帕金森病的发病机制_2008-06-04陈晓春

1、帕金森病的发病机制帕金森病的发病机制协和临床医学院协和临床医学院 陈晓春陈晓春概概 述述帕金森病是中老年人常见帕金森病是中老年人常见的、以锥体外系损害为特的、以锥体外系损害为特征的一种神经变性疾病，征的一种神经变性疾病，俗称震颤麻痹。俗称震颤麻痹。临床上以静止性震颤、运临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。态异常为主要特征。流行病学流行病学发病率发病率 4.5-21.0 / 100 000 / 年年患病率患病率 普通人群普通人群 60-300 / 100 000 65岁人群岁人群 1-2%发病的高峰年龄发病的高峰年龄 55-60岁岁病病 因因年龄老

2、化：促发因素年龄老化：促发因素环境因素：致病因素环境因素：致病因素遗传因素：决定因素遗传因素：决定因素促发因素促发因素 神经系统老化神经系统老化患病率患病率 40岁以上岁以上 为为 0.35 60岁以上岁以上 为为 2.00老年神经系统特点老年神经系统特点 DA能神经元能神经元，酪氨羟化酶活力，酪氨羟化酶活力，多巴脱羧酶活力多巴脱羧酶活力，纹状体，纹状体 DA 含量含量，D1和和D2 DA受体密度受体密度Age (years)Percent Normal DA ContentPD Symptom Threshold (40-50% of DA neuron loss or 80% of str

3、iatal DA decline)Calne-Langston 假说假说:年龄老化和环境毒素引起年龄老化和环境毒素引起DA神经元减少神经元减少Age-related decline in DAEnvironmentalInsult致病因素致病因素 氧化应激增强氧化应激增强神经毒素神经毒素1-甲基甲基-4-苯基苯基-1,2,3,6四氢四氢吡啶（吡啶（MPTP）通过氧化应激损毁黑）通过氧化应激损毁黑质多巴胺（质多巴胺（DA）能神经元；）能神经元；多巴胺的代谢和自主氧化过程中所产多巴胺的代谢和自主氧化过程中所产生的活性氧基团对生的活性氧基团对DA神经元的损害神经元的损害作用作用;DA诱导诱导凋亡细胞

4、凋亡细胞TUNEL 染色染色超微结构超微结构DNA梯状带梯状带 M N 0.15 0.30 0.45DA诱导凋亡细胞诱导凋亡细胞 N 0.15 0.30 0.45Bcl-2胞浆细胞胞浆细胞色素色素CCaspase-3致病因素致病因素 氧化应激增强氧化应激增强黑质铁离子浓度增高，铁蛋白含量降低黑质铁离子浓度增高，铁蛋白含量降低;黑质部位还原型谷胱甘肽（黑质部位还原型谷胱甘肽（GSH）降低和）降低和脂质过氧化物（脂质过氧化物（LPO）增高；）增高；线粒体功能异常线粒体功能异常线粒体呼吸链中线粒体呼吸链中 NADHCoQ 还原酶恬性降低。还原酶恬性降低。致病因素致病因素 兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸神经

5、毒性作用神经毒性作用神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体的转运活性明显降低的转运活性明显降低L - 谷氨酸谷氨酸和和天门冬氨酸的线粒体内外天门冬氨酸的线粒体内外交换障碍交换障碍致病因素致病因素 兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸神经毒性作用神经毒性作用细胞内细胞内谷氨酸大量蓄积，谷氨酸大量蓄积，N-甲基甲基-D-天天门冬氨酸门冬氨酸(NMDA)型型谷氨酸受体持久性谷氨酸受体持久性激活激活胞内胞内Ca 2+ 增加、增加、 Ca 2+的蛋白酶激活、的蛋白酶激活、细胞肿胀变性坏死细胞肿胀变性坏死决定因素决定因素 遗传因素遗传因素a-synuclein基因基因Parkin基因基因UC

6、H-L1基因基因遗传因素遗传因素 a-synuclein a-synuclein基因基因1997年意大利年意大利 / 希腊的显希腊的显性遗传性遗传PD患者家族发现患者家族发现a-共核蛋白共核蛋白基因的位点突变基因的位点突变突变的基因位点位于染色突变的基因位点位于染色体体4q21-q23（D4S2361与与D4S421两个遗传标记之间）两个遗传标记之间） (Science 1997;276:2045-2047)遗传因素遗传因素 a-synuclein a-synuclein基因基因a-共核蛋白是一种由共核蛋白是一种由140个氨基酸组成的主要个氨基酸组成的主要的神经元蛋白质的神经元蛋白质a-共核蛋

7、白可能与突触的可塑性、多巴胺囊共核蛋白可能与突触的可塑性、多巴胺囊泡释放的调节有关泡释放的调节有关基因的位点突变造成基因的位点突变造成氨基酸序列的改变：氨基酸序列的改变：丙丙氨酸氨酸-53-苏氨酸，丙氨酸苏氨酸，丙氨酸-30-脯氨酸脯氨酸异常的异常的a-共核蛋白易发生聚集，使神经元内共核蛋白易发生聚集，使神经元内泛蛋白泛蛋白 - 蛋白酶复合体功能损害蛋白酶复合体功能损害遗传因素遗传因素 ParkinParkin基因基因Parkin基因突变首先基因突变首先在日本青少年起病的在日本青少年起病的隐性遗传的隐性遗传的PD患者患者家族中发现家族中发现突变的基因位点位于突变的基因位点位于染色体染色体6q2

8、5.2-q27 （Nature 1998;392: 605-608)遗传因素遗传因素 ParkinParkin基因基因Parkin是一种由是一种由465个氨基酸组成的蛋白个氨基酸组成的蛋白质，质，C 断的两个指环断的两个指环状结构域具有状结构域具有 E3 泛泛蛋白的配体功能，基蛋白的配体功能，基因突变可使其功能丧因突变可使其功能丧失，引起底物蛋白质失，引起底物蛋白质的累积的累积遗传因素遗传因素UCH-L1UCH-L1基因基因UCH-L1是一种酶，属于泛蛋白是一种酶，属于泛蛋白C段水解酶家族段水解酶家族突变的基因位点位于染色体突变的基因位点位于染色体4p14-15.1 (Nature 1998;

9、395:451-452)遗传因素遗传因素UCH-L1UCH-L1基因基因UCH- L1 基因发生点突变使其蛋基因发生点突变使其蛋白产物的氨基酸序列出现改变：白产物的氨基酸序列出现改变：异异亮氨酸亮氨酸 -93- 蛋氨酸，导致酶蛋氨酸，导致酶的活的活性降低，引起经泛蛋白性降低，引起经泛蛋白 - 蛋白酶蛋白酶复合体通路的蛋白质清除功能损害复合体通路的蛋白质清除功能损害病病 理理黑质致密区中含黑色黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺失素的神经元严重缺失细胞浆中出现玻璃样细胞浆中出现玻璃样同心形包涵体，称为同心形包涵体，称为Lewy小小体体小胶质细胞激活，分小胶质细胞激活，分泌炎性介质泌炎性介质PDControl PD生化改变生化改变酪氨酸羟化酶减少酪氨酸羟化酶减少多巴脱羧酶减少多巴脱羧酶减少黑质纹状体系统黑质纹状体系统DA绝对绝对缺乏缺乏纹状体纹状体DA受体敏感度增高受体敏感度增高乙酰胆碱相对过剩乙酰胆碱相对过剩乙酰胆碱合成率调低乙酰胆碱合成率调低发病机制纹状体多巴胺和乙酰胆碱比例失纹状体多巴胺和乙酰胆碱比例失衡，造成乙酰胆碱系