第1章绪论生物技术制药

1、生物技术制药生物技术制药梁继超（梁继超（生化与分子生化与分子 博士，副教授博士，副教授） E-mail: Tel. 第一章第一章 绪绪 论论夏焕章夏焕章高等教育出版社高等教育出版社2006年第二版年第二版绪论（目录）绪论（目录）v第一节第一节 生物技术的发展史生物技术的发展史 v一、生物技术一、生物技术 二、生物技术的发展简史二、生物技术的发展简史 v第二节第二节 生物技术药物生物技术药物 v一、生物技术药物的分类一、生物技术药物的分类 二、生物技术药物的特性二、生物技术药物的特性 v第三节第三节 生物技术制药生物技术制药 v一、生物技术制药的特征一、生物技术制药的特

2、征 二、生物技术在制药中的应用二、生物技术在制药中的应用 三、我国三、我国生物技术制药现状和发展前景生物技术制药现状和发展前景 v思考题思考题 主要参考文献主要参考文献 一一. 概概 述述 生物技术制药概念生物技术制药概念v采用现代生物技术采用现代生物技术, ,借助某些微生物、植物、动物生产借助某些微生物、植物、动物生产医药品，叫作生物技术制药。医药品，叫作生物技术制药。v生物技术：生物技术：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。现代生物技术的基础学科和分支现代生物技术的基础学科和分支v分

3、子生物学医药生物技术分子生物学医药生物技术v微生物学生物技术疫苗微生物学生物技术疫苗v生物化学生物化学现代生物技术现代生物技术 生物技术诊断生物技术诊断v遗传学农业生物技术遗传学农业生物技术v细胞生物学家畜生物技术细胞生物学家畜生物技术v化学工程海洋生物技术化学工程海洋生物技术二、生物技术发展简史二、生物技术发展简史v传统生物技术阶段传统生物技术阶段v公元前公元前60006000年古代巴比伦人酿造啤酒年古代巴比伦人酿造啤酒v公元前公元前40004000年埃及人发酵面包年埃及人发酵面包v我国殷朝我国殷朝 制酱，酿酒制酱，酿酒v周朝周朝 制醋制醋v特点特点: :自然发酵、全凭经验自然发酵、全凭经验

4、v近代生物技术阶段近代生物技术阶段v18601860年荷兰微生物学家年荷兰微生物学家 安东列文虎克安东列文虎克 发明显微镜，发明显微镜，发现了微生物。发现了微生物。v18651865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。v19281928年英国年英国 FlemingFleming发现青霉素。发现青霉素。v19401940年英国弗洛里、钱恩分离纯化出青霉素。年英国弗洛里、钱恩分离纯化出青霉素。近半个世纪生物技术发展的近半个世纪生物技术发展的1010大里程碑大里程碑 19781978年大肠杆菌表达出年大肠杆菌表达出人胰岛素人胰岛素 51aa,30aa+21aa51aa

5、,30aa+21aa）现代生物技术包括现代生物技术包括v重组重组DNADNA技术技术v细胞和原生质体融合技术细胞和原生质体融合技术v酶和细胞的固定化技术酶和细胞的固定化技术v植物脱毒和快速繁殖技术植物脱毒和快速繁殖技术v动物和植物细胞的大量培动物和植物细胞的大量培养技术养技术v动物胚胎工程技术动物胚胎工程技术v现代微生物发酵技术现代微生物发酵技术v现代生物反应工程和分现代生物反应工程和分离工程技术离工程技术v蛋白质工程技术蛋白质工程技术v海洋生物技术海洋生物技术 Mendel 奥地利原天主教神父奥地利原天主教神父 不能忘记的人不能忘记的人孟德尔碗豆杂交实验孟德尔碗豆杂交实验 不能忘记的人不能忘

6、记的人T H MorganT H Morgan（1866-19451866-1945） 美国遗传学家美国遗传学家 从从19101910年到年到3030年代他在果蝇遗传实年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律。他的两大重要发现：自由组合定律。他的两大重要发现：一是发现基因在染色体上，二是发现一是发现基因在染色体上，二是发现遗传的基因连锁和互换定律。建立了遗传的基因连锁和互换定律。建立了摩尔根基因学说。摩尔根基因学说。 他的格言：他的格言：“实验方法的本质在于实验方法的本质在于每一种见解和假说都必须通过实验的每一种见解和假说都必须通过实验的检

7、验，然后才被承认其科学地位。检验，然后才被承认其科学地位。摩尔根摩尔根“果蝇的伴性实验果蝇的伴性实验” 不能忘记的人不能忘记的人 J D Watson F H C Crick 1953 1953年年4 4月月2525日，英国日，英国自自然然杂志发表了沃森和克立克杂志发表了沃森和克立克的文章的文章“核酸的分子结构核酸的分子结构-DNA-DNA的一个结构模型的一个结构模型”。标志着标志着DNADNA双螺旋结构的建立，从此，双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。阶段进入了分子阶段。 不能忘记的人不能忘记的人 F Sanger W Gilber

8、t 桑格（英国化学家）最早桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得测定胰岛素的氨基酸顺序获得19581958年诺贝尔化奖。年诺贝尔化奖。2222年后，年后，他因测定了一种噬菌体的一级他因测定了一种噬菌体的一级结构获结构获19801980年的诺贝尔化学奖。年的诺贝尔化学奖。 吉尔伯特在吉尔伯特在DNADNA测序领域，测序领域，因其卓越的工作获得因其卓越的工作获得19801980年诺年诺贝尔化学奖。贝尔化学奖。 不能忘记的人 Paul Berg 伯格（美国生物化学家）通过把伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的两个不同来源的DNADNA连结在一起并发连结在一起并发挥其应有的生物学功能，

9、证明了完全挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为可以在体外对基因进行操作。他作为“重组重组DNADNA技术之父技术之父”于于19801980年获诺年获诺贝尔化奖。贝尔化奖。 不能忘记的人Kary B Mullis 1985年穆利斯发明了高效复制年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚合酶链式反应（片段的聚合酶链式反应（PCR）技术）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量利用该技术可从极其微量的样品中大量生产生产DNA分子，使基因工程获得了革命分子，使基因工程获得了革命性发展。性发展。v张为申张为申(1909-1966)江苏吴县人。江苏吴县人。1932年毕业于清华大学化学

10、系，年毕业于清华大学化学系，19461950年在美国威斯康辛大学研究院生化系获博士学位，并担年在美国威斯康辛大学研究院生化系获博士学位，并担任研究员。任研究员。v1951年年4月回到中国，先在西北农学院农业化学系任教授，月回到中国，先在西北农学院农业化学系任教授，1952年年又兼任卫生部生物制品研究所青霉素室主任技师。又兼任卫生部生物制品研究所青霉素室主任技师。19561958年任年任中国医学科学院抗生素（系）研究所所长，并兼任国家科委抗生素中国医学科学院抗生素（系）研究所所长，并兼任国家科委抗生素专业组常务副组长。专业组常务副组长。 抗生素专家张为申教授抗生素专家张为申教授 不能忘记的人不能

11、忘记的人v张为申教授完成了青霉素发酵原料代用品的研究：用淀粉代替价格昂张为申教授完成了青霉素发酵原料代用品的研究：用淀粉代替价格昂贵、来源困难的乳糖，用棉子饼代替玉米浆，为理论研究和解决我国贵、来源困难的乳糖，用棉子饼代替玉米浆，为理论研究和解决我国青霉素生产的难题作出了重要贡献。青霉素生产的难题作出了重要贡献。v1954年被评为北京市劳动模范，受到毛泽东主席的接见。年被评为北京市劳动模范，受到毛泽东主席的接见。v1955年、年、1957年和年和1959年赴波兰、苏联、捷克参加国际抗生素学术会年赴波兰、苏联、捷克参加国际抗生素学术会议及全苏联抗生素学术会议，其学术报告受到好评。议及全苏联抗生素

12、学术会议，其学术报告受到好评。v此后又完成了土霉素和红霉素的研制，并对链霉素的试制及质量研究此后又完成了土霉素和红霉素的研制，并对链霉素的试制及质量研究作出了成绩。作出了成绩。v张为申教授专长：张为申教授专长：微生物生化、抗生素发酵及化学提纯。学术知识渊微生物生化、抗生素发酵及化学提纯。学术知识渊博，在抗生素研究及教学方面作了大量的工作，并对中国抗生素研究博，在抗生素研究及教学方面作了大量的工作，并对中国抗生素研究队伍的建立和抗生素事业的发展付出了毕生的精力。队伍的建立和抗生素事业的发展付出了毕生的精力。v1953年年5月，中国第一批工业化国产青霉素诞生，揭开了月，中国第一批工业化国产青霉素诞

13、生，揭开了中国生产抗生素的历史。中国生产抗生素的历史。v截至截至2001年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的年总产量的60%，居世界首位。，居世界首位。 汤飞凡先生 马誉澄先生为我国青霉素的研制成功、实现工业化生产以及培养抗生素制造专业技术人才作出了不可磨灭的贡献。编著抗菌素朱既明先生1943 年汤飞凡到印度考察，带回12株国外药厂的青霉菌菌种，将这项工作委托给朱既明。朱既明又从昆明当地分离收集了30余株菌种，进行了比较，发现产量最高而稳定的是当地分离的22号菌种，每毫升产量达30单位左右。当时他能看到的主要资料只有Florey等1939年

14、在Lancet上发表的原始报道。 童村（1906-1994）医学家、微生物学家我国抗生素事业的先驱者。1934年 获协和医学院医学博士学位。1942年获美国约翰霍普金斯大学公共卫生学博士学位，随后留校任教。1946年回国，从事青霉素实验研究。上海医药工业研究院名誉院长。是从美国获准得到了青霉素产生菌株，是我国1940年代末和1950年代初研究试制青霉素的出发菌种。1951年4月实验成功第一支国产青霉素针剂。1953年5月1日，自行设计、建造的中国第一座生产抗生素的专业工厂-上海第三制药厂投入生产，童村担任副厂长兼总工程师。 樊庆笙（1911-1996），中国首批青霉素的研制者和命名者；中国农业

15、微生物学的开创者之一。1940年，赴美国威斯康辛大学研究生院攻读农业微生物学，1943年获哲学博士学位。著名农业教育家，南京农业大学校长（1981年）在共生固氮菌的生理生化研究，紫云英、花生、大豆根瘤菌的应用研究和紫云英北移等方面作出了重要贡献。1944年1月20日，美国医药助华会会长VanSlyke女士帮助他随身携带3支青霉素菌种回国 ，1944年年底，他与朱既明和汤飞凡一起将从美国带回的青霉素生产菌种（B21）进行青霉素生产、提取和临床试验。第一批5万单位瓶的盘尼西林面世，当时他们还公开发表了论文。战乱中的中国成为世界上率先制造出盘尼西林的七个国家之一（英、美、法、荷兰、丹麦、瑞典和中国）

16、，这一令人瞩目的成就得到了世界的公认。 三、医药生物技术新进展三、医药生物技术新进展v医药生物技术产业化、商品化，是高新技术产业。医药生物技术产业化、商品化，是高新技术产业。v高投入、高风险、高利润，高投入、高风险、高利润，长周期长周期-四高一长四高一长的特点的特点v例如：筛选了近10万个微生物菌株样品，找到抗肿瘤抗生素30余种，研究开发了6种。v20002000年全世界销售额年全世界销售额14901490亿美元。亿美元。v1.1.基础研究不断深入基础研究不断深入v新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开。新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开。v以以DNADNA、RNARNA和蛋白质为轴心

17、的分子生物学理论和技术两和蛋白质为轴心的分子生物学理论和技术两大体系已基本完成。大体系已基本完成。v人类基因组计划已完成。人类基因组计划已完成。v1986年美国科学家达尔贝科提出的年美国科学家达尔贝科提出的人类基因组计划，人类基因组计划，19901990年启动该计划。年启动该计划。2323对染色体对染色体3030亿对碱基，亿对碱基，3.53.5万个基万个基因进行测序。因进行测序。v美国承担美国承担54%54%，英，英33%33%，日，日7%7%，法，法2.8%,2.8%,德德2.2%,2.2%,中国中国1%1%。v19991999年中国加入人类基因组计划，投资年中国加入人类基因组计划，投资3

18、3亿元，负责测定亿元，负责测定3 3号染色体号染色体30003000万对碱基，万对碱基，20002000年年4 4月完成。月完成。 NIH 1993年经费预算年经费预算 项项 目目 1993 1992 1991 变化（变化（%） 各研究所各研究所 8481.7 8101.4 7434.8 5 癌癌 肿肿 2010.4 1951.5 1711.6 3 心、肺、血液心、肺、血液 1245.4 1191.5 1126.0 5 变态反应和传染病变态反应和传染病 1010.8 960.9 907.0 5 一般医学一般医学 862.1 815.1 757.9 6 糖尿病、消化、肾病糖尿病、消化、肾病 69

19、9.8 662.7 616.0 6 神经紊乱及中风神经紊乱及中风 615.2 581.9 542.3 6 儿童卫生及人类发展儿童卫生及人类发展 545.2 519.7 479.0 5 衰衰 老老 407.3 383.6 323.8 6 人类基因组人类基因组 110.4 104.9 87.4 5 资源研究中心资源研究中心 330.2 314.6 335.8 5Other9%Math 2%Computer 3 %8%Environment11%PhysicsEngineering 16 % Life Science 51% Science R&D Fund of USA in 1999v

20、2.2.新产品不断出现新产品不断出现v2020世纪世纪8080年代以来仅美、日开发的生物新药年代以来仅美、日开发的生物新药200200多种。多种。v如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、乙肝疫苗等。乙肝疫苗等。3.3.新试剂新技术不断出现新试剂新技术不断出现v细胞移植用于细胞移植用于:骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。性贫血等。v基因治疗有基因治疗有:致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、心脏病致死性遗传疾病、癌症

21、、爱滋病、心脏病等。等。v生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗，荧光抗体生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗，荧光抗体法、法、DNA探针、探针、PCR等检测技术的建立。等检测技术的建立。4.新型生物反应器和新型生物技术出现新型生物反应器和新型生物技术出现F新型生物反应器有新型生物反应器有: v1.气升式生物反应器气升式生物反应器v2.流化床式生物反应器流化床式生物反应器v3.固定床式生物反应器固定床式生物反应器v4.袋式或膜式生物反应器袋式或膜式生物反应器v5.中空纤维生物反应器中空纤维生物反应器第二节第二节 生物技术药物生物技术药物v一、一、 生物技术药物分类生物技术药物分类v1.重组重组D

22、NA技术制造的多肽、蛋白类药物技术制造的多肽、蛋白类药物v2.基因药物，包括基因治疗药、基因疫苗、反义药物、核酶基因药物，包括基因治疗药、基因疫苗、反义药物、核酶v3.来自动、植物、微生物的天然药物来自动、植物、微生物的天然药物v4.合成与半合成的生物药物合成与半合成的生物药物v按照医学用途分类：按照医学用途分类：v1.治疗药物治疗药物v2.诊断药物诊断药物v3.预防药物预防药物二二 、生物技术药物的特性、生物技术药物的特性v1.分子结构复杂分子结构复杂v2.具有种属特异性具有种属特异性v3.治疗针对性强，疗效高治疗针对性强，疗效高v4.稳定性差稳定性差v5.基因稳定性基因稳定性v6.免疫原性

23、免疫原性v7.体内体内t1/2短短 v8.受体效应受体效应v9.多效性和网络性效应多效性和网络性效应v10.检验的特殊性检验的特殊性第三节第三节 生物技术制药生物技术制药v一、生物技术生物技术制药的特征制药的特征v1.高技术：高知识人才，高技术手段高技术：高知识人才，高技术手段v2.高投入：高投入：13亿美元亿美元/药药v3.长周期：长周期：810年年/药药v4.高风险：成功率高风险：成功率510%v5.高收益：回报率高收益：回报率10倍倍二二 、生物技术在制药中的应用、生物技术在制药中的应用v1.基因工程制药：基因工程制药：v2.细胞工程制药：细胞工程制药：v3.酶工程制药酶工程制药v4.发

24、酵工程制药发酵工程制药基因工程制药基因工程制药v1.利用克隆的基因表达生产肽类和蛋白质利用克隆的基因表达生产肽类和蛋白质v2.基因工程疫苗基因工程疫苗v3.基因工程抗体（第三代抗体）基因工程抗体（第三代抗体）v4.基因诊断与基因治疗基因诊断与基因治疗v5.利用基因工程技术建立新药筛选模型利用基因工程技术建立新药筛选模型v6.利用基因工程技术改良菌种，产生新的微生物药物利用基因工程技术改良菌种，产生新的微生物药物v7.利用基因工程技术改进药物生产工艺利用基因工程技术改进药物生产工艺v8.利用转基因动植物生产蛋白类药物利用转基因动植物生产蛋白类药物细胞工程制药细胞工程制药v1.单克隆抗体技术：用于

25、肿瘤的诊断和治疗单克隆抗体技术：用于肿瘤的诊断和治疗v2.动物细胞培养：生产细胞产品、病毒抗原、疫苗动物细胞培养：生产细胞产品、病毒抗原、疫苗v3.植物细胞培养：次生代谢产物、酶转化底物植物细胞培养：次生代谢产物、酶转化底物四、我国的医药生物技术四、我国的医药生物技术v 已上市的基因工程药物和疫苗已上市的基因工程药物和疫苗v 19951995年年 白细胞介素白细胞介素-2-2v 1996 1996年年 1b-1b-干扰素干扰素2a-2a-干扰素干扰素v 2b-2b-干扰素干扰素v 19971997年年 粒细胞集落因子粒细胞集落因子v 红细胞生成素（红细胞生成素（EPO)EPO)v 1992 1

26、992年年 乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗v截止到截止到19981998年底，我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计年底，我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计1515种。（美国种。（美国5656种）种）v它们是:重组人干扰素Ib、重组BFGF(外用)、重组人表皮因子(外用)、重组人干扰素2、重组人干扰素2b、重组人干扰素、重组人白细胞介素2、重组人GCSF、重组人红细胞生成素、重组链激素、重组人胰岛素、重组人生长激素、重组乙肝疫苗、痢疾菌苗. 2001年全球生物工程产业一览表年全球生物工程产业一览表 全球全球美国美国欧洲欧洲加拿大加拿大亚太地区亚太地区上市公司数据上市公司数据 收入（百万美元）收入（百万美元）34,87425,3197,5331,0211,001研发费用（百万美元）研发费用（百万美元） 16,42711,5324,244474175利润（百万美元）利润（百万美元）-5,933-4,799-608-507-19就业人数就业人数