肾上腺皮质激素及性激素学习教案

1、会计学1肾上腺皮质激素及性激素肾上腺皮质激素及性激素第一页，共82页。第2页/共82页第二页，共82页。第3页/共82页第三页，共82页。第4页/共82页第四页，共82页。14.1 甾体化学（甾体化学（Steroid ）第5页/共82页第五页，共82页。123456789101911121314151617182021ABCD第6页/共82页第六页，共82页。123456789101911121314151617182021ABCD第7页/共82页第七页，共82页。H HH HH HR RH HH HH HH HR RH H反反- -反反- -反反- -反反- -反反顺顺- -反反- -反反-

2、 -反反- -反反 5 系系 5 系系第8页/共82页第八页，共82页。雌甾烷类（雌甾烷类（18C原子）原子）孕甾烷类（孕甾烷类（21C原子）原子）雄甾烷类（雄甾烷类（19C原子）原子）14.1.1甾体的分类(fn li)和命名14.1.2.1 分类(fn li)第9页/共82页第九页，共82页。甾体药物甾体药物(yow)的分类的分类雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素孕激素孕激素性激素性激素OHO睾丸酮OHHO雌二醇OCOCH3黄体酮按作用(zuyng)分类第10页/共82页第十页，共82页。盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素OHOCHOCOCH2OH醛固酮CO

3、CH2OHHOOOH氢化可的松第11页/共82页第十一页，共82页。雄雄激激素素：3 3- -酮酮4 4- - ，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，C C1 17 7 O OH H雌雌激激素素：A A环环芳芳香香化化， C C3 3C C1 17 7 O OH H孕孕激激素素：3 3- -酮酮4 4- - ，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，C C1 17 7甲甲基基酮酮C C1 17 7羟羟基基糖糖皮皮质质激激素素：3 3- -酮酮4 4- -，C C1 17 7 乙乙醇醇酮酮，C C1 11 1上上有有氧氧原原子子，C C

4、1 17 7羟羟基基酚酚羟羟基基，C C1 10 0无无角角甲甲基基，C C1 13 3有有一一个个角角甲甲基基，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，第12页/共82页第十二页，共82页。取代基的构型取代基的构型- -位置位置(wi zhi)-(wi zhi)-名称名称- -母核母核- -官能团官能团第13页/共82页第十三页，共82页。17-17-羟基羟基(qingj)-(qingj)-雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮OHO睾丸酮命名命名(mng mng)举例举例第14页/共82页第十四页，共82页。OCOCH3黄体酮 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20

5、-20-二酮二酮第15页/共82页第十五页，共82页。OHHO雌二醇雌二醇雌甾雌甾-1-1，3 3，5 5（1010）- -三烯三烯-3-3，1717 - -二二醇醇第16页/共82页第十六页，共82页。17-17-羟基羟基(qingj)-6-(qingj)-6-甲基孕甲基孕甾甾-4-4，6-6-二烯二烯-3-3，20-20-二酮醋酸二酮醋酸酯酯 O OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O O醋酸醋酸(c sun)甲地孕酮甲地孕酮第17页/共82页第十七页，共82页。OCOCH2CH2C6H5O19-19-去甲基去甲基-17-17-羟基羟基(qingj)(qingj)

6、雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮苯丙酸酯酮苯丙酸酯 苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙第18页/共82页第十八页，共82页。 - -成法成法n - -全合成法全合成法第19页/共82页第十九页，共82页。(Hydrocortisone)(Hydrocortisone)、醛固酮、醛固酮(Aldosterone)(Aldosterone)等。等。14.2.1 发现(fxin)与发展第20页/共82页第二十页，共82页。主要天然主要天然(tinrn)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素及结构特点及结构特点OOOOHOH 可的松CortisoneOHOOOHOH氢化可的松 CortisolOHOOOH 皮质酮Cortic

7、osteroneOOOOHOOOHOHOOOHOHOHO 11-脱氢皮质酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldosterone第21页/共82页第二十一页，共82页。第22页/共82页第二十二页，共82页。第23页/共82页第二十三页，共82页。期应用可引起水钠潴留、水肿等期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。多种副作用。第24页/共82页第二十四页，共82页。副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引

8、起一些子从体内排出困难而发生水肿，引起一些并发症，产生并发症，产生(chnshng)皮质激素增皮质激素增多症等。多症等。糖皮质激素的结构(jigu)改造 第25页/共82页第二十五页，共82页。酯化：前药酯化：前药H HO OO OCOCH2OAcO OH H氢化可的松醋酸氢化可的松醋酸(c sun)酯酯第26页/共82页第二十六页，共82页。氢化可的松琥珀氢化可的松琥珀酸钠酸钠地塞米松地塞米松(d si m sn)磷酸钠磷酸钠H HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C CO OO ON Na aH HO OO OF F

9、O OH HC CH H3 3C CO OC CH H2 2O OP PO ON Na aO ON Na aO OC-21C-21位的修饰位的修饰(xish)(xish)不改变糖皮质激素活不改变糖皮质激素活性。性。第27页/共82页第二十七页，共82页。氢化泼尼松氢化泼尼松泼尼松泼尼松A 环（环（1位双键位双键(shun jin)引入）引入）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H抗类风湿和抗变态抗类风湿和抗变态(binti)(binti)活性强于母体活性强于母体, ,而而副作用较低。副作用较低。

10、第28页/共82页第二十八页，共82页。6 -甲基氢甲基氢化泼尼松化泼尼松6 氟氢化氟氢化泼尼松泼尼松B 环（环（6位位取代有效取代有效(yuxio)，增强抗，增强抗炎活性）炎活性）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OC CH H3 3O OH HC CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH H第29页/共82页第二十九页，共82页。9 -氟氢化可的松氟氢化可的松B B 环（环（9 9位位F F代）抗炎作用增强约十倍代）抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约，但是钠潴留作用增强约125125倍，多以倍，多以软膏供外用软膏供外用(wi yn

11、)(wi yn)，治疗皮脂溢，治疗皮脂溢性皮疹等。性皮疹等。 C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OFO OH H9第30页/共82页第三十页，共82页。C环环C11-OH是必须是必须(bx)的，的，C11也可也可以是羰基以是羰基C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H第31页/共82页第三十一页，共82页。醋酸醋酸(c sun)曲曲安奈德安奈德醋酸醋酸(c sun)肤轻松肤轻松C CH H3 3C CH H3 3O OH HO OO OF FO OF FC CO OC CH

12、 H2 2O OA Ac cD环环O OC CH H3 3C CH H3 3H HO OO OCF FO OOCH2OAc1、C16 羟基羟基(qingj)化化引入引入9-F9-F的同时引入的同时引入16-OH16-OH可减低钠潴留作用，可减低钠潴留作用，16-OH16-OH及及17-OH17-OH与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约5 5倍，几无钠潴留作用。倍，几无钠潴留作用。引入引入 ，6-F 6-F ，9-F9-F，16-OH,16-OH,并将并将16-OH16-OH及及17-OH17-OH与丙酮

13、缩和生成缩酮与丙酮缩和生成缩酮 例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强100100倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。第32页/共82页第三十二页，共82页。地塞米松地塞米松(d si m sn) 倍他米松倍他米松C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CH H3 3C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HD环环2、C16 甲基的引入甲基的引入为了为了(wi le)稳定稳定17-酮醇侧链酮醇侧链引入引入9-F9-F的

14、同时引入的同时引入16-CH316-CH3可减低可减低(jind)(jind)钠潴钠潴留作用，地塞米松留作用，地塞米松(Dexamethasone) (Dexamethasone) 抗炎作用增强抗炎作用增强, ,钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素. .第33页/共82页第三十三页，共82页。第34页/共82页第三十四页，共82页。第35页/共82页第三十五页，共82页。OHO第36页/共82页第三十六页，共82页。睾酮口服易吸收睾酮口服易吸收(xshu)，但在肝脏迅，但在肝脏迅速被灭活，所以口服速被灭活，所以口服实际无效。实际无效。怎样改进？怎

15、样改进？第37页/共82页第三十七页，共82页。睾酮的结构睾酮的结构(jigu)修修饰饰一、酯化一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳定、酯化后不易代谢，稳定性性 提高提高(t go) 2、酯化后脂溶性增加，长、酯化后脂溶性增加，长效效第38页/共82页第三十八页，共82页。OORRCOC2H5COC6H13COC10H21COCH2C6H5SiMe3丙酸睾丸素（2-4天）庚酸睾丸素（4周）十一酸睾丸素（50天）苯乙酸睾丸素（2-4周）三甲基硅醚睾丸素第39页/共82页第三十九页，共82页。二、二、 17-烃基的引入烃基的引入O OO OH HC CH H3 3甲基睾丸素第40页/共82页第四十页，

16、共82页。结论：甲基睾丸素可以口服结论：甲基睾丸素可以口服原因：改变原因：改变(gibin)17 -羟基羟基的性质的性质 仲醇仲醇 叔醇叔醇第41页/共82页第四十一页，共82页。症等。第42页/共82页第四十二页，共82页。降低。例如苯丙酸诺龙降低。例如苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)用于临床用于临床第43页/共82页第四十三页，共82页。1、2-取代取代(qdi)甲基睾酮类甲基睾酮类OHOHCH3HOHOHCH3NNH 羟甲烯龙同化(tnghu)活性：3倍雄激素活性：1/2 司坦唑醇同化(tnghu)活性：30倍第44页/共82页第四十四页，共82页。2

17、、19-去甲基睾丸素类去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙肌注同化肌注同化(tnghu)激素激素H HO OO OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C C6 6H H5 5第45页/共82页第四十五页，共82页。第46页/共82页第四十六页，共82页。加同化活性与雄激素活性的比加同化活性与雄激素活性的比值。值。第47页/共82页第四十七页，共82页。产物。三者的活性为产物。三者的活性为100100：1010：3 3。第48页/共82页第四十八页，共82页。第49页/共82页第四十九页，共82页。HOCH3OHHH1351017第50页/共82页第五十页，共82页。 雌二醇口服无效。

18、原因是部分被肠道的微生物降解，在肠道被迅速(xn s)吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。第51页/共82页第五十一页，共82页。第52页/共82页第五十二页，共82页。雌性激素的结构雌性激素的结构(jigu)改造改造1、酯化、酯化(成为成为(chngwi)前药，长前药，长效）效）苯甲酸苯甲酸雌二醇雌二醇戊酸雌戊酸雌二醇二醇雌二醇二丙酸酯雌二醇二丙酸酯O OH HH HO OC6H5COOOCO(CH2)3CH3OCOC2H5C2H5COO第53页/共82页第五十三页，共82页。2、炔化和醚化（可以、炔化和醚化（可以(ky)口服口服）炔雌醇炔雌醇 炔雌醚炔雌醚长效口服长效口服(kuf)雌激素雌激素

19、CH HO OOHCHCHOHCO第54页/共82页第五十四页，共82页。己烯雌酚（反式）非甾雌激素：非甾雌激素：Schucler（1946年）提出年）提出(t ch)，分子中在一刚性甾体母核二端的富分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（电子基团（-OH，2等）之间的距离应在等）之间的距离应在0.855nm，而，而分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。0.388nm0.855nm0.855nm0.388nmOHH HO OOHH HO O第55页/共82页第五十五页，共82页。H3CCH3HOOH第56页/共82页第五十六页，共82页。第57页/共82页第五十七页，共82页。第58页/共8

20、2页第五十八页，共82页。氯米芬氯米芬 ：治：治疗疗(zhlio)(zhlio)不孕症不孕症 他莫昔芬：他莫昔芬：治疗治疗(zhlio)(zhlio)乳乳腺癌腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬 三苯乙烯抗雌激素三苯乙烯抗雌激素与雌激素受体呈现强且持久与雌激素受体呈现强且持久(chji)的结合，的结合，产生抗雌激素产生抗雌激素-受体复合物。受体复合物。SOOHOHONCH2CH2ONCH3CH3XCl= C2H5RXR=HXR=第59页/共82页第五十九页，共82页。选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂能在乳腺或子宫阻断雌激素能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样的作用，又能作为雌激素样分子

21、保持骨密度，降低循环分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。中胆固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动雌激素的受体，激动(jdng)骨雌激素受体，用骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。于治疗骨质疏松症。第60页/共82页第六十页，共82页。雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶芳香化酶芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂雌酮雌酮雌二醇雌二醇芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂H HO OO OO OH HH HO OO OO第61页/共82页第六十一页，共82页。雄烯二酮衍生物雄烯二酮衍生物OOOOSNH2三唑衍生物三唑衍生物NNCCNNNNNNNCCN来曲唑来曲唑第62页/共82页第六十

22、二页，共82页。第63页/共82页第六十三页，共82页。也用在雌激素替补治也用在雌激素替补治疗中疗中,起抵消副作用起抵消副作用 。OO第64页/共82页第六十四页，共82页。1.黄体酮及其衍生物第65页/共82页第六十五页，共82页。黄体酮口服从胃肠道吸收，在黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏肝脏被迅速破坏(phui)，所以只能用油剂注射。所以只能用油剂注射。如何解决？如何解决？OCOCH3黄体酮第66页/共82页第六十六页，共82页。OCOCH3黄体酮OCOHOCH3孕激素结构修饰以及孕激素结构修饰以及(yj)构效关系构效关系（一）黄体酮的衍生物（一）黄体酮的衍生物无孕激素活性无孕激素

23、活性第67页/共82页第六十七页，共82页。1 1、C17 -OHC17 -OH酯化（长效）酯化（长效）17-17-乙酰氧基黄体酮乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮己酸羟孕酮(yn (yn tn) tn) （有一定口服活性）（临床用注射给药，长效（有一定口服活性）（临床用注射给药，长效）O OA Ac cC CO OC CH H3 3O OO OC CO OC CH H3 3O OC CO OC C5 5H H1 11 1第68页/共82页第六十八页，共82页。2、C 6 取代取代(qdi)（代谢障碍化，可以口（代谢障碍化，可以口服）服）醋酸醋酸(c sun)(c sun)甲甲地孕酮地孕酮O OO O

24、A Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O OO OA Ac cC Cl lC CO OC CH H3 3O OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O O醋酸醋酸(c sun)氯地氯地孕酮孕酮醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮第69页/共82页第六十九页，共82页。（二）（二）1717 - -孕甾化合物孕甾化合物COHCHO O炔孕酮炔孕酮(yn tn)妊娠素妊娠素为了寻找口服雄激素，在睾酮的为了寻找口服雄激素，在睾酮的1717位引入乙位引入乙炔基，得到具有孕激素活性的炔孕酮炔基，得到具有孕激素活性的炔孕酮 (Ethisterone(Ethisterone，妊

25、娠素，妊娠素),),所得所得(su d)(su d)化合物化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。第70页/共82页第七十页，共82页。1944年，发现黄体酮失去年，发现黄体酮失去(shq)C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。OOOO活性：活性：8倍倍第71页/共82页第七十一页，共82页。O OH HOHC CC CH H在炔孕酮（妊娠素）结构中去除在炔孕酮（妊娠素）结构中去除19-19-甲基，甲基，口服孕激素活性较妊娠素强口服孕激素活性较妊娠素强5 5倍，称为炔诺倍，称为炔诺酮酮(Norethisterone)(Norethisterone)。炔诺酮的活性是黄体酮的炔诺酮的活性是黄体酮的7575倍，被用于治疗倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为孕激素紊乱，与雌激素合用成为(chngwi)(chngwi)重要的口服避孕药。重要的口服避孕药。炔诺酮炔诺酮第72页/共82页第七十二页，共82页。C CH HC COHO O炔诺孕酮炔诺孕酮(yn tn)将炔诺酮结构中将炔诺酮结构中1818位的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮位的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮(Norgestrel)(Norgestrel)其孕激素活性为炔诺酮的其孕激素活性为炔诺酮的5 5