卡托普利的发现12Y

1、药物化学药物化学专专 论论Medicinal Chemistry湖北中医药大学药化教研室湖北中医药大学药化教研室 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利卡托普利的发现的发现 Angiotensin Angiotensin converting enzyme converting enzyme inhibitors inhibitors CaptoptrlCaptoptrl discoved discoved肾素肾素血管紧张素血管紧张素醛固酮系统醛固酮系统nRenin-Angiotensin-Aldosterone SystemnRAAS系统是调节心血管生理功能的重要分泌系统。是

2、一个复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管收缩血管紧张素受体醛固酮分泌增加血管收缩血压升高醛固酮分泌细胞增生口渴反应加压素释放血容量增大血压升高A AC CE EA AC CE EI IA An ng g阻阻滞滞剂剂利尿剂缓激肽无活性降解物血管扩张肾肾素素水水解解AT2受体AT1受体抑制细胞增生血管扩张促使细胞分化诱导细胞凋亡促使肾脏排泄A An ng gA AT T1 1阻阻滞滞剂剂这个系统包括两个关键酶n-肾素肾素：是一种天冬酰蛋白酶，使血管紧张素原转化为血管紧张素n -血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶：使血管紧张素转化为血管紧张素

3、n 血管紧张素（Ang)的作用n1、直接收缩血管（外周小动脉），而致血压升高n 2、刺激肾上腺皮质激素分泌和释放醛固酮作用，醛固酮则可促进肾小管主动重吸收钠和被动重吸收水，水钠潴留，以致增加血容量，升高血压。n3、经交感神经间接收缩血管（促进去甲肾上腺素从神经末梢释放。）RAAS系统的降压药物n肾素抑制剂n血管紧张素转换酶抑制剂n血管紧张素II受体拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI，-pril-pril，普利），普利）n这是一类发展较快的抗高压药，是临床上一线n降压药。为现代血管药物发展里程碑。该类药n物主要是使ACE失活，切断从Ang I到Ang II的n

4、通路，同时又能使缓激肽不致分解失活，达到n降压的目的。ACE -（Angiotensin Converting Enzyme）n血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶 是一种多肽酶，锌蛋白酶，该酶广泛存在于血浆及除子宫以外的组织中，尤其以肺部的活性最强。存在肺、肾、血液、血管壁中，大量存在于血管内皮细胞的膜表面。 使Ang I在第8和第9位的氨基酸残基之间的肽键水解，形成8肽的Ang II.血管紧张素原血管紧张素血管紧张素A AC CE E肾肾素素4 45 53 3aa无无活活性性1 10 0肽肽活活性性8 8肽肽发展历史n寻找抗高血压新药可从三条路线着手：n1、鉴定天然存在的生物活性物质然后再合成

5、它们n2、随机筛选各类化合物以寻找有活性的结构并修饰它们n3、根据受体位置的分子模型，从头设计药物发展历史n从60年代中期开始，从美州（巴西）腹蛇中分离出多n种能抑制ACE的物质，即毒液中含有增强缓激肽舒张血n管作用的因子BPFs（缓激肽增强剂），分离得到含有n5-13个氨基酸残基肽。BPFs增强缓激肽的作用的原因n可能在于抑制了酶对缓激肽的降解。n 发展历史n 这一线索促使他们开始研究与ACE有关的问题。n从蛇毒中分离提纯得到的九肽化合物替普罗肽（壬n肽抗压素) 。具有舒缓激肽那样的生理活性，并证n明不论在体内或体外均有对ACE有特异的竞争性抑n制作用。n血管紧张素 替普罗肽 焦谷 -色-脯

6、-精-脯-谷-亮-脯-脯Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-ProAsp-Arg-Val-Tyr-IIe-his-Pro-Phe天冬-精-缬-酪-异亮-组-脯-苯丙发展历史n虽然替普罗肽是一个多肽。临床上证明为有效的抗高血压药。能有效降低继发性高血压患者的血压，在治疗心脏衰竭方面也有良好的效果。具有作用时间长，较安全的优点，但必需注射，口服无效。应用受到限制。n因此，寻找口服有效的新血管紧张素转化酶抑制剂是研究的重点。发展历史n对替普罗肽和其他肽类类似物的研究加深了对ACE性质的认识。n1973年底，Byers和Volfenden发表了他们对羧肽酶A抑制剂研究的结果

7、，羧肽酶是一个多肽水解酶，它专门从多肽的C-末端依次水解出氨基酸，其活性中心含有Zn+ ,附近还有一处带正电荷，这就使得活性中心区域有两个正电荷点。n双电荷酶抑制剂（biptroduct）-苄基琥珀酸（benzylsuccinic acid）n分子中含有两个阴电荷，且两电荷间距可与该酶的活性中心相匹配，证明它对羧肽酶有抑制作用。 Carboxypeptidase A发展历史n20世纪70年代中期，Ondetti等人根据酶对底物结合的选择性，并借助于对ACE具有类似性质的羧肽酶的研究，提出此酶位点的假想模型。n根据ACE底物的化学结构推测出ACE的活性部位模型。n由于脯氨酸对ACE有抑制作用的结

8、构特征，因此设计的ACEI都含有脯氨酸的结构。Angiotensin-conerting enzyme发展历史n琥珀酰脯氨酸（succinyl-L-proline）n结构n既有两个负电荷基团，距离又合适。n有抑制作用，但作用较弱。它抑制的活性，增强舒缓激肽的活性n而又不影响其他激动剂的作用NCOOHHOOCO发展历史nD-2-甲基琥珀酰脯氨酸（甲基琥珀酰脯氨酸（SQ13297）n结构结构n动物静脉注射，有降压作用，且当口服较高剂量时也有降压作用。n药物药物-需要增强其内在活性，必须进一步增强抑制剂和酶间的 相互作用。n关键关键：寻找更有效地与锌离子结合的功能基团。NCOOHHOOCOCH3发展

9、历史n3-巯基丙脯酸（巯基丙脯酸（3-mercaptoptopanoyl-L-Proline）n结构n抑制活性大于琥珀酰脯氨酸三个数量级。n而在酰胺键的-位上引入甲基，即得巯甲丙脯酸（卡托普利，Captopril），是1981年由美国Squibb药厂研制成功，为第一个上市的ACEI。 n结构NCOOHHSONCOOHHSOCH3发展历史NCOOHSOCH3_Amidemoiety卡托普利结构上功能基的剖析A Al lk ka an no oy yl lm mo oi ie et ty yA Am mi in no o a ac ci id d m mo oi ie et ty yC Ca at

10、 ti io on ni ic c- -b bi in nd di in ng g m mo oi ie et ty yZ Zi in nc c- -b bi in nd di in ng g m mo oi ie et ty y从先导化合物替普罗肽到卡托普利的改造过程NH2CCH2HOOCCOOHO琥珀酰脯氨酸NCH2HOOCCOOHOCH3D-2-甲基-琥珀酰脯氨酸替普罗肽卡托普利NCOOHHSOCH3N谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯COOH用对锌离子亲和力更强的巯基代替羧基结构改造，引入手性碳原子抑酶活性提高15-20倍受羧肽酶A抑制剂研究的启发对酶有特异性抑制作用，但作用弱抑酶活性增强

11、1000倍，且可口服有酶抑制活性，但口服无效卡托普利n作用特点作用特点：n n （1）能特异阻滞AI-AII，而对AII受体无影响。n （2）最大优点能口服有效。n （3）能防止缓激肽失活。n理化性质理化性质：n由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成二硫键；n n药物分子结构中的-SH，产生皮疹、味觉异常及蛋白尿。更上一层楼更上一层楼n利用双电荷产物的设计思想：去掉巯基，改用毒性更低的基团，又要保持活性，产生更久的效用。n结构类型结构类型n1、含巯基的、含巯基的ACE抑制剂抑制剂 例如，卡托普利n2、含羧基的含羧基的ACE抑制剂抑制剂 例如，依那普利n3、含磷酸基、含磷酸基A

12、CE抑制剂抑制剂 例如，福辛普利n 所有的抑制剂均能有效的阻滞血管紧张素向血管紧张素的转化，并且具有相似的治疗与生理作用。它们只不过在效能与药动学方面不同。更上一层楼更上一层楼卡卡托托普普利利NCOOHHSH2COCH3NCOOHNHOCH3C2H5OOCNCOOHNHOHOOCNH2依依那那普普利利赖赖诺诺普普利利NHCH3OOOCH2CH3NCOOHSS螺螺普普利利NHCOOHOOCH2CH3NNO西西拉拉普普利利NOCOOHNHC2H5OOC贝贝拉拉普普利利更上一层楼更上一层楼NHOOOHOCH3CH2SAcN阿阿拉拉普普利利福福辛辛普普利利NCOOHOPOOCH3CH3CH3OONHCH3OOOCH2CH3喹喹那那普普利利NCOOHNHNCH3OOHHHOOCOCH2CH3雷雷米米普普利利NHC2H5OOCNSSCOOHCH3O群群多多普普利利