许卫江：ICU危重患者侵袭性真菌感染的高危因素与治疗

1、1 ICU危重患者侵袭性真菌感染危重患者侵袭性真菌感染 的高危因素与经验性治疗的高危因素与经验性治疗许卫江许卫江2012.01.172l真菌感染高危因素真菌感染高危因素 lICU患者侵袭性真菌感染的治疗策略患者侵袭性真菌感染的治疗策略l经验性治疗的药物选择经验性治疗的药物选择l临床病例临床病例内容内容3真菌感染特点真菌感染特点l临床表现复杂多样：临床表现复杂多样：两高：两高：高发病率和高死亡率高发病率和高死亡率两低：两低：低临床诊断率和低实验室诊断率低临床诊断率和低实验室诊断率一快：一快：病情进展快病情进展快4真菌感染真菌感染5真菌感染危险因素真菌感染危险因素国外：国外：l血液系统肿瘤病人血液

2、系统肿瘤病人 粒细胞减少粒细胞减少 _骨髓移植骨髓移植l器官移植器官移植lICUlHIV感染感染89.327.322.720.721.305010012345主要危险因素l1 1 抗生素抗生素l2 2 皮质类固醇皮质类固醇l3 3 肿瘤肿瘤l4 4 手术手术l5 5 糖尿病糖尿病6高危因素及表现高危因素及表现l广谱抗菌药物应用广谱抗菌药物应用5一一7d仍有发热仍有发热l有长时间或较大剂量激素应用史有长时间或较大剂量激素应用史l糖尿病糖尿病l免疫低下疾病免疫低下疾病(如血液病、肿瘤如血液病、肿瘤)及放化疗后及放化疗后l胃肠道手术后和腹腔感染胃肠道手术后和腹腔感染 l严重烧伤、创伤严重烧伤、创伤l

3、AKI7肺部真菌感染危险因素肺部真菌感染危险因素l高龄高龄l广谱抗生素应用广谱抗生素应用l皮质类固醇应用皮质类固醇应用l血液血液+实体肿瘤实体肿瘤l化疗化疗l中心静脉插管中心静脉插管l粒细胞减少粒细胞减少l大手术或大面积烧伤大手术或大面积烧伤l机械通气机械通气l血液透析血液透析8真菌感染真菌感染危险危险因素因素9心脏术后真菌感染高危因素心脏术后真菌感染高危因素l高龄高龄l长时间使用广谱抗生长时间使用广谱抗生素素l机械通气机械通气lAPACHEAPACHE高评分高评分l急性肾衰急性肾衰l中心静脉置管中心静脉置管l糖尿病糖尿病lG-G-杆菌脓毒症杆菌脓毒症l侵入性检查治疗侵入性检查治疗l长时间肠外

4、营养长时间肠外营养l长时间使用皮质激素长时间使用皮质激素10念株菌感染的早期表现念株菌感染的早期表现l抗细菌治疗无效的发热抗细菌治疗无效的发热l病原体未能证实的持续病原体未能证实的持续发热发热l粒细胞减少患者的发热粒细胞减少患者的发热l不典型的肺部浸润不典型的肺部浸润l鹅口疮：口咽、食道、鹅口疮：口咽、食道、支气管粘膜形成白色乳支气管粘膜形成白色乳菌斑菌斑l皮肤念珠菌疹皮肤念珠菌疹l原因不明的肝功能障原因不明的肝功能障碍碍l脓毒症或菌血症的不脓毒症或菌血症的不典型症状典型症状l干咳或痰液呈胶冻状，干咳或痰液呈胶冻状，可拉成丝可拉成丝l尿中有絮状物沉淀尿中有絮状物沉淀l发热皮疹和肌肉触痛发热皮疹

5、和肌肉触痛l不明原因的器官出血不明原因的器官出血11l气道出血，伴哮喘样发作气道出血，伴哮喘样发作l尿道出血，尿浑浊，多泡沫，存放后表面有膜状物尿道出血，尿浑浊，多泡沫，存放后表面有膜状物l消化道出血，呕血、黑便消化道出血，呕血、黑便l引流管内出血引流管内出血l腹泻：腹泻：1000ml/d1000ml/d不明原因的出血症状不明原因的出血症状与与DICDIC鉴别：鉴别：器官水平出血，无皮肤瘀斑、针孔渗血；器官水平出血，无皮肤瘀斑、针孔渗血；PTPT、APTTAPTT、TTTT正常或略延长；正常或略延长；D-D-二聚体正常或略增二聚体正常或略增高；高；血小板下降速度较慢。血小板下降速度较慢。12分

6、类分类评估评估因因素素13临床评估临床评估临床干预时机临床干预时机14IFI诊断困难诊断困难lIFI临床表现无特异性临床表现无特异性lIFI缺乏高效的诊断方法缺乏高效的诊断方法影像学表现有一定特征，但并非绝对指标影像学表现有一定特征，但并非绝对指标侵袭性手段获得组织学标本存在较大程度限制，尤其对于侵袭性手段获得组织学标本存在较大程度限制，尤其对于ICU患者患者 目前常用的血清学及分子生物学方法的敏感性与特异性有目前常用的血清学及分子生物学方法的敏感性与特异性有待进一步提高待进一步提高l诊断的基石和金标准诊断的基石和金标准以形态学为基础的镜检、培养及组织病理学检查以形态学为基础的镜检、培养及组织

7、病理学检查Intern J Antimicrob Agents 2008; 32 Suppl( 2) S143S147Drugs 2009; 69 Suppl. 1: 21-2815死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系抗真菌治疗起始时间抗真菌治疗起始时间死亡率死亡率Garey et al. CID 2006; 43: 25-31.延迟治疗将严重影响病人的预后延迟治疗将严重影响病人的预后P=.0009P=.000916早期经验性治疗的意义早期经验性治疗的意义l对于高危患者的深部真菌感染，越早经验性治疗，对于高危患者的深部真菌感染，越早经验性治疗，越容易治愈越容易治愈l

8、及早治疗，可以减少患者念珠菌感染恶化的机会，及早治疗，可以减少患者念珠菌感染恶化的机会，及时挽救患者的生命及时挽救患者的生命17经验治疗经验性治疗（拟诊）经验性治疗（拟诊）Empirical Therapy预防性治疗预防性治疗( (所有高危患者所有高危患者) )Prophylaxis (Entire Population at Risk)目标性治疗目标性治疗True Infections抢先治疗（疑似）抢先治疗（疑似）Preemptive Therapy侵袭性真菌感染的治疗策略侵袭性真菌感染的治疗策略19真菌感染为什么用经验性治疗真菌感染为什么用经验性治疗lPizzo等报告：发热的中性白细胞减

9、少症患者中等报告：发热的中性白细胞减少症患者中对对1周的合理抗菌治疗无反应的人群中，高达周的合理抗菌治疗无反应的人群中，高达33%的发生了全身真菌感染的发生了全身真菌感染深度念珠菌和曲霉菌感染的死亡率超过了深度念珠菌和曲霉菌感染的死亡率超过了35-80%l1982年，年， Pizzo等在使用两性霉素等在使用两性霉素B之后发表了之后发表了几项研究，表明治疗后深部真菌感染的发生率下几项研究，表明治疗后深部真菌感染的发生率下降，降， 50%的患者可以退热的患者可以退热 Pizzo et al. Amer Jour of Med 1982,72:101-11120IDSA指南推荐指南推荐l非粒缺重症患

10、者：非粒缺重症患者：存在侵袭性念珠菌感染高危患者，伴有不明存在侵袭性念珠菌感染高危患者，伴有不明原因发热的应考虑经验性抗真菌治疗原因发热的应考虑经验性抗真菌治疗l粒缺患者经广谱抗生素治疗粒缺患者经广谱抗生素治疗4-7天后仍发热，同天后仍发热，同时预计粒缺时间会超过时预计粒缺时间会超过7天时，也应该开始经验天时，也应该开始经验性抗真菌治疗，作为性抗真菌治疗，作为A-1级推荐级推荐同时推荐做侵袭性真菌感染的进一步检查同时推荐做侵袭性真菌感染的进一步检查1.Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335.2.Clinical Infectious Diseas

11、es 2011;52(4):e56e93.2004版版IDSA指南：粒缺伴发热，指南：粒缺伴发热，怀疑念珠菌感染的经验性治疗推荐怀疑念珠菌感染的经验性治疗推荐两性霉素两性霉素B、或者伊曲康唑、或者、或者伊曲康唑、或者伏立康唑伏立康唑2009版版IDSA指南：粒缺伴发热，指南：粒缺伴发热，怀疑念珠菌感染的经验性治疗推怀疑念珠菌感染的经验性治疗推荐：荐：脂质体两性霉素脂质体两性霉素B或者卡泊或者卡泊芬净芬净 新的流行病学调查数据新的流行病学调查数据新的抗真菌药上市新的抗真菌药上市新的研究发表新的研究发表IDSA指南：经验性抗真菌治疗的变迁指南：经验性抗真菌治疗的变迁念株菌感染念株菌感染IDSA指南

12、：经验性抗真菌治疗的变迁指南：经验性抗真菌治疗的变迁曲霉感染曲霉感染2008版版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑曲霉指南：粒缺伴发热，怀疑曲霉感染的经验性治疗推荐：两性霉素感染的经验性治疗推荐：两性霉素B及其脂及其脂质体、或者卡泊芬净、或者伊曲康唑、或质体、或者卡泊芬净、或者伊曲康唑、或者伏立康唑者伏立康唑 新的抗真菌药上市新的抗真菌药上市 新的研究发表新的研究发表2000版版IDSA指南：粒缺伴发热，怀疑指南：粒缺伴发热，怀疑曲曲霉霉感染的经验性治疗推荐：两性霉素感染的经验性治疗推荐：两性霉素B* * 与与19971997版版IDSAIDSA关于粒关于粒缺肿瘤患者抗生素使用缺肿瘤患者抗生素使用

13、指南相一致指南相一致23l ICU患者侵袭性真菌感染的治疗策略患者侵袭性真菌感染的治疗策略l经验性治疗的药物选择经验性治疗的药物选择l小结小结药物药物24重症患者侵袭性真菌感染重症患者侵袭性真菌感染 的诊断与治疗指南的诊断与治疗指南（2007）由于真菌感染的临床非特异性表现及诊由于真菌感染的临床非特异性表现及诊断的困难，经验性治疗仍然是治疗的主断的困难，经验性治疗仍然是治疗的主流，一旦拟诊，就可以进行经验性治疗流，一旦拟诊，就可以进行经验性治疗25经验性运用抗真菌药物具有的特性经验性运用抗真菌药物具有的特性l 药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌种类、患者预防用药的种类及药物的以下特性

14、：中华医学会重症医学分会重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南2007版26在中国已上市的抗真菌药物在中国已上市的抗真菌药物l多烯类多烯类: 两性霉素两性霉素B和脂质体和脂质体l三唑类三唑类: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑l棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净 对于危重患者初始抗真菌治疗对于危重患者初始抗真菌治疗 一般采用静脉给药而非口服一般采用静脉给药而非口服抗真菌药的抗菌谱抗真菌药的抗菌谱Dodds-Ashley ES, Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39 28多烯大环内酯类：两性霉素多烯大环

15、内酯类：两性霉素B的特点的特点lAmB及其脂质衍生物具有完全相同的抗真菌谱和活性及其脂质衍生物具有完全相同的抗真菌谱和活性l在中国，在中国，AmB仍然是毛霉感染的唯一治疗药物仍然是毛霉感染的唯一治疗药物（泊沙康唑即将在中国上市）（泊沙康唑即将在中国上市） 副作用包括副作用包括 肾毒性、肝毒性、神经或心血管功能障碍等肾毒性、肝毒性、神经或心血管功能障碍等lLFAmB显著降低显著降低AmB的肾毒性但仍然存在输液相关的不良反应的肾毒性但仍然存在输液相关的不良反应l三种三种LFAmB具有不同的药动学特征和不良反应发生率，不可随意相互替换具有不同的药动学特征和不良反应发生率，不可随意相互替换 L-AmB

16、L-AmB：脂质体两性霉素：脂质体两性霉素B B；ABLCABLC：两性霉素：两性霉素B B脂质复合物；脂质复合物；ABCDABCD：两性霉素：两性霉素B B胶质分散体胶质分散体lLFAmB 对大多数念珠菌病而言，无证据证实对大多数念珠菌病而言，无证据证实LFAmB的疗效优于的疗效优于AmB-d LFAmB不宜用于泌尿系念珠菌感染不宜用于泌尿系念珠菌感染低的肾组织浓度和尿浓度；有治疗失败的动物试验证据和临床报道低的肾组织浓度和尿浓度；有治疗失败的动物试验证据和临床报道 L-AmB治疗中枢神经系统感染的疗效可能优于治疗中枢神经系统感染的疗效可能优于AmB-d29两性霉素两性霉素Bl在在2000年

17、以前，传统的两性霉素年以前，传统的两性霉素B脱氧胆酸盐一脱氧胆酸盐一直是曲霉病初始治疗的金标准直是曲霉病初始治疗的金标准l考虑到临床安全性问题，考虑到临床安全性问题，IDSA 建议多烯类不再建议多烯类不再适合于危重患者经验性抗真菌治疗的一线选择适合于危重患者经验性抗真菌治疗的一线选择除非没有其他更好的选择除非没有其他更好的选择l成功的案例一样存在，只是风险更高成功的案例一样存在，只是风险更高l选择棘白菌素类抗真菌药物临床上的胜算更大选择棘白菌素类抗真菌药物临床上的胜算更大30三唑类药物的特点三唑类药物的特点（1）l氟康唑氟康唑念珠菌血症：与念珠菌血症：与AmB-d相似的疗效相似的疗效粘膜念珠菌

18、病：咽部、食道及阴道念珠菌病的标准治疗粘膜念珠菌病：咽部、食道及阴道念珠菌病的标准治疗CNS感染：良好的脑脊液穿透性感染：良好的脑脊液穿透性眼内感染：良好的玻璃体穿透性眼内感染：良好的玻璃体穿透性泌尿系感染：尿液浓度是血浆浓度的泌尿系感染：尿液浓度是血浆浓度的10-20倍倍对克柔念珠菌、曲霉无抗菌活性，光滑念珠菌敏感性下降对克柔念珠菌、曲霉无抗菌活性，光滑念珠菌敏感性下降l伊曲康唑伊曲康唑通常用于念珠菌粘膜感染的治疗，尤其是氟康唑治疗失败者通常用于念珠菌粘膜感染的治疗，尤其是氟康唑治疗失败者评价伊曲康唑治疗侵袭性念珠菌感染的资料较少评价伊曲康唑治疗侵袭性念珠菌感染的资料较少多用于真菌感染的预防

19、，特别是霉菌的预防多用于真菌感染的预防，特别是霉菌的预防副作用：心脏毒性，有负性肌力作用副作用：心脏毒性，有负性肌力作用31三唑类药物的特点（三唑类药物的特点（2）l伏立康唑伏立康唑对粘膜感染和侵袭性感染均有效对粘膜感染和侵袭性感染均有效良好的脑脊液和玻璃体穿透性良好的脑脊液和玻璃体穿透性主要用于耐药念珠菌感染的治疗主要用于耐药念珠菌感染的治疗克柔念珠菌克柔念珠菌氟康唑耐药，伏立康唑敏感的氟康唑耐药，伏立康唑敏感的光滑念珠菌光滑念珠菌确诊侵袭性曲霉感染的一线推荐确诊侵袭性曲霉感染的一线推荐但经验性抗真菌治疗的适应症未获得但经验性抗真菌治疗的适应症未获得FDA批准批准32三唑类与免疫抑制剂间相互

20、作用三唑类与免疫抑制剂间相互作用l三唑类药物是细胞色素三唑类药物是细胞色素P450同工酶的抑制剂，能使同工酶的抑制剂，能使CYP3A4的作用底物如环孢素、他克莫司和西罗莫司的作用底物如环孢素、他克莫司和西罗莫司等免疫抑制剂血药浓度升高，导致药物副作用发生等免疫抑制剂血药浓度升高，导致药物副作用发生过度的免疫抑制过度的免疫抑制肾毒性肾毒性神经毒性神经毒性Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Pres

21、cribing Information; Voriconazole US Prescribing Information氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑环孢素环孢素 环孢素环孢素AUC (92%), Cmax (60%), Cmin (157%) 环孢素环孢素血药浓度血药浓度 环孢素环孢素AUC (1,7 fold)他克莫司他克莫司 他克莫司他克莫司血药浓度血药浓度 (5 fold) 他克莫司他克莫司血药浓度血药浓度 他克莫司他克莫司AUC (3 fold), Cmax (2 fold)西罗莫司西罗莫司西罗莫司西罗莫司血药浓度血药浓度西罗莫司西罗莫司血药浓度血药浓度西罗莫司西罗莫司

22、AUC (11 fold), Cmax (7 fold)三唑类抗真菌药物三唑类抗真菌药物- - 对免疫抑制剂的血药浓度影响大对免疫抑制剂的血药浓度影响大34临床用药调整临床用药调整l当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量逐级减量的方法逐级减量的方法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少天减少50%，第三天减少，第三天减少70%，第，第14天减少天减少75%l唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限持续时间的数据有限免疫抑制剂

23、水平至少需要免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者应或者GVHD发展发展（移植物抗宿主病）（移植物抗宿主病）l严密动态监测免疫抑制剂的浓度严密动态监测免疫抑制剂的浓度Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44Clinical Infectious Diseases 2006; 43

24、:S2839肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整- - 中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限AmB及其及其脂质衍生脂质衍生物物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净肝功能肝功能不全不全慎用慎用慎用慎用肝硬化患者肝硬化患者半衰期延长，半衰期延长，应调整剂量应调整剂量轻中度肝硬化轻中度肝硬化患者，负荷剂患者，负荷剂量不变维持剂量不变维持剂量减半量减半*中度肝功能中度肝功能不全时，负不全时，负荷剂量不变荷剂量不变,维持剂量减维持剂量减半半*肾功能肾功能不全不全重度肾功能重度肾功能不全患者应不全患

25、者应用最小量：用最小量：0.02mg/kg。累积剂量累积剂量4g可引起肾功可引起肾功能不可逆的能不可逆的损害。损害。肌酐清除率肌酐清除率 50ml/min，剂量减半剂量减半*肌酐清除率肌酐清除率 30ml /min时，不推荐静时，不推荐静脉给药脉给药*肌酐清除率肌酐清除率0,0(p0,05)5)l关于侵袭性念珠菌感染的联合治疗研究和文献不多关于侵袭性念珠菌感染的联合治疗研究和文献不多l2009版版IDSA念珠菌治疗指南推荐念珠菌治疗指南推荐念珠菌血症、念珠菌骨关节炎、念珠菌食道炎采用单药治疗念珠菌血症、念珠菌骨关节炎、念珠菌食道炎采用单药治疗CNS念珠菌病：念珠菌病：LAmB+Flucytos

26、ine (B-III)念珠菌眼内炎：念珠菌眼内炎：AmB+Flucytosine (A-III)念珠菌心内膜炎：念珠菌心内膜炎：AmB/LAmBFlucytosine (B-III)Rex JH, Clin Infect Dis.2003;36:12218侵袭性曲霉感染的联合治疗（侵袭性曲霉感染的联合治疗（1）Treatment Enrolled patient populationStudy designTherapeutic linedosageFavourable response ratesurvival rateCaspo+Vorico vs Caspo+Vorico vs AmB(

27、AbelcetAmB(Abelcet ) ) 87 87 Organ Organ transplant transplant recipients: recipients: 100 %100 %ProspectiveProspective1st line 1st line Vorico 12 mg/kg/day loading dose, 8 Vorico 12 mg/kg/day loading dose, 8 mg/kg/day maintenance mg/kg/day maintenance Caspo 70 mg/day loading dose, 50 Caspo 70 mg/da

28、y loading dose, 50 mg/day maintenancemg/day maintenanceAbelcet 5-7,4 mg/kg/dayAbelcet 5-7,4 mg/kg/day67,5 % vs 51 % 67,5 % vs 51 % Significative Significative for : for : A.fumigatus A.fumigatus renal failurerenal failureCaspo+Vorico vs VoricoCaspo+Vorico vs Vorico47 47 HM 100 %HM 100 %Retrospective

29、Retrospective2nd line2nd lineVorico 12 mg/kg/day loading dose, 8 Vorico 12 mg/kg/day loading dose, 8 mg/kg/day maintenance mg/kg/day maintenance Caspo 70 mg/day loading dose, 50 Caspo 70 mg/day loading dose, 50 mg/day maintenancemg/day maintenance63 % vs 32 % 63 % vs 32 % (p = 0,048)(p = 0,048)Caspo

30、+Itraco vs Caspo+Itraco vs Caspo+Vorico vs Caspo+Vorico vs Caspo+AmB Caspo+AmB 5353HM 85 %HM 85 %ProspectiveProspective2nd line2nd line43 % vs 60 % vs 50 %43 % vs 60 % vs 50 %Caspo+LAmBCaspo+LAmB48 48 HM 100 %HM 100 %RetrospectiveRetrospective1st line: 35%1st line: 35%2nd line: 2nd line: 65%65%Caspo

31、 70 mg/day loading dose, 50 Caspo 70 mg/day loading dose, 50 mg/day maintenancemg/day maintenanceLAmB 5 mg/kg/dayLAmB 5 mg/kg/day53 % 1st line 53 % 1st line 35 % 2nd line35 % 2nd line65%65%Caspo+LAmBCaspo+LAmB30 30 HM 87 %HM 87 %RetrospectiveRetrospective2nd line2nd line60%60%Caspo+LAmB vs LAmBCaspo

32、+LAmB vs LAmB30 30 HMHMProspectiveProspective1st line 1st line LAmB 3 mg/kg/day or 10 mg/kgLAmB 3 mg/kg/day or 10 mg/kg 67 % vs 27 % 67 % vs 27 %100 % vs 80 % (ns)100 % vs 80 % (ns)Itrco+AmB vs AmBItrco+AmB vs AmB21 21 HM 76 %HM 76 %RetrospectiveRetrospective1st line 1st line AmB 1 mg/kg/day AmB 1 m

33、g/kg/day Itraco 400 mg/dayItraco 400 mg/day82 % vs 50 % 82 % vs 50 % 73 % vs 50 % 73 % vs 50 %Itrco+LAmBItrco+LAmB112 112 HM 100 %HM 100 %RetrospectiveRetrospective1st line 1st line LAmB 5 mg/kg/day LAmB 5 mg/kg/day Itraco 400 mg/dayItraco 400 mg/day9 % vs 24 % (ns)9 % vs 24 % (ns)Gellen-Dautremer J

34、, La revue de medecin interne, 2010; 31:72-8143侵袭性曲霉感染的联合治疗（侵袭性曲霉感染的联合治疗（2）l关于侵袭性曲霉感染的联合治疗研究较多关于侵袭性曲霉感染的联合治疗研究较多入组的患者主要是恶性血液病及器官移植患者入组的患者主要是恶性血液病及器官移植患者大多数免疫功能受损大多数免疫功能受损/ /抑制抑制容易发生侵袭性曲霉感染容易发生侵袭性曲霉感染l目前较普遍的联合方案目前较普遍的联合方案棘白菌素（卡泊芬净）棘白菌素（卡泊芬净）+AmB或或LAmB棘白菌素（卡泊芬净）棘白菌素（卡泊芬净）+伏立康唑伏立康唑Gellen-Dautremer J, L

35、a revue de medecin interne, 2010; 31:72-812008版版IDSA曲霉治疗指南：曲霉治疗指南：不推荐联合治疗作为一线治疗，挽救性治疗时可以考虑不推荐联合治疗作为一线治疗，挽救性治疗时可以考虑44侵袭性真菌病的治疗疗程侵袭性真菌病的治疗疗程l念珠菌血症念珠菌血症首次血培养结果阴性后再治疗首次血培养结果阴性后再治疗14天，念珠菌血症相关体征天，念珠菌血症相关体征和症状消失和症状消失l侵袭性肺曲霉菌病侵袭性肺曲霉菌病无确定疗程，建议至少治疗无确定疗程，建议至少治疗6-12周周免疫抑制患者：持续治疗直至免疫功能恢复免疫抑制患者：持续治疗直至免疫功能恢复可能并发免疫

36、抑制的治愈患者，再次进行抗真菌治疗可防可能并发免疫抑制的治愈患者，再次进行抗真菌治疗可防止感染复发止感染复发(A-III) l经验性治疗经验性治疗经验性治疗的疗程尚未确定经验性治疗的疗程尚未确定临床病情好转、免疫功能恢复临床病情好转、免疫功能恢复1。IDSA Guidelins for Candidiasis. CID 2009: 482。IDSA Guidelines for Aspergillosis,. CID 2008: 4645总结总结 l对于非粒缺的对于非粒缺的ICU患者，最新的患者，最新的IDSA指南推荐采取经指南推荐采取经验性抗真菌治疗策略验性抗真菌治疗策略 (A-I)l对于对

37、于ICU患者而言，理想的抗真菌药物选择患者而言，理想的抗真菌药物选择适当的抗菌谱适当的抗菌谱 (能覆盖常见的酵母菌和霉菌能覆盖常见的酵母菌和霉菌)较好的抗菌活性和有效性较好的抗菌活性和有效性良好的安全性：对肝肾功能损害影响较小良好的安全性：对肝肾功能损害影响较小性价比高性价比高l抗真菌药物使用要考虑药物相互作用、血液透析和患抗真菌药物使用要考虑药物相互作用、血液透析和患者肝肾功能等因素的影响，从而发挥最佳的药效，降者肝肾功能等因素的影响，从而发挥最佳的药效，降低不良反应的发生低不良反应的发生46单药治疗首选单药治疗首选lIDSA指南推荐侵袭性真菌感染采用单药治疗指南推荐侵袭性真菌感染采用单药治

38、疗虽然有回顾性研究显示侵袭性真菌感染的联合治虽然有回顾性研究显示侵袭性真菌感染的联合治疗疗效优于单药治疗，但是临床研究献并不多疗疗效优于单药治疗，但是临床研究献并不多危及生命、血流动力学不稳定的患者以及补救性危及生命、血流动力学不稳定的患者以及补救性治疗应选用联合治疗治疗应选用联合治疗l念珠菌血症和肺曲霉菌病治疗的疗程要足够念珠菌血症和肺曲霉菌病治疗的疗程要足够47启启 示示l尽管真菌感染诊断不易，但临床上经常还是有蛛尽管真菌感染诊断不易，但临床上经常还是有蛛丝马迹可循，实验室也还有可以改进之处丝马迹可循，实验室也还有可以改进之处l关键是临床上要有足够的认识关键是临床上要有足够的认识l早期、足

39、够和恰当的抗真菌药物治疗能够改善真早期、足够和恰当的抗真菌药物治疗能够改善真菌感染的预后菌感染的预后48灵活运用灵活运用l临床危重病人治疗中注意真菌感染的高危因素，时时评临床危重病人治疗中注意真菌感染的高危因素，时时评估；估；l注重临床表现与特异性实验室辅助检查；注重临床表现与特异性实验室辅助检查；l掌握预防治疗、抢先治疗、经验性治疗、目标治疗与降掌握预防治疗、抢先治疗、经验性治疗、目标治疗与降阶梯治疗；阶梯治疗；l熟悉了解指南，在临床实践中个体化应用。熟悉了解指南，在临床实践中个体化应用。49临床病例复习临床病例复习50临床病例临床病例l患者，胡患者，胡XX，女，女，58岁，病案号岁，病案号

40、295171l风心病史风心病史10余年，心衰加重余年，心衰加重1月入院月入院l病史特点病史特点长期心功能不全、心源性恶液质：长期心功能不全、心源性恶液质： 38kg（瘦小）（瘦小）左房大量附壁血栓：脑栓塞病史左房大量附壁血栓：脑栓塞病史MS合并肺动脉高压合并肺动脉高压心脏扩大心脏扩大 心胸比：心胸比：0.67超声：淤血性肝肿大超声：淤血性肝肿大合并冠心病：合并冠心病： LAD单支病变单支病变(LAD 70%) 51入院诊断入院诊断l风湿性心脏病风湿性心脏病 二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄（重）（重） 三尖瓣关闭不全三尖瓣关闭不全（重）（重） 左房大量附壁血栓左房大量附壁血栓（脑栓塞）（脑栓塞） 肺动脉高

41、压肺动脉高压 心房纤颤心房纤颤 心脏扩大心脏扩大（CTR 0.67）l冠心病冠心病 单支病变单支病变 (LAD 70%)l心功能心功能级级52手术及二开止血手术及二开止血l手术：全麻低温手术：全麻低温CPB下行下行MVR（27# St Jude）+TVP+左房血栓清除左房血栓清除CABG（LADLIMA）l术后转入术后转入ICUl左房大量混合性血栓约左房大量混合性血栓约350g：粘连致密：粘连致密l术后胸引多，再次二开止血：左房侧后壁术后胸引多，再次二开止血：左房侧后壁渗血；左房严重扩大、壁薄，不易止血渗血；左房严重扩大、壁薄，不易止血纱布局部压迫，延迟关胸纱布局部压迫，延迟关胸53再次手术再次手术l术后第一天：出血控制术后第一天：出血控制逐渐逐渐心包压塞心包压塞体格瘦小、胸腔容积有限体格瘦小、胸腔容积有限纱布压迫纱布压迫血块形成血块形成l再次开胸、解除压迫再次开胸、解除压迫清除纱布及血肿、关胸清除纱布及血肿、关胸54出现泵功能衰竭出现泵功能衰竭l试关胸后试关胸后严重心肌水肿、低心排严重心肌水肿、低心排持续低持续低血压、酸中毒、少尿；强心、升压等积极血压、酸中毒、少尿；强心、升压等积极处理后无明显改善：乳酸持续大于处理后无明显改善：乳酸持续大于15mmol/Ll再次开胸建立体外循环全流量心脏辅助再次开胸建立体外循环全流量心脏辅助辅助辅助10h期间液体超滤期