早； 4.4.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征（综合征（LFSLFS）是以乳腺癌为主的）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈癌家族综合征，呈ADAD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，还患有脑瘤，骨肉瘤，

8、横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。皮质癌等。2022-5-3肿瘤遗传学15双生子发病一致率研究双生子发病一致率研究 7777对白血病患者双生子调查对白血病患者双生子调查: : 同卵双生者发病一致率高。同卵双生者发病一致率高。 2020对同卵双生子发病部位调查对同卵双生子发病部位调查: : 患者均患同一部位的同样肿瘤。患者均患同一部位的同样肿瘤。肿瘤发生率的种族差异肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异 例如：鼻咽癌例如：鼻咽癌 中国人中国人 马来人马来人 印度人印度人 发病率发病率 13.

9、313.3（/10/10万）万） 3 0.43 0.4 移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高3434倍。倍。 日本妇女患乳癌比白人少，但松果体瘤比其日本妇女患乳癌比白人少，但松果体瘤比其他民族高十余倍。他民族高十余倍。 不同种族差异主要是遗传差异，这种差异也在不同种族差异主要是遗传差异，这种差异也在肿瘤发生中起作用。肿瘤发生中起作用。2022-5-3肿瘤遗传学17染色体病染色体病单基因遗传病单基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病线粒体遗传病线粒体遗传病遗传病体细胞遗传病体细胞遗传病2022-5-3肿瘤遗传学18 科学认识肿瘤的遗传性质：1.1.尽管任何一个患者发生肿瘤通常不能归因

10、尽管任何一个患者发生肿瘤通常不能归因于单一遗传基因的异常，但在细胞水平癌于单一遗传基因的异常，但在细胞水平癌症基本上是一种症基本上是一种遗传病遗传病。2022-5-3肿瘤遗传学19 科学认识肿瘤的遗传性质：2.2.每一个人类细胞携带非常复杂且高度调节的每一个人类细胞携带非常复杂且高度调节的遗传程序遗传程序，调节正常的细胞生长和分化。，调节正常的细胞生长和分化。癌症通常起因于这个正常调节方式被破坏，癌症通常起因于这个正常调节方式被破坏，导致细胞导致细胞无限制无限制生长和增殖，形成肿瘤。生长和增殖，形成肿瘤。2022-5-3肿瘤遗传学203.3.癌症的充分发展通常需要在一个特定的体癌症的充分发展通

11、常需要在一个特定的体细胞内多个、连续的遗传突变的积累。细胞内多个、连续的遗传突变的积累。4.4.体细胞突变仅发生于肿瘤中，而不存在于体细胞突变仅发生于肿瘤中，而不存在于此个体的正常细胞中。因此肿瘤被认为是此个体的正常细胞中。因此肿瘤被认为是一种一种体细胞遗传病体细胞遗传病。 科学认识肿瘤的遗传性质：2022-5-3肿瘤遗传学21第一节第一节 肿瘤的形成机制肿瘤的形成机制肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素化学致癌物化学致癌物射线射线病毒病毒烟草和酒精等烟草和酒精等Part I：化学致癌物化学致癌物射线射线病毒病毒烟草和酒精等烟草和酒精等癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因碱

12、基错配修复基因碱基错配修复基因2022-5-3肿瘤遗传学261. Oncogene1. Oncogenev 19101910年年Rous Rous 发现发现鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒( (RSV-RNARSV-RNA反转录病毒）。反转录病毒）。v 19701970年，年，MartinMartin等通过分析野生型等通过分析野生型RSVRSV和缺失转化能力和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSVRSV基因组中的一个特定基因基因组中的一个特定基因SrcSrc相关，命名为相关，命名为V-SrcV-Src。v 19761976年年Bishop

13、Bishop证明正常细胞中存在与证明正常细胞中存在与v-oncogenev-oncogene同源序同源序列列细胞癌基因细胞癌基因c-oncogengc-oncogeng或原癌基因。或原癌基因。v 现已发现现已发现100100多种的多种的oncsoncs。 病毒癌基因病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、是存在于肿瘤病毒基因组中、 使靶细胞发生恶性转化的基因。使靶细胞发生恶性转化的基因。 正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基 因因, , 称为称为细胞癌基因细胞癌基因。2022-5-3肿瘤遗传学28序列上高度同源；序列上高度同源；c-oncc-onc有内含子，有内含子

14、，v-oncv-onc无内含子；无内含子；v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-oncc-onc无，但突变后可无，但突变后可能致癌能致癌；病毒癌基因与细胞癌基因特征病毒癌基因与细胞癌基因特征2022-5-3肿瘤遗传学29原癌基因的功能和分类原癌基因的功能和分类依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能分类依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能分类： 1 1 生长因子：生长因子： PDGFPDGF 2 2 生长因子受体：生长因子受体： EGFREGFR 3 3 信号传递因子：信号传递因子：Ras Ras 4 4 核转录因子：核转录因子：RafRaf（细胞质）（细胞质） mycmyc

15、， fosfos， junjun等。等。 5 5 细胞周期素、细胞周期素、CDKCDK网络成分和激酶抑制子。网络成分和激酶抑制子。 2022-5-3肿瘤遗传学30原癌基因的研究进展原癌基因的研究进展2022-5-3肿瘤遗传学31原癌基因的激活机制原癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活, ,导致基因表达或过表达导致基因表达或过表达, ,从而使细胞癌变从而使细胞癌变, ,一般分为一般分为4 4类类: :v 基因扩增基因扩增v 启动子插入激活启动子插入激活v 点突变点突变v 染色体易位或重排染色体易位或重排2022-5-3肿瘤遗传学332. 2.

16、 Tumor Suppressor Gene Tumor Suppressor Gene ，TSGTSG 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。抑制肿瘤细胞增殖作用。与原癌基因区别：与原癌基因区别： 原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因

17、拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。故亦称隐性癌基因。2022-5-3肿瘤遗传学34克隆第一个克隆第一个TSG TSG RB1RB1细胞遗传学证据：细胞遗传学证据： 19761976年年 对多个对多个RB RB 患者患者ChrChr缺失鉴定，缺失鉴定，最后确定于最后确定于13q1413q142022-5-3肿瘤遗传学35最常见的最常见的TSG TSG TP53TP53TP53TP53 基因突变基因突变 70%70%肿瘤肿瘤体细胞体细胞 散发肿瘤散发肿瘤 结肠癌结肠癌生殖系生殖系 家族肿瘤家族肿瘤 少

18、见结肠癌少见结肠癌碱基错配修复基因碱基错配修复基因3. Base mismatch 3. Base mismatch repair genesrepair genes2022-5-3肿瘤遗传学373. Base mismatch 3. Base mismatch repair genesrepair genes着色性干皮病着色性干皮病PhotolyasePhotolyase： 光解酶、光修复酶光解酶、光修复酶 着色性干皮病着色性干皮病 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病（XPAXPA，XPBXPB，9q34,2q21)9q34,2q21) 临床表现临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照

19、射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。2022-5-3肿瘤遗传学40 染色体断裂、重排形成的结构异染色体断裂、重排形成的结构异常的常的染色体染色体经常出现于某一种肿瘤细经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为胞中，则称之为标记染色体标记染色体第二节第二节 恶性病变中的染色体异常恶性病变中的染色体异常2022-5-3肿瘤遗传学41 1. 1. Chronic myeloid Chronic myeloid leukemialeukemia 19601960年首先在美国费城的年首先在美国费城的CMLCML( (慢性髓系白血慢性髓系白血病）

20、病）患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于个很小的近端着丝粒染色体，小于G G组染色体。组染色体。被称为被称为PhPh1 1染色体染色体。 原因：原因： t t（9 9；2222）（）（q34q34；q11q11）易位）易位 结果导致结果导致9q+9q+和和22q-22q-（ PhPh1 1）2022-5-3肿瘤遗传学422022-5-3肿瘤遗传学432022-5-3肿瘤遗传学45 Clinical significanceClinical significance 1.1.作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的

21、CMLCML病例中存在病例中存在 Ph1 Ph1 染色体；染色体； 2.2.用于预后判断用于预后判断 Ph1 Ph1阴性阴性CMLCML对治疗反应对治疗反应 差，预后不佳；差，预后不佳； 3.3.用于早期诊断用于早期诊断 Ph1 Ph1染色体先于临床症状染色体先于临床症状 出现。出现。2022-5-3肿瘤遗传学46 染色体易位染色体易位 融合基因融合基因 癌基因激活癌基因激活Carcinogenic Carcinogenic mechanismmechanism2022-5-3肿瘤遗传学47 14q+14q+染色体是染色体是BurkittBurkitt淋巴瘤（淋巴瘤（BLBL）患者）患者 的特

22、异性标记染色体，在的特异性标记染色体，在75%75%的的BLBL患者中患者中 存在。存在。 t t（8 8；1414）（）（q24q24；q32q32） 8q- 8q- 和和14q+14q+2. Burkitt lymphoma2. Burkitt lymphoma2022-5-3肿瘤遗传学482022-5-3肿瘤遗传学49 染色体易位染色体易位 基因开放基因开放 癌基因激活癌基因激活Carcinogenic Carcinogenic mechanismmechanism2022-5-3肿瘤遗传学50 染色体易位染色体易位 基因开放基因开放 癌基因激活癌基因激活染色体异常引起肿瘤发生的分子机制

23、染色体异常引起肿瘤发生的分子机制 染色体易位染色体易位 融合基因融合基因 癌基因激活癌基因激活2022-5-3肿瘤遗传学51第三节 遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征其遗传方式大部分为常染色体显性。其遗传方式大部分为常染色体显性。2022-5-3肿瘤遗传学52多发性息肉综合征多发性息肉综合征（Multiple polyposis syndromes)Multiple polyposis syndromes) 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 特征：特征： 高恶变倾向，预防性结肠切除术。高恶变倾向，预防性结肠切除术。 肠外表现：骨瘤，上皮囊肿，上胃肠息肉和肠外表现：骨瘤，上皮囊肿，上胃肠息肉和 腺

24、瘤，腹膜后硬纤维瘤。腺瘤，腹膜后硬纤维瘤。 视网膜色素细胞的先天性肥大视网膜色素细胞的先天性肥大，早期标识。，早期标识。1 1 家族性腺瘤样息肉家族性腺瘤样息肉 （Familial adenomatous polyposisFamilial adenomatous polyposis， FAP)FAP) 家族性腺瘤样息肉家族性腺瘤样息肉 （Familial adenomatous polyposisFamilial adenomatous polyposis， FAPFAP) )2022-5-3肿瘤遗传学54 APCAPC是一种抑癌基因，位于是一种抑癌基因，位于5q21-q225q21-q22

25、， 在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因KRAS2KRAS2、抑癌、抑癌 基因基因DCCDCC、p53p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。等的多步变化，才形成结肠腺癌。 致病基因：致病基因：adenomatous polyposis coli,adenomatous polyposis coli,APCAPC 家族性腺瘤样息肉家族性腺瘤样息肉 突变检测和关联分析，定期检查结肠镜。突变检测和关联分析，定期检查结肠镜。2022-5-3肿瘤遗传学552 2 普普- -杰综合征（杰综合征（Peutz-Jeghers syndrome)Peutz-Jeghers sy

26、ndrome) 常染色体显性遗传，错构瘤性胃肠道息肉常染色体显性遗传，错构瘤性胃肠道息肉 特征：特征： 息肉高恶变倾向，息肉高恶变倾向， 30-40%30-40% 出血，肠套叠出血，肠套叠 口腔粘膜和唇部的色素沉着口腔粘膜和唇部的色素沉着 卵巢癌，乳腺癌和子宫内膜癌卵巢癌，乳腺癌和子宫内膜癌 致病基因：致病基因：19p13.319p13.3，丝氨酸，丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶基因（苏氨酸蛋白激酶基因（STK11STK11）2022-5-3肿瘤遗传学562022-5-3肿瘤遗传学57第四节 儿童肿瘤及二次突变学说儿童肿瘤及二次突变学说2022-5-3肿瘤遗传学58视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（

27、RetinoblastomaRetinoblastoma，RB)RB) 儿童期（多在儿童期（多在4 4岁以前）发病的岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤一种眼内的恶性肿瘤 发生率约发生率约1/210001/210001/100001/10000 临床表现：早期为眼底灰白色临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称光反射时，才容易被发现，称为为“猫眼猫眼”。2022-5-3肿瘤遗传学59 双侧发病，发病早，有家族史。双侧发病，发病早，有家族史。 单侧发病，且在单侧发病，且在2 2岁以后才

28、发病。岁以后才发病。 视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RetinoblastomaRetinoblastoma，RB)RB) 遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）v ADAD遗传遗传 散发散发v 家族史家族史 无无v 双侧双侧 单侧单侧( (约约90%90%） v 早发早发 晚发晚发v 202025% 7525% 7580% 80% 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 19711971年年KnudsonKnudson提提出出二次突变学说二次突变学说(two hits theory),(two hits theory),解释这种现象。解释这种现象。RBRB， 13q14.313q14.3

29、2022-5-3肿瘤遗传学63 遗传性肿瘤，第一次突变发生于生殖细胞，结果个遗传性肿瘤，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变 两次突变累加，即可完成始动（两次突变累加，即可完成始动（initiation)initiation)，而从，而从良性细胞变成恶性细胞。良性细胞变成恶性细胞。2022-5-3肿瘤遗传学64 恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段成促进阶段, ,形成恶性细胞克隆。形成恶性细胞克隆。 因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。因此，遗传型病例