华西医院临床教学-抗菌药物及其合理应用

1、吕晓菊教授 四川大学华西医院感染性疾病中心四川大学华西医院感染性疾病中心 博士、教授、博导博士、教授、博导 中华医学会感染病分会中华医学会感染病分会 细菌与真菌病学组细菌与真菌病学组 委员委员 中国药学会抗生素专委会委员、临床药理学专委会中国药学会抗生素专委会委员、临床药理学专委会 委员委员 国家基本药物目录制定专家库成员国家基本药物目录制定专家库成员 四川省感染病分会委员、省感染病医师协会常委四川省感染病分会委员、省感染病医师协会常委 美国微生物学会美国微生物学会(ASM)会员会员 中国抗生素杂志中国抗生素杂志 编委编委 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志编委编委 中国临床药理学杂志中国临

2、床药理学杂志编委编委 中华医学杂志英文版中华医学杂志英文版编审专家编审专家 国家自然科学基金、国家新药、卫生部重大项目评审专家国家自然科学基金、国家新药、卫生部重大项目评审专家抗菌药物及其合理应用Antimicrobial agents and its rational use 四川大学华西医院感染性疾病中心四川大学华西医院感染性疾病中心 吕晓菊吕晓菊 目 标 safety 安全安全 efficacy 有效有效 economic 经济经济 Convenience 方便方便 抗菌药物应用原则A. 熟悉抗菌药物熟悉抗菌药物B.了解国家相关规定了解国家相关规定C.确定是否病原菌感染确定是否病原菌感染

3、D.重视病原学诊断重视病原学诊断E.关注病原菌耐药现状关注病原菌耐药现状F.了解感染部位、特点、经验用药了解感染部位、特点、经验用药G.依患者生理、病理、免疫等状态选药依患者生理、病理、免疫等状态选药H.给药方案、剂量、疗程适当给药方案、剂量、疗程适当I.避免违规避免违规J.注意特殊病原菌感染注意特殊病原菌感染K.关注抗菌药物的毒副作用关注抗菌药物的毒副作用L.加强综合治疗措施加强综合治疗措施 实用抗菌药物学实用抗菌药物学 A. A. 熟悉抗菌药物熟悉抗菌药物 抗感染药物抗感染药物 抗菌药物抗菌药物： 支原体、支原体、 立克次体、立克次体、 衣原体、衣原体、 细细 菌、菌、 螺螺 旋旋 体、体

4、、 放线菌放线菌 抗真菌药物抗真菌药物 抗病毒药物抗病毒药物 抗原虫药物抗原虫药物 抗蠕虫药物抗蠕虫药物 关注焦点关注焦点 1. 抗菌活性：广窄谱抗菌活性：广窄谱 杀抑菌杀抑菌 2. PK/PD特性：时间依赖特性：时间依赖 浓度依赖浓度依赖 3. 适应证：适应证： 感染菌种感染菌种 感染病种感染病种 4. 不良反应：毒性、过敏、二重感染不良反应：毒性、过敏、二重感染抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学Pharmacokenetics, PK 吸收吸收 A 分布分布 D 代谢代谢 M 排泄排泄 E 抗菌药物的药效学抗菌药物的药效学Pharmacodynamics, PDK 体外抗菌活性测定体

5、外抗菌活性测定抑菌环抑菌环 ： mmMIC ： ug/mlMBC ： ug/ml PKPK与与PDPD关系图关系图 PK/PD特性特性 时间依赖性时间依赖性 浓度依赖性浓度依赖性抗菌活性抗菌活性 血浓度血浓度 MIC MIC 血浓度血浓度 2-10 MIC 2-10 MIC T TMIC MIC 40% 40% AUC/MIC 30 ; 125 AUC/MIC 30 ; 125 Cmax/MIC Cmax/MIC用药次数用药次数 3-43-4次次 1-21-2次次代表种类代表种类 -lactam-lactam 氨基糖苷类氨基糖苷类 万古霉素万古霉素 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 阿奇霉素阿奇霉素 依据

6、依据PK/PD抗菌药物分三类抗菌药物分三类浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活与时间有关，但抗菌活性持续时间较长性持续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接抗菌作用与同细菌接触时间密切相关触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAE或或T1/2较长较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类、两性霉素类酯类、两性霉素B daptomycin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、林可霉内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶嘧啶链阳菌素、四环素、碳青霉烯链阳菌素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类

7、、大环内酯类、唑类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药类抗真菌药浓度依赖性浓度依赖性AUC0-24/MIC(AUIC)时间依赖性时间依赖性TMIC 和和 AUC/MIC时间时间-浓度依赖性浓度依赖性TMIC, PAE, T1/2 AUC/MIC 抗细菌药物分类与命名抗细菌药物分类与命名 1. 广谱广谱 窄谱窄谱2. 杀菌剂杀菌剂 抑菌剂抑菌剂3. 时间依赖性时间依赖性 浓度依赖性浓度依赖性4. 细胞壁细胞壁 细胞膜细胞膜 蛋白质蛋白质 核酸核酸种类种类 通用名通用名 商品名商品名喹诺酮类喹诺酮类 左氧氟沙星左氧氟沙星 可乐必妥可乐必妥 恒孚恒孚 左克左克 格朗特格朗特 药物种类药物种类 作用机理

8、作用机理 抗菌活力抗菌活力-内酰胺类内酰胺类 抑制菌抑制菌细胞壁细胞壁后期合成后期合成 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂糖肽类糖肽类 中期合成中期合成 同上同上 磷霉素类磷霉素类 早期合成早期合成 同上同上氨基糖苷类氨基糖苷类 抑制细菌抑制细菌蛋白质蛋白质合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂大环内酯类大环内酯类 同上同上 快效抑菌剂快效抑菌剂四环素类四环素类 同上同上 快效抑菌剂快效抑菌剂林可霉素类林可霉素类 同上同上 抑菌剂抑菌剂氯霉素类氯霉素类 同上同上 广谱抑菌剂广谱抑菌剂恶唑烷酮类（恶唑烷酮类（oxazolidinineoxazolidinine） 同上同上 低低- -抑，高抑，高- -杀杀 链

9、阳菌素类（链阳菌素类（Streptogramins) Streptogramins) 同上同上 低低- -抑，高抑，高- -杀杀 利福霉素类利福霉素类 抑制细菌抑制细菌RNARNA合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂喹诺酮类喹诺酮类 抑制细菌抑制细菌DNADNA合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂硝基咪唑类硝基咪唑类 抑制细菌抑制细菌DNADNA合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂磺胺类磺胺类 抑制细菌抑制细菌叶酸、叶酸、DNADNA合成合成 静止期抑菌剂静止期抑菌剂多粘菌素类多粘菌素类 损害损害细胞膜细胞膜 抑菌剂抑菌剂环酯肽类环酯肽类 损害细胞膜损害细胞膜 抑菌剂抑菌剂 B. B. 了解国家相关

10、规定了解国家相关规定 2004 抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则 20092009年年国家基本药物目录国家基本药物目录 2010 2010 中国国家处方集中国国家处方集 2010 卫生部卫生部产产NDM-1泛耐药肠杆菌科泛耐药肠杆菌科 细菌感染诊疗指南（试行版）细菌感染诊疗指南（试行版） 各类专业指南各类专业指南卫生部办公厅关于进一步加强卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知抗菌药物临床应用管理的通知 要点一要点一 以严格控制以严格控制类切口手术预防用药为重点，类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理进一步加强围手术期抗菌药物预防性应

11、用的管理术前术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药小时内，或麻醉开始时首次给药手术时间超过手术时间超过3小时或失血量大于小时或失血量大于1500ml，术中可给予，术中可给予第二剂第二剂总预防用药时间一般不超过总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至小时，个别情况可延长至48小时小时 常常见见手手术术预预防防用用抗抗菌菌药药物物表表手术名称手术名称抗菌药物选择抗菌药物选择颅脑手术颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可

12、加用甲硝唑第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术乳腺手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素周围血管外科手术周围血管外科手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素腹外疝手术腹外疝手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素胃十二指肠手术胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素阑尾手术阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲

13、松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦胸外科手术胸外科手术(食管、肺食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术心脏大血管手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素泌尿外科手术泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，第一、二代头孢菌素，环丙沙星环丙沙星一般骨科手术一般骨科手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑第一、二代头孢

14、菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）注：1. 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。2. 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。3. 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。4. 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或

15、去甲万古霉素预防感染。卫生部办公厅关于进一步加强卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知抗菌药物临床应用管理的通知 要点二要点二 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类经验性治疗：肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区氟喹诺酮类经验性治疗：肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染获得性泌尿系统感染其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结

16、果选用该类药物致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题切关注安全性问题 卫生部办公厅关于进一步加强卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知抗菌药物临床应用管理的通知 要点三要点三 严格执行抗菌药物分级管理制度严格执行抗菌药物分级管理制度 非限制使用非限制使用 限制使用限制使用 特殊使用特殊使用特殊使用特殊使用 医疗机构可根据本机构具体情况增加

17、医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用特殊使用”类别抗菌药物品种类别抗菌药物品种 1.第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等； 2.碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他倍他米隆、比阿培南等；米隆、比阿培南等； 3.多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；胺等； 4.抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康

18、唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。含脂制剂等。 特殊使用特殊使用 “特殊使用特殊使用”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定认定、 具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊会诊同意，同意， 具具高级高级专业技术职务任职资格的专业技术职务任职资格的医师医师开具处方后方可使用开具处方后方可使用 2.医师在临床使用医师在临床使用“特殊使用特殊使用”抗菌药物时要严格掌握适应证，抗菌药物时要严格掌握适应证， 药师药师要严格审核处方要严格审核处方3.紧急情况

19、下未经会诊同意或需越级使用的，处方量紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过不得超过 1日用量日用量，并做好相关病历记录，并做好相关病历记录卫生部办公厅关于进一步加强卫生部办公厅关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理的通知抗菌药物临床应用管理的通知 要点要点4 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 建立抗菌药物临床应用预警机制建立抗菌药物临床应用预警机制 三级医院要建立三级医院要建立规范规范的临床微生物实验室的临床微生物实验室 重视耐药率重视耐药率 1.对主要目标细菌耐药率超过对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将的抗菌药物，应及时将预

20、警信息通报本机构医务人员预警信息通报本机构医务人员2. 对主要目标细菌耐药率超过对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重的抗菌药物，应慎重经验用药经验用药3. 对主要目标细菌耐药率超过对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用药敏试验结果选用4. 对主要目标细菌耐药率超过对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用再决定是否恢复其临床应用 C. 确定是否病原菌感染确定是否病原菌感染1.定性：定性： 是否

21、病原菌感染是否病原菌感染2.定位：定位： 有或无系统症状有或无系统症状3.定因：定因： 感染病原菌种类感染病原菌种类 定性：是否感染定性：是否感染感染中毒症状感染中毒症状 寒战、高热； 谵妄症候群、反应迟钝、表情淡漠； 呼吸增快、呼吸衰竭； 心率加快、心音减弱、外周循环衰竭； 恶心、呕吐、腹泻、臌肠。定位：感染部位定位：感染部位症状与体征症状与体征“开放系统、闭合系统” 局部感染灶的查找； 全身性感染的确定： 明显的感染中毒症状； 未发现局部症状体征； 发现的局部症状体征很轻微、 与严重全身症状不一致； 发现多部位感染症状体征。3. 3. 定因：感染病原定因：感染病原经验推测经验推测+ +分离

22、培养分离培养 常有例外 确诊依据、选药依据仔细查体仔细查体 D. 重视病原学诊断重视病原学诊断1. 及时进行细菌涂片、培养及时进行细菌涂片、培养2. 标本合格标本合格3. 多次送检多次送检4. 分离菌鉴定到种分离菌鉴定到种5. 进行药敏实验进行药敏实验临床确定病原菌感染最主要问题临床确定病原菌感染最主要问题1. 很多医院很多医院无法无法进行细菌学检查进行细菌学检查2. 病原分离培养的阳性率不高病原分离培养的阳性率不高3. 杂菌污染问题（痰、小便）杂菌污染问题（痰、小便） 非典型细菌（立克次体、支原体、衣原体）感染非典型细菌（立克次体、支原体、衣原体）感染5. 病毒感染的干扰病毒感染的干扰 E.

23、关注病原菌耐药现状关注病原菌耐药现状 了解细菌天然耐药了解细菌天然耐药 2. 据培养与药敏结果选药据培养与药敏结果选药3. 及时了解科室、医院细菌耐药情况及时了解科室、医院细菌耐药情况4. 关注细菌耐药动态关注细菌耐药动态耐药性模式耐药性模式交叉耐药（交叉耐药（Cross drug resistance CDRCross drug resistance CDR） 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 如：氧氟沙星如：氧氟沙星、环丙沙星环丙沙星、诺氟沙星耐药诺氟沙星耐药多重耐药（多重耐药（Multi-drug resistanceMulti-drug resistan

24、ce，MDRMDR） 对作用机制不同的抗菌药物同时耐药对作用机制不同的抗菌药物同时耐药 如：青霉素类如：青霉素类、氨基糖苷类氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药氟喹诺酮类耐药泛耐药泛耐药 （Pan drug resistance， PDR） 对临床常用药物基本耐药对临床常用药物基本耐药 天然耐药菌天然耐药菌 支原体支原体 衣原体衣原体 立克次体立克次体 : 作用于细胞壁药物作用于细胞壁药物 耐药耐药 肠杆菌科细菌：肠杆菌科细菌： 青霉素青霉素G 肺炎链球菌肺炎链球菌: 丁氨卡那丁氨卡那 耐药耐药 肠球菌属肠球菌属: 头孢菌素类耐药头孢菌素类耐药 产单核李斯特菌产单核李斯特菌: 头孢菌素类头孢菌素类 耐药

25、耐药 沙门菌、志贺菌：沙门菌、志贺菌： 氨基糖苷类、氨基糖苷类、1，2代头孢耐药代头孢耐药 嗜麦芽窄食单胞菌：嗜麦芽窄食单胞菌： 碳青霉烯类碳青霉烯类 经验治疗：经验治疗： 第三代头孢第三代头孢 菌素？菌素？病原学：病原学： 血培养血培养2次：次： （+） 产单核李斯特菌产单核李斯特菌 脑脊液脑脊液2次次: (+) 产单核李斯特菌产单核李斯特菌 氨苄西林氨苄西林 2g ivgtt q4h +氨基糖苷类氨基糖苷类 氨苄西林氨苄西林 2g ivgtt q4h +磺胺磺胺 美罗培南美罗培南 2g ivgtt q8h 利奈唑胺利奈唑胺+ 利福平利福平 病例病例 1 热点热点-革兰阳性耐药菌革兰阳性耐药

26、菌 MRS耐甲氧西林葡萄球菌 Methicillin Resistant Staphylococci VRSA耐万古霉素葡萄球菌 Vancomycin Resistant S.aureus PRSP耐青霉素肺炎链球菌 Penicillin Resistant Streptococcus pneumococciPenicillin Resistant Streptococcus pneumococci VRE耐万古霉素肠球菌 Vancomycin Resistant EnterococcusCLSICLSI标准：标准： 用用苯唑西林苯唑西林筛查筛查 10 mm MRSAMRSA 17 mm MR

27、 CoNS 用用头孢西丁头孢西丁筛查筛查 19 mm MRSAMRSA 20 mm MSSA 凡凡MRSMRS菌菌: : 不管其不管其 MICMIC值或抑菌环大小如何，均应报告值或抑菌环大小如何，均应报告 该细菌对所有该细菌对所有-内酰胺类耐药，以免误导临床。内酰胺类耐药，以免误导临床。 Methicillin Resistant Staphylococci， MRS的确定的确定抗菌抗菌药物药物MRSA（n=99）MSSA（n=9）总耐总耐P值值 R I S R I S药率药率利奈唑胺利奈唑胺001000 01000去甲万古霉素去甲万古霉素00100 0 01000万古霉素万古霉素001000

28、 01000头孢西丁头孢西丁100000 010091.70.05利福平利福平50.5049.511.1 088.947.20.05阿米卡星阿米卡星47.521.231.30 11.1 88.943.50.05莫西沙星莫西沙星75.84.020.20 11.1 88.970.40.05克林霉素克林霉素79.81.019.255.6 0 44.477.80.05红霉素红霉素86.91.012.166.7 033.385.20.05磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑10000100 0 0100头孢唑啉头孢唑啉75.80 24.222.2 0 77.871.30.05CASE 2CASE 2 女性女性 21岁岁

29、 发热、贫血发热、贫血1月余月余 2008年年3月月11日入院日入院 风心病二尖瓣换瓣术后风心病二尖瓣换瓣术后1年年 院外用多种抗菌药物院外用多种抗菌药物(青霉素、克林霉素、唑林等青霉素、克林霉素、唑林等) 我院血培养示金葡菌（苯唑西林耐药我院血培养示金葡菌（苯唑西林耐药-MRSA）人工瓣膜赘生物人工瓣膜赘生物 用去甲万古霉素用去甲万古霉素3周后出院，继续用药至周后出院，继续用药至2月疗程月疗程 随访情况良好随访情况良好Case 316岁岁 女性女性 地震伤员地震伤员昏迷昏迷肺部感染肺部感染用过头孢夫辛用过头孢夫辛 莫西沙星莫西沙星 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 泰能泰能+氟康唑氟康唑

30、？热点 G- 耐药菌 超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBL)(ESBL) Extended-spectrum -lactamasesExtended-spectrum -lactamases 头孢菌素酶头孢菌素酶(AmpC)(AmpC) 多重耐药铜绿假单胞菌（多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PAMDR-PA） Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosaMulti-drug resistant Pseudomonas aeruginosa 多重耐药鲍曼不动杆菌（多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-ABMDR-AB） Multi-drug resistant

31、 Acinetobacter baumanniiMulti-drug resistant Acinetobacter baumannii-内酰胺酶青霉素青霉素1st 头孢头孢2ed菌素菌素3rd 头孢菌素头孢菌素4th 头孢菌素头孢菌素碳青霉烯类碳青霉烯类青霉素酶青霉素酶广谱广谱-内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA (D类)、KPC（C类）代表酶。头孢菌素酶头孢菌素酶CASE 4 男性男性 58岁岁 C

32、ASE 5 男男 56岁岁 破伤风破伤风痰培养痰培养 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 多量多量S 2种种 I 0 种种 R 15种种氨苄西林（氨苄西林（AMP ） R头孢曲松（头孢曲松（CTR） R氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦 （AMP/SBT） R头孢噻肟（头孢噻肟（CTX） R氨曲南（氨曲南（AZT） R头孢他啶（头孢他啶（CAZ） R丁胺卡那霉素（丁胺卡那霉素（ AMK ） S头孢西丁（头孢西丁（CXT） R复方新诺明（复方新诺明（SMZ-TMP） R头孢唑啉（头孢唑啉（CZL） R环丙沙星（环丙沙星（CPLX） R妥布霉素（妥布霉素（TBM） R庆大霉素（庆大霉素（GM） R亚胺培南（亚胺培南

33、（IMP） S头孢吡肟（头孢吡肟（CPM） R哌拉西林（哌拉西林（PIP） R哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦（他唑巴坦（PIP/TAZ） R 治疗治疗 ? 耐药类型？耐药类型？产产NDM-1酶菌感染的治疗酶菌感染的治疗 轻中度感染轻中度感染： 氨基糖苷类氨基糖苷类 、氟喹诺酮类、磷霉素类、氟喹诺酮类、磷霉素类 单用或联合单用或联合 无效者无效者 选替加环素、多粘菌素选替加环素、多粘菌素B 或（或（E） 重度感染重度感染 据体外药敏及疗效及时调整据体外药敏及疗效及时调整 替加环素替加环素 联合多粘菌素联合多粘菌素 磷霉素类磷霉素类 氨基糖苷类氨基糖苷类 碳青霉烯类碳青霉烯类 联合多粘菌素联合多粘菌素

34、 氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 耐药耐药 青霉素类: 青霉素、苯唑西林青霉素、苯唑西林( (新青新青)、 氨苄、阿莫西林氨苄、阿莫西林 头孢菌素类: 一代 二代； 噻肟 曲松（差） 氟喹诺酮: 诺氟沙星 红霉素类 林可霉素类 四环素类 糖肽类 厄他培南 替加环素 利奈唑胺 达托霉素 1.多处刀砍伤多处刀砍伤2.肺部感染肺部感染 10月月10日痰日痰MDR不动杆菌不动杆菌3.化脓性颅内感染化脓性颅内感染 10月月13日日 CSF 有核细胞有核细胞20000 x 106/L,多核多核99% 蛋白蛋白2.9 G/L 糖糖0.08mM/L 氯化物氯化物 107.5

35、mM/L 培养培养MDR不动杆菌不动杆菌 舒普深舒普深+可乐必妥可乐必妥+米诺环素米诺环素4. 菌群失调性肠炎菌群失调性肠炎 制霉菌素制霉菌素 100MU Tid 3d 无效无效 去甲万古霉素去甲万古霉素 0.1qid 7d 痊愈痊愈 病例病例6 男性男性 61岁岁 卫生部要求报告的多重耐药菌卫生部要求报告的多重耐药菌对三种以上不同类别的抗菌药物同时耐药的细菌对三种以上不同类别的抗菌药物同时耐药的细菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 耐万古霉素肠球菌 VRE 产超广谱酶细菌 ESBL 多重耐药铜绿假单胞菌 MDR-PA 多重耐药不动感菌 MDR-AB F. 了解感染部位、特点、经验用药了解

36、感染部位、特点、经验用药1. 感染部位感染部位2. 临床特点临床特点3. 前期经验治疗效果前期经验治疗效果4. 社区感染与医院感染社区感染与医院感染 经验治疗经验治疗 + 目标治疗目标治疗 empirical therapy + evidence-based therapy 感染发生基础感染发生基础 感染发生基础感染发生基础 感染病情程度感染病情程度 感染病情程度感染病情程度疑诊细菌感染疑诊细菌感染 肯定细菌感染肯定细菌感染可能病原菌可能病原菌 已知病原菌已知病原菌当前耐药状况当前耐药状况 分离菌耐药情况分离菌耐药情况 I组：门诊病人，无心肺疾病史，无修正因子组：门诊病人，无心肺疾病史，无修正

37、因子 常见病原常见病原治疗治疗 肺炎链球菌肺炎链球菌新一代大环内酯类新一代大环内酯类 肺炎支原体肺炎支原体 阿奇霉素或克拉霉素阿奇霉素或克拉霉素 肺炎衣原体（单独或混合）肺炎衣原体（单独或混合） 或多西环素或多西环素 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 或前或前3月用过抗菌药物月用过抗菌药物 呼吸道病毒呼吸道病毒 阿奇或克拉阿奇或克拉+ AMO 其他病原体其他病原体 阿奇或克拉阿奇或克拉+ AM/CLA 军团菌军团菌 呼吸呼吸 FQNS 结核杆菌结核杆菌 地方性真菌地方性真菌 疗程：疗程： 肺链肺链 退热后退热后3d 菌血症菌血症 10-14d 非典型非典型 21dIVb组：组：ICU病人，有绿脓杆菌危

38、险因素病人，有绿脓杆菌危险因素常见病原常见病原 治疗治疗绿脓杆菌绿脓杆菌肺炎链球菌肺炎链球菌(包括包括DRSP)军团菌军团菌肠道革兰阴性杆菌肠道革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肺炎支原体肺炎支原体呼吸道病毒呼吸道病毒其他其他肺炎衣原体肺炎衣原体 结核杆菌结核杆菌 地方性真菌地方性真菌静脉用抗假单胞菌静脉用抗假单胞菌B-内酰胺类（头孢吡内酰胺类（头孢吡肟，亚胺培南，美罗培南，哌拉西林肟，亚胺培南，美罗培南，哌拉西林/三三唑巴坦）静脉用抗假单胞菌的氟喹诺唑巴坦）静脉用抗假单胞菌的氟喹诺酮类（环丙沙星）酮类（环丙沙星）或或静脉用抗假单胞菌静脉用抗假单胞菌B-内酰胺类静

39、脉用内酰胺类静脉用氨基糖苷类静脉用大环内酯类（阿奇氨基糖苷类静脉用大环内酯类（阿奇霉素）（或静脉用不抗假单胞菌的氟喹霉素）（或静脉用不抗假单胞菌的氟喹诺酮类）诺酮类）CAP治疗指南推荐建议治疗指南推荐建议CAP指南指南患者类型患者类型推荐用药推荐用药证据等级证据等级2007年年IDSA/ATS门诊患者门诊患者(有基础疾病有基础疾病或近或近3月用抗生素月用抗生素)呼吸氟喹诺酮类呼吸氟喹诺酮类或或 -内酰胺类内酰胺类+大环内酯大环内酯1级证据级证据住院患者住院患者(非非ICU)呼吸氟喹诺酮类呼吸氟喹诺酮类或或 -内酰胺类内酰胺类+大环内酯大环内酯1级证据级证据2006年年 中国中国青壮年、无基础疾

40、病青壮年、无基础疾病患者患者呼吸氟喹诺酮类呼吸氟喹诺酮类 -内酰胺类内酰胺类+大环内酯大环内酯老年人或有基础疾病老年人或有基础疾病患者患者呼吸氟喹诺酮类呼吸氟喹诺酮类 -内酰胺类内酰胺类+大环内酯大环内酯入院治疗入院治疗(非非ICU)患患者者静脉注射静脉注射呼吸氟喹诺酮类呼吸氟喹诺酮类；头孢曲松单用或联合注射大环内头孢曲松单用或联合注射大环内酯类酯类 G.G.依患者的生理、病理、免疫等状态选药依患者的生理、病理、免疫等状态选药1. 新生儿、幼儿新生儿、幼儿 2. 老老 年年3. 孕妇、乳妇孕妇、乳妇4. 肝功能减退肝功能减退5. 肾功能减退肾功能减退6.免疫缺陷者免疫缺陷者老人感染特点易发生细

41、菌感染常见肺炎、尿感、胆道感染、败血症常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌老人抗菌药药理肾功减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退剂量宜低、分次给药注意全身状态心功能、水盐平衡小儿抗菌药药理药物酶系不成熟，血浓度偏高药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢胞外溶液量大，药物消除慢与血浆蛋白结合松，游离药物多与血浆蛋白结合松，游离药物多小儿

42、抗菌治疗剂量宜低剂量宜低避免应用毒性明显的药物：避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注避免肌注血容积大，肾血流量大，分布容积大血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿药物通过胎盘，影响胎儿孕妇抗菌药药理药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高乳汁中含量较高喹

43、诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑啶、甲硝唑、异菸肼、异菸肼、乳汁含量较低乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类哺乳期患者抗菌药物的应用哺乳期患者抗菌药物的应用抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 A B C D XFDA分类分类 抗微生物药抗微生物药A. 在孕妇中研究证实无危险性在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类

44、青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 动物研究显示毒性，人体研究动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D. 已证实对人类有危险性，但仍已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多可能受益多氨基糖苷类 四环素类X. 对人类致畸，危险性大于受益对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林 肾功能不全肾功能不全/ /肝功能不全肝功能不全

45、/ /肝肾功能联合不全肝肾功能联合不全肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾 功 不 全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联 合 不 全：无合宜建议。平衡两者病变的程度注意:老年人血肌酐正常不代表肾功能正常！肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用原则大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性

46、，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用肝功能减退时适用的抗菌药- -内酰胺类内酰胺类多粘菌类多粘菌类氨基糖苷类氨基糖苷类磷霉素磷霉素万古霉素类万古霉素类 莫西沙星（莫西沙星（child A/Bchild A/B）肾功能损伤者感染

47、时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B B、异烟肼、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄

48、、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMPSMZ+TMP* *避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者不宜用者四环素类四环素类* * *、呋喃妥因、萘啶酸、呋喃妥因、萘啶酸*在

49、血药浓度监测条件下应用*除多西环素外 H H.给药方案、剂量、疗程适当给药方案、剂量、疗程适当 能口服，不肌注或静滴，不主张静推能口服，不肌注或静滴，不主张静推2. 掌握联合用药指征掌握联合用药指征3. 提倡：序贯治疗、降阶梯治疗、策略性换药提倡：序贯治疗、降阶梯治疗、策略性换药 4. 据药物的据药物的 T1/2、PAE、TMIC、 Cmax/MIC、MPC等参数决定给药次数等参数决定给药次数5. 剂量、疗程适当剂量、疗程适当 联合用药适应证联合用药适应证 (1)病原未明的严重感染病原未明的严重感染 (2)单一药不能控制的严重感染和严重混合感单一药不能控制的严重感染和严重混合感染染 (3)需要

50、长期用药易产生耐药者需要长期用药易产生耐药者 (4)减轻药物的毒副作用减轻药物的毒副作用 抗菌药物的联合应用必需是累加和协同。抗菌药物的联合应用必需是累加和协同。 联合用药联合用药 联合联合 效应效应 模式模式1+2 协同协同 1+1 21+3 拮抗拮抗 1+121+4 累加累加 1+1=22+3 累加累加or协同协同3+4 累加累加 种类种类 1. 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 2. 静止期杀菌剂静止期杀菌剂3. 快效抑菌剂快效抑菌剂4. 慢效抑菌剂慢效抑菌剂 I. 避免违规避免违规1. 不合理联合用药不合理联合用药 忽视病灶处理忽视病灶处理 忽视医院感染预防措施忽视医院感染预防措施 有条件不作

51、病原菌检查有条件不作病原菌检查2. 非感染患者用抗菌药物非感染患者用抗菌药物 J.注意特殊病原菌感染 结核结核 真菌真菌3. 原虫原虫4. 蠕虫蠕虫病例病例 8病例病例 9 K. 关注抗菌药物的毒副作用菌药物的毒副作用 Adverse Drug Reaction, ADR 1、毒性反应、毒性反应 2、变态反应、变态反应 3、二重感染、二重感染 毒性反应毒性反应1.消化系统：消化系统：最常见最常见2.皮肤软组织：皮肤软组织：3.肾肾 氨基糖苷类，多粘、两性霉素氨基糖苷类，多粘、两性霉素B、万古、万古、 青霉素、一代头孢等。青霉素、一代头孢等。4.肝肝 INH, 利福平利福平, 红霉素脂化物红霉素脂化物, 四环素四