第20章癌基因、抑癌基因与生长因子

1、目录目录第第2020章章癌基因、癌基因、抑癌基因抑癌基因与生长因子与生长因子Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors目录目录n癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物目录目录癌基因癌基因Oncogenes第一节第一节目录目录细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。n原癌基因原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)存在于生物正

2、常细胞基因组中的癌基因。存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因也称细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)。n癌基因癌基因( (oncogene) )目录目录存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。可以使细胞持续增殖。一、病毒癌基因一、病毒癌基因n病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)目录目录 调节和调节和启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌

3、基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸产生酪氨酸 激酶激酶n病毒基因组结构病毒基因组结构目录目录目录目录 广泛存在于生物界广泛存在于生物界 基因序列高度保守基因序列高度保守 维持正常生理功能、调控细胞生长和维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用分化起重要作用 被激活后，导致正常细胞癌变被激活后，导致正常细胞癌变二、细胞癌基因二、细胞癌基因n特点特点:目录目录n功能上相关的癌基因家族分类功能上相关的癌基因家族分类1. src家族：家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，产物多具有酪

4、氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。能促进增殖信号的转导。 2. ras家族：家族：编码小编码小G 蛋白蛋白p21，参与，参与cAMP水平水平的调节。的调节。 3. myc家族家族：编码核内编码核内DNA结合蛋白，调节其结合蛋白，调节其他基因转录的作用。他基因转录的作用。4. sis家族：家族：编码的编码的p28，能刺激间叶组织的细胞，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。分裂繁殖。5. myb家族：家族：核内转录因子核内转录因子目录目录目录目录（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携逆转录病毒感染细胞后，病毒基因

5、组所携带的长末端重复序列（带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, , 启启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。为表达，从而导致细胞发生癌变。 目录目录（二）染色体易位（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些基因在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附

6、近而被活化，原癌至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。基因表达增强，导致肿瘤的发生。 目录目录（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增细胞周期中细胞周期中DNA复制数次，导致原癌复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。基因拷贝数量的增加。 目录目录（四）点突变（四）点突变原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换发生单个碱基的替换点突变点突变(point mutation), , 从而改变了表达蛋白的氨基酸组从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。成，造成蛋白质结构的变异。 目录目录 出现新的表达产物出现新的表达

7、产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物n癌基因激活的结果：癌基因激活的结果：目录目录作用于作用于细胞膜上的受体系统细胞膜上的受体系统或或直接被传递直接被传递至细胞内至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，通过蛋白激酶活化转录因子，引发引发一系列基因的转录激活。一系列基因的转录激活。四、原癌基因的产物与功能四、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白表达蛋白P28P28和和PDGFPDGF一样能促进血一样能促进血管的生长。管的生长。（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子n例如：例如：目录目录（二）跨膜的生长因子受体：（二）跨膜的生长因子受体：

8、接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体受体的的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，物的活性，促进促进生长信号在胞内的传递。生长信号在胞内的传递。n例如例如c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。c-mos和和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。基磷酸化。 目录目录非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、丝氨酸、丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏

9、氨酸激酶(c-ras，c-mas)，rasras蛋白蛋白(H-ras，K-ras和和N-ras)及磷脂酶及磷脂酶(crk产物产物)。（三）细胞内信号传导体（三）细胞内信号传导体原癌基因的产物原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。信号由胞内传至核内，促进细胞生长。n例如：例如：目录目录（四）核内转录因子（四）核内转录因子某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶直接调节靶基

10、因的转录活性。基因的转录活性。n例如：例如：c - f o s 是 一 种 即 刻 早 期 反 应 基 因是 一 种 即 刻 早 期 反 应 基 因(immediate early gene，IEG)。作为传递信。作为传递信息的第三信使。息的第三信使。目录目录目录目录抑癌基因抑癌基因Anti-oncogenes第二节第二节目录目录n抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene) 一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。形成的基因。目录目录n细胞杂交试验细胞杂交试

11、验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞目录目录二、常见的抑癌基因二、常见的抑癌基因目录目录（一）视网膜母细胞瘤基因（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制Rb蛋白蛋白目录目录（二）（二）P53P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞

12、调亡细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败目录目录P53基因突变基因突变不仅失去野生型不仅失去野生型p53抑制肿瘤增抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。基因功能。突变的突变的P53蛋白与野生型蛋白与野生型P53蛋白相结合，形蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。癌变基因转录失控导致肿瘤发生。目录目录生长因子生长因子Growth Factors第三节第三节目

13、录目录n生长因子生长因子(growth factor)一、概述一、概述通过质膜上特异的受体，将信息传递至细通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节胞内部，调节细胞生长与增殖细胞生长与增殖的多肽类物质。的多肽类物质。目录目录内分泌内分泌 (endocrine)旁分泌旁分泌 (paracrine)自分泌自分泌 (autocrine)n作用模式作用模式 ： 目录目录目录目录产生相应第二信使产生相应第二信使胞内相关蛋白胞内相关蛋白质被磷酸化质被磷酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化核内转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生长因子生长因子 - - 受体受体复合物，活化复合物，活化相关基因相关基因二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制目录目录目录目录目录目录在某些生理或病理条下，细胞接受到某种在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：诱导因素：野生型野生型p53基因基因抑制因素：突变型抑制因素：突变型p53基因、神经生长因子基因、神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病三、生长因子与疾病（