微生物药物学重点

1、微生物药物学重点抗生素的定义 （Waksman ，1942）：抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、 具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。抗生素的一般定义：“抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机 能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。抗生素与抗菌药物的区别： 1.完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类 和恶唑烷酮类等抗细菌药物， 以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物， 而 不属于抗生素的范畴。2. 而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物， 但由于结 构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生

2、产制备的品种， 以及像源于微 生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类B-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。微生物药物：由微生物 （包括重组微生物）在其生命活动过程中产生的、 在低微 浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别1. 初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；2. 初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其 分子量小于 3000，且化学结构多样性；3. 次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用4. 初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用， 但一般往往没有确定的作

3、 用靶点且更多的是作为辅助或营养药物， 而次级代谢物具有确切的作用靶点和明 显的治疗效果。广义的天然药物强调“来源于各种生物体的化合物” ，可以是初级代谢产物也可 以是次级代谢产物； 而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。天然药物分类生物制品；生化药物；抗生素；微生物药物；植物药物；中草药；基因工程药物； 生物技术药物等微生物药学研究的内容： 微生物药学是药学的一个分支， 它与生化药学一起构成 微生物与生化药学二级学科。 微生物药学的研究内容包括： 微生物药物生物合成 的代谢调控、 产物的分离纯化、 作用机制和耐药机制的研究、 产生菌的菌种选育 及寻找新微生物药物的方法和途径等

4、。微生物产生拮抗作用的可能原因1、营养物质被消耗。2、培养基 的理化性质被改变。3、微生物产生的酶的作用。4、产生毒物或抗生素。5、空间的争夺。1929 年， Fleming 偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用； 1941 年， 美国政府邀请 Chain 和 Florey 到美国帮助开发青霉素的生产；链霉素发现者 Worksman；继Fleming和Waksman后，在抗生素研究领域中作出卓越贡献的第 三位科学家，微生物来源酶抑制剂筛选的先驱梅泽滨夫Hamao Umezawa。化学修饰的目的：1）扩展抗菌谱的修饰（氨苄西林与阿莫西林）2）增强抗菌活性的修饰（天然头抱菌素 C、头霉素、头菌

5、素）3）克服耐药性的修饰（降低底物对酶的结构适应性；消除钝化酶作用基团；增 辟新作用点）（甲氧西林、萘夫西林）4）改善药物动力学性能的修饰（增强稳定性的修饰；改善吸收提高血药浓度的修饰；延缓消除半衰期的修饰） （四环素；红霉素；头抱菌素； ）5）降低毒副反应的修饰（氨苄西林）6）适应制剂需要的修饰（红霉素）抗生素的结构修饰的重要性抗生素结构的适当修饰， 可扩展天然抗生素的抗菌谱、 增强抗菌活性、 克服耐药 性、改善药物动力学性能与降低毒副反应， 但不是所有抗生素经过修饰都能如愿 地得到良好的修饰物。 有些天然抗生素仅经过微小的修饰， 即全然丧失抗菌活性， 而在众多的修饰物中性能都不如原天然物的

6、实例亦不罕见。 在筛选新抗生素困难 重重的今天，对获得的天然物进行适当的修饰是必要的。寻找微生物药物的基本途径和方法当前寻找新微生物药物的主要途径（重要）1、建立新的筛选模型寻找微生物新药： 从微生物代谢产物中寻找小分子量的酶 抑制剂、免疫调节剂和受体拮抗剂或激活剂等生物活性物质， 利用新的筛选模型， 从已知的微生物次级代谢产物来筛选以上这些物质。2、扩大微生物来源寻找微生物新药： 从海洋微生物、稀有放线菌和在极端环境 下生长的微生物的次级代谢产物中来筛选新的生理活性物质。3、以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进行化学改造寻找效果更好的 微生物药物： 根据药物的构效关系以及体内代谢的特性

7、， 对已知次级代谢产物进 行结构改造的目的，主要是筛选相对于母体化合物具有如下特点的微生物新药： 扩大抗菌谱或作用范围、 克服细菌的耐性或改善药物对作用靶的敏感性、 改进对 细胞的通透性、 改善化学和代谢的稳定性、 提高血浆和组织浓度、 增强与宿主免 疫系统的协调作用、能够制备成合适给药方式的结构状态， 以及减少毒副作用等。4、应用次级代谢产物的生物合成原理， “创造” 微生物新药： 根据已知次级代谢 产物的生物合成机理， 通过改变培养基成分、 控制发酵条件进行定向生物合成来 寻找新的次级代谢产物； 或是通过对已知抗生素产生菌进行诱变处理， 使一些原 先沉默的基因得以激活、 或阻断某些生物合成

8、途径中的某些基因而产生新的生物 活性物质。5、利用基因工程技术构建能产生微生物新药的基因工程菌： 随着对微生物次级 代谢产物生物合成途径和代谢调控机制的深入了解， 最终人类能够 “理性化” 地 构建产生所需目的产物的基因工程菌。前体（precursor）：即在微生物培养过程中，外源添加的某一化学物质，通过微 生物的代谢，能够将其整体地或部分地整合到某一特定的次级代谢产物的分子中 去的化合物，如苯乙酸或苯乙酰胺及苯氧乙酸等） 。微生物的次级代谢： 微生物在一定生长时期（一般是稳定生长期） ，以初级代谢 产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能物质的过程。微生物次级代谢的特征：1. 次级

9、代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而在随后的生产期形成；2. 次级代谢以初级代谢产物为前体，并受初级代谢的调节；3. 次级代谢酶的专一性低；4. 种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物和化学键；如：抗生素、毒素、色 素、生物碱。5. 次级代谢产物的合成具有菌株特异性； 一种微生物的不同菌株可以产生分子结 构迥异的次级代谢物；不同种类的微生物也能产生同一种次级代谢物；6. 次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。如菌体生长，磷酸盐浓度0.3300mmol/L ;产物合成，磷酸盐浓度0.110mmol/L;7. 次级代谢酶在细胞中具有特定的位置和结构；8. 由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有

10、所变化;9. 次级代谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的代谢过程;这些基 因不仅位于微生物的染色体中也位于质粒中， 且后者的基因在次级代谢产物的合 成过程中往往起主导作用。微生物次生代谢产物固有特性： 1.特异性的微生物产生菌 2.生理活性的多样性 3. 独特的化学结构第四章（ #重要章节 #主要掌握四种抗生素的作用机制和耐药机制）B -内酰胺类抗生素（B -lactams）:指化学结构中具有B -内酰胺环的一大类抗生 素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、 单环B -内酰胺类等其他非典型B -内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、 毒性低、适应症

11、广及临床疗效好的优点。B -内酰胺类抗生素作用机制：青霉素等B -内酰胺类抗生素则以它们的结构与供 体底物（D-丙氨酰-D-丙氨酸）结构相似（二者都有高度反应性的-C-N键）而与转肽酶 起作用 ,从而干扰了正常的转肽反应。 然后导致细菌细胞壁不能正常合成， 使细菌 胞壁缺损，菌体膨胀裂解。B -内酰胺类抗生素耐药机制：1. 细菌产生B -内酰胺酶（青霉素酶、头抱菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活；2. 对革兰阴性菌产生的B -内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、 三代头抱菌素，其耐药发生机制是由于抗生素与大量的B-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位发生抗菌作用。此种B-

12、内酰胺酶的非水解机制又称为 “牵制机制” （trapping mechanism）；3. PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失 去抗菌作用。（与细菌细胞壁的合成、维持以及肽聚糖结构特征的调节等有关的 一组酶通常即被称之为 PBPs）4. 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变， 使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作 用靶位。5. 药物外排机制。细菌渗透性屏障 是细菌对药物产生耐药性的普遍性机制 （非特异性），而由 PBPs- 介导的和由B -内酰胺酶介导的耐药机制是细菌对B-内酰胺药物产生耐药性的特有机制（特异性）。克服细菌对B -内酰胺抗生素产生耐药性的对策

13、一个好的B -内酰胺类抗生素，能够有效地抑制粘肽的合成，则必须具备以下三 个条件：1）有好的渗透性，使药物能达到作用部位；2）对B -内酰胺酶稳定，使B -内酰胺环不被酶解；3）对靶酶，即对青霉素结合蛋白有高的亲和力，从而抑制PBPs的酶活力，使细菌生长抑制或死亡。克拉维酸对B -内酰胺酶的活性位点有高亲和力，能与催化中心相结合，以竞争 性抑制剂的方式发挥作用。随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应，通过B-内酰胺羰基和B -内酰胺环打开而使酶酰化，从而抑制耐药性。B -内酰胺酶抑制剂以下两种：1. 克拉维酸（clavulanic acid棒酸）为氧青霉烷类广谱B -内酰胺酶抑制剂，抗 菌谱广，

14、但抗菌活性低。与多种B -内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。2、 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）为半合成B -内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与 革兰阴性杆菌产生的B -内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用，抗菌作用略强于克 拉维酸，但需要与其他B -内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。B -内酰胺类抗生素代表药物：青霉素。氨基糖苷类抗生素： 氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成 的苷类抗生素。 有来自链霉菌的链霉素等、 来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基 糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗生素作用机制： 氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌 蛋白质

15、的合成， 此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程， 妨碍初始复合物的合 成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程的位点有三个 :一是特异性地抑制30S合成起始复合体的形成，如春日霉素；二是抑制70S合成起始复合体的形成和使fMet-tRNA从70S起始复合体上脱离， 如链霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素等；三是这类抑制 70S 合成起始复合体的抗生素也能引起密码错读。 氨基糖苷类抗生素耐药性机制1. 细菌产生一种或多种有关的钝化酶来修饰进入胞内的活性抗生素使之失去生 物活性；2. 氨基糖苷类抗生素的作用靶位核糖体或是与核

16、糖体结合的核蛋白的氨基酸发 生突变，而使进入胞内的活性抗生素不能与之结合或结合力下降。具有抗耐药菌作用的新的氨基糖苷类抗生素的研究开发 应用化学修饰的方法对那些易被各种钝化酶作用的位点进行结构改造， 能够得到 一系列非常有效的新的氨基糖苷类抗生素。一、对钝化酶作用位点进行结构修饰（一）克服磷酸转移酶钝化作用的新药开发（二）克服酰基转移酶钝化作用的新药开发（三）克服核苷转移酶钝化作用的1-N-取代的新药开发（四）制备改变手性结构的衍生物（五）1-C取代衍生物（六）卤代衍生物（七）其它衍生物（取代从而降低钝化酶的敏感性）二、应用酶学方法研究开发新的氨基糖苷类抗生素（一）磷酸转移酶（氨基脱去；酶自杀

17、性底物；酶抑制剂）（二）核苷酰转移酶（钝化作用）三、基于核糖体结构的新药设计以 30S 核糖体特别是 A 位点作为抗生素作用的靶位，进而有可能筛选和设计化 合物，使之能有效地结合于细菌 30S核糖体的A位点上，从而发现新的抗生素； 氨基糖苷类抗生素代表药物：链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素，阿米卡 星。MLS（macrolides-li ncosamids-streptogrami ns）是一类包括十四、十五和十六元大环 内酯类抗生素。MLS类抗生素的结构特性1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似；2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆 菌

18、以及革兰阴性球菌有效；3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对 阿齐霉素敏感。MLS类抗生素的作用机制大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成的抑制作用是特异性的，即30S亚基的形 成不受抗生素的影响，而且已组装好了的 50S大亚基也不会被降解。一般认为：MLS类抗生素为第I类型的蛋白质合成抑制剂， 即阻断50S中肽酰转 移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能与A位上的氨基酰tRNA结合形成 肽键。红霉素的抗菌作用机制：一是抑制50S核糖体大亚基的形成；另一个是抑制核糖 体的翻译作用。链阳性菌素A仅能结合在50S中不含氨

19、基酰tRNA的A位和P位，这种结合后 能够诱导核糖体产生永久性的构像变化并产生一个多余的60S亚基（这可能是由70S亚基分离而来），从而增加对B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链 阳性菌素B和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。因此，链阳性菌素A和B的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。MLS类抗生素耐药机制内在性耐药（in tri nsic resista nee）:所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药 性，这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于500的MLS类抗生素进入胞内。获得性耐药（acquired resista nee）: 1药物作用靶位分子发生

20、了变异；2.抗生 素活性分子被钝化；3.细菌产生药物主动转运。细菌对红霉素产生耐药性的作用机制1. 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）；2. 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；3. 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点 新型大环内酯类抗生素的耐药性对策1. 继续修饰红霉素化学结构；2. 寻找具有抗菌特点的新大环内酯；3. 探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物质；4. 开辟新用途。MLS类抗生素代表药物：红霉素，链阳性菌素。糖肽类抗生素：glycopeptide antibiotics.性质：糖肽类抗生素在结构上共具高度修 饰的七肽骨架，作用靶点在细菌胞壁成分D-丙氨酰-D-丙氨酸

21、上。依据所含氨基酸的不同可分为四个族： vancomycin族，ristocetin 族，avoparcin族，synmonicin 族。糖肽类抗生素作用机制：1.糖肽类抗生素的抗菌作用虽与 内酰胺类抗生素的相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的铰链，从而使细菌细胞发生溶解。2.直接抑制转葡基酶。革兰阳性菌的细胞壁是由一厚厚的肽聚糖层构成， 其位于细胞质膜(内膜的外侧)； 而革兰阴性菌在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜， 其阻止万古霉素 和替考拉宁等糖肽类抗生素渗透到肽聚糖。 因此，这类抗生素仅对革兰氏阳性菌 有效。细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制万古霉素耐药肠球菌(VRE) :

22、1.VRE逐渐增加的原因除了耐万古霉素的遗传因子 可以传播外；2. 将糖肽类抗生素作为动物生长促进剂用于食源性动物，提供VRE出现的选择压 力。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (methicillin resistant Staphylococcus aureus， MRSA) 万古霉素中等耐药金黄色葡萄球菌( vancomycin-intermidiate S.aureus， VISA)， 因此，由多重耐药的MRSA变迁为VISA而引起的感染就会导致任何治疗无效；细菌对万古霉素产生耐药性的机制是由于耐药菌能够产生一种分子结构不同于 敏感菌的肽聚糖前体末端二肽，D-丙氨酰-D与L酸、D-丙氨酰-D

23、-丝氨酸或D-丙氨 酸，使万古霉素分子不能与之结合，而细菌能够照样合成其细胞壁。对细菌产生万古霉素耐药性的更为精细的作用机制的研究发现： vanA 基因存在 于被称为转座子或跳跃基因的 Tn 1546中；这一转座子含有9个基因：其中二个 编码与转座能力有关的功能； 另外 7 个通常被称为万古霉素耐药基因的 “vanA 基 因簇”。具有抗耐药菌作用的新的糖肽类抗生素1. 达托霉素 的抗菌机制与糖肽类抗生素的作用机制不同：它可扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的磷壁（酸） 脂质（LTA的生物合成，改变细胞质膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀灭细菌的目

24、的；也有报道是其与细胞膜的结合，导致膜电位的降低，从而破坏胞内RNA和DNA的合成，最终抑制细菌生长。该抗生素的抗菌活性为浓度依赖性的，并受到 pH 和离子化钙浓度的影响。2. 雷莫拉宁的作用机制特异地抑制细胞壁上肽聚糖的生物合成 ,研究表明这种抑制方式与万古霉素及替 考拉宁的作用方式不同：抑菌作用发生在转肽反应之前，是一种膜上反应的抑制物,抑制UDP-N乙酰-D-葡 萄糖胺的掺入作用；万古霉素及替考拉宁的抑制作用主要发生在肽聚糖的延伸和交联水平上， 即作用 于肽聚糖生物合成的后期。3. 半合成糖肽类抗生素1、对糖肽类抗生素中的结合域进行改造2、改造和增加功能团3、改变糖肽类抗生素结构中的糖4

25、. 万古霉素耐药基因产物抑制剂的研究糖肽类抗生素代表药物：万古霉素。其他类别抗生素（主要前四种比较重要）利福霉素（安莎类抗生素） ：一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接着一个 芳香核的两个不相邻碳原子的“安莎桥”结构为特征的抗生素所组成。代表药物：利福平。其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素 磷霉素 的作用部位目前尚有争议，可能与磷酸烯醇丙酮酸竞争 UDP(uridine diphosphate)-NAG二磷酸尿喧啶核苷-N-乙酰葡糖胺)转移酶，抑制了粘肽合成的 第一步，使UDP-NAG不能转化为UDP-NAMA杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生，因而导致UDP-NAMA五肽在细胞浆

26、内堆积 ,从而影响细胞壁粘肽的合成。D-环丝氨酸和邻甲氨酰-D-丝氨酸的结构与D-丙氨酸相似，可干扰丙氨酸消旋酶 的作用，使L-丙氨酸不能变成D-丙氨酸，并可阻断两分子 D-丙氨酸连接时所需 D-丙氨酸合成酶的作用。多黏菌素 对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。 多肽类抗生素具有表面活性， 含有带 阳电荷的游离氨基， 能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合， 使 细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致 细菌死亡。其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素四环类抗生素素 抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。四环类抗生素耐药机制： 最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素

27、类抗生素耐药是 由Tet阻遏物识别作用所触发的；其引起阻遏物-操作子DNA复合物的缔合作用， 使耐药蛋白质TetA能够得以表达，TetA负责四环素的活性外排；Tet阻遏物与四 环素-镁复合的二聚体的2.5A分辨度的结晶结构揭示着详细的药物识别作用。氯霉素 为广谱抑菌剂。通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌 70s 核糖体的50s亚基，抑制转肽酶，使肽链的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而 阻止蛋白质的合成。高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。氯霉素耐药机制：细菌对氯霉素产生耐药性的主要作用机制是细菌产生的0-酰化酶将氯霉素分子中的游离羟基乙酰化所致。甾类抗生素 作用机制是对氨基

28、酸转移酶有选择性抑制作用 ,从而阻断细菌蛋白质 的合成。嘌呤霉素能和结合在P位的肽酰-tRNA反应，生成肽酰嘌呤霉素复合体，并从核 蛋白体上游离。 嘌呤霉素是革兰氏阳性细菌的强烈抑制剂， 它是肽合成的一种有 效抑制剂，所以对高等动物的毒性也颇大，没有临床应用价值。莫匹罗星 Mupirocin 为异亮氨酸的结构类似物， 其作用机制为通过抑制异亮氨酰 RNA合成酶，阻止异亮氨酰掺入到正在合成的肽链中去。B -内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、 MLS类抗生素和糖肽类抗生素四种抗 生素比较作用对象不同：B -内酰胺类抗生素作用对象是干扰转肽反应，从而使细菌不能 合成细胞壁；氨基糖苷类抗生素作用对象特

29、异性地抑制 30S亚基合成起始复合体的形成，抑制 细菌蛋白质的合成。MLS类抗生素作用对象是阻断50S亚基中肽酰转移酶中心的功能。 糖肽类抗生素作用对象干扰细菌细胞壁肽聚糖的铰链， 从而使细菌细胞发生溶解 或直接抑制转葡基酶。代表药物不同（太多，具体看上面） 耐药机制和对该机制对策不同 细菌产生耐药性机制1. 细胞外膜渗透性发生改变的耐药机制2. 主动外排的耐药机制，对策是采用外排泵抑制剂3. 细菌菌膜耐药机制主要包括渗透限制，营养限制，表达耐受表型，细菌菌膜环 境不均一， 对策是增强抗生素通透性， 用特殊的酶解离胞外基质， 以化学药物抑 制胞外基质合成以及在基因水平上控制细菌菌膜特异基因表达

30、等。寻找新的药物作用靶位与客服耐药性研究1. 抑制蛋白质合成2. 基于反义 RNA 沉默技术的脂肪酸合成酶 FabH 超敏细胞抑制模型（就是反义RNA沉默技术，反义RNA与靶位RNA结合，影响靶基因表达）3. 作用于细胞分裂的新靶位点4. 细菌感染的新的靶位分子，用药物将其抑制。5. 细菌宿主细胞表面黏附作为药物新靶点6. 使用疫苗（对脑膜炎抑制）7. 应用基因工程技术破坏细菌耐药性基因8. 使用粒细胞集落刺激因子能够提高白细胞的产生，减少抗菌药物使用量，降低 细菌耐药性。抗真菌药物的作用机制及耐药性 一、抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制 1作用于真菌细胞膜：作用靶位为真菌细胞膜的主要组成

31、 -麦角甾醇。多烯类抗真菌抗生素的作用机制： 抗生素发挥作用时首先与膜结合，其结合程度与膜内甾醇含量成正比。 结合后生成的膜 -抗生素复合物，使细胞质膜结构发生改变，在膜脂质双层中形 成由多烯大环内酯抗生素与胆固醇结合的环状化合物， 构成亲水通道， 致使细胞 内容物向胞外泄漏。2 作用真菌细胞壁合成：作用于甘露聚糖、几丁质、a-和B -葡聚糖3抑制蛋白质合成：干扰氨基酸的传输 4抑制电子传递：对线粒体呼吸链的电子传递具有抑制作用，从而干扰线粒体 的有氧呼吸，引起真菌细胞的死亡。5作用于核酸合成：具有鸟嘌呤相似结构的灰黄霉素以竞争性抑制作用干扰真 菌细胞的 DNA 合成，从而抑制其生长。抗菌肽 - 抗菌药物新资源一、抗菌肽：抗菌肽指昆虫体内经诱导而产生的一类具有抗菌活性的碱性多肽物 质，分子量在20007000左右，由2060个氨基酸残基组成二、阳离子多肽有两个显着的特征：1一是根据组成多肽分子的精氨酸和赖氨酸的数量，这些多肽具有至少一 个净的二价正电荷，这些氨基酸在自然