药物化学第四章

1、循环系统图维持生命最重要的系统维持生命最重要的系统循环系统药物特点循环系统药物特点 种类繁多且更替快种类繁多且更替快 作用机制复杂作用机制复杂 作用靶点多作用靶点多 新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂别复杂按按药效药效分类分类 抗心绞痛药抗心绞痛药 抗高血压药抗高血压药 抗心律失常药抗心律失常药 强心药强心药 抗血栓药抗血栓药 调血脂药调血脂药 止血药止血药按按作用靶点作用靶点分类分类 作用于受体（作用于受体（ 、 、AngAng等）药物等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯作用于离子通道（钙、钠、钾、氯

2、等）等） 药物药物 酶抑制剂（酶抑制剂（PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按按药效和作用机制药效和作用机制分类分类 受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 钠、钾通道阻滞剂（心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常） ACEACE抑制剂及抑制剂及AngAng受体拮抗剂受体拮抗剂 （高血压、心力（高血压、心力衰竭）衰竭） NONO供体药物（心绞痛、心力衰竭）供体药物（心绞痛、心力衰竭） 强心药强心

3、药 调血脂药调血脂药 抗血栓药抗血栓药 其他心血管药物其他心血管药物 -受体的分布受体的分布 主要分布：主要分布： 1 1 - - 受体受体 心脏心脏 2 2 - - 受体受体 血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌 同一器官可同时存在不同亚型同一器官可同时存在不同亚型 心房心房 1 1： 2 2 为为5 5：1 1 人的肺组织人的肺组织 1 1： 2 2 为为3 3：7 7 b b-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非选择性非选择性b b-受体阻滞剂受体阻滞剂：同一剂量对：同一剂量对b b1和和b b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多普

4、萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔洛尔选择性选择性b b1受体阻滞剂受体阻滞剂：如普拉洛尔，美：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔托洛尔和阿替洛尔非典型的非典型的b b受体阻滞剂受体阻滞剂：对：对、都有阻都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛一、非选择性一、非选择性b-受体阻滞剂受体阻滞剂 特点：同一剂量对特点：同一剂量对b b1和和b b2-受体产生相似受体产生相似幅度的拮抗作用幅度的拮抗作用 代表药物：普萘洛尔代表药物：普萘洛尔盐酸普萘洛尔结构特点盐酸普萘洛尔结构特点321HOHONH. HCl1异丙氨基2丙醇3（1萘氧基萘氧基)S构型（左旋体）发现发现 1948年Ahl

5、quist首次肾上腺素受体有和两种亚型 20世纪Black提出对冠心病治疗新思路 19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现HOHONOHNOHClClDCI发现发现 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔 无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔 无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床NOHClClDCIONOH普萘洛尔的合成路线盐酸普萘洛尔的临床用途 心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速） 心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心

6、绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用） 抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）NHH3COHOOCH3CH3O结构改造得超短效药物 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团引入易水解基团结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）ONHNHOHONHNHOOONHNOHHOOHOOHNH吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服

7、一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼再还原成醇。用于青光眼前药化前药化前药化前药化b b受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系NHCH3OHHCH3ONHHOHCH3CH3用S，CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失R构型异构体活性强，S构型异构体活性降低或消失HNNHOHCH3CH3OH3C

8、O二、选择性二、选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞剂 受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔。4-取代苯氧丙醇取代苯氧丙醇胺类化合物胺类化合物选择性选择性1 1受体阻滞剂特点受体阻滞剂特点 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔也是专一性1受体阻滞剂HNNHHOOCH3OH3CCH3CH3O醋丁洛尔醋丁洛尔代表药物：酒石酸美托洛尔代表药物：酒石酸美托洛尔 治疗高血压、心绞痛治疗高血压、心绞痛 不会引起支气管收缩的副作用不会引起支气管收

9、缩的副作用4-醚取代醚取代体内代谢体内代谢 口服吸收完全，半衰期口服吸收完全，半衰期37h 主要以代谢物形式经肾脏排出体外主要以代谢物形式经肾脏排出体外 代谢途径代谢途径 脱甲基脱甲基 去氨基去氨基 氧化氧化HOONHHOHCH3CH3OONHHOHCH3CH3H3CHOONHHOHCH3CH3OOONHHOHCH3CH3H3COHOOOHHOHH3CO酒石酸美托洛尔的合成路线酒石酸美托洛尔的合成路线三、非典型三、非典型受体阻滞剂受体阻滞剂 单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。 同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用 设计了

10、使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物 用于重症高血压和充血性心力衰竭非典型非典型受体阻滞剂受体阻滞剂拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 labetalol carvedilol labetalol carvedilol 拉贝洛尔拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。 卡维地洛卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体阻滞剂。离子通道的生物学

11、特性离子通道的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道的生物学特性离子通道的生物学特性 心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。离子通道示意图离子通道示意图离子通道的

12、种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道钙离子通道 钠离子通道钠离子通道 钾离子通道钾离子通道 氯离子通道氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道阻滞剂特点 有选择性和非选择性之分； 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关； L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径； 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。钙通道阻滞剂类药物的分类1. 选择性钙通道阻滞剂 类: 硝苯地平 类: 维拉帕米 类: 地尔硫2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明一、一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平N

13、ifedipine(代表药物） 降压，抗心绞痛，降压，抗心绞痛，2 23 3次次/ /天，副反应发生率天，副反应发生率17174040，主，主要为踝部水肿；要为踝部水肿； 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。Nifedipine理化性质理化性质 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物Nifedipine体内代谢体内代谢 口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用

14、时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性NNO2CH3CH3CO2CH3CH3OCONNO2CH3CH3CO2CH3CH3OCO O 硝苯吡啶H2NNO2CH3CH3CO2HCH3OCONCH3CH3OCOOONO2NNO2CH2OHCH3CO2HCH3OCO二氢吡啶类药物的特点 扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与可与b b-受体阻滞剂、强心苷合用。受体阻滞剂、强心苷合用。尼莫地平尼莫地平 C4为手性碳

15、，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。尼卡地平尼卡地平 第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂 氨氯地平氨氯地平( (洛活喜洛活喜) )：19901990年上市，降压，抗心绞痛，年上市，降压，抗心绞痛，t t1/21/2：3550h3550h，1 1次次/ /天，用量小，活性大，起效较慢，天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代但持续时间长，副作用轻。第三代DHPDHP。 尼索地平尼索地平：19901990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，年上市，主要用

16、于降压和抗心绞痛，作用迅速。作用迅速。氨氯地平氨氯地平 尼索地平尼索地平二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系1,4-1,4-二氢吡啶环是二氢吡啶环是必需结构，吡啶必需结构，吡啶或六氢吡啶环则或六氢吡啶环则无活性，无活性，1 1位位N N不不被取代为佳。被取代为佳。2,6-2,6-位取代基应为位取代基应为低级烷烃。低级烷烃。3,5-3,5-位取代基酯基是位取代基酯基是必要结构，必要结构，-COCH-COCH3 3，-CN-CN活性降低，硝基活性降低，硝基则激活钙通道。则激活钙通道。若若C4C4有手性，立体有手性，立体结构有选择作用。结构有选择作用。4 4位取代苯基上邻、位取代苯基

17、上邻、间位有吸电子基团间位有吸电子基团时活性较佳。时活性较佳。地尔硫地尔硫 用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。明显副作用。治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100100，后者后者7878。 二、二、苯并硫氮类钙通道阻滞剂盐酸地尔硫盐酸地尔硫的代谢途径的代谢途径苯并硫氮类药物的构效关系三、三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂 人工合成的罂树碱衍生物 通过N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心

18、动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米维拉帕米的体内代谢 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性； O-去甲基成为无活性代谢物； 半衰期为48h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。应用特点应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等

19、副作用。四、非选择性钙通道阻滞剂四、非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉名类普尼拉名类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等 NNHNNHFFNHHH桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪 普尼拉名普尼拉名一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂 钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。 钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，

20、因而具有良好的抗心律失常作用。钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类 Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。 Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。 Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。1.1 Ia类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁NNHHHOC

21、H3OH2SO4H2O224389 金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。 奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。 用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。 缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物奎尼丁的代谢反应1.2 Ib类钠离子通道阻滞剂盐酸美西律 1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物， 1972年发现其抗心律失常作用。 对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。 药用外消旋体。 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心

22、肌梗死、心脏手术所引起者）美西律的合成路线1.3 Ic类钠通道阻滞剂 均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。普罗帕酮普罗帕酮 氟卡尼氟卡尼二、钾通道阻滞剂 钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎

23、毒、蛇毒、蜂毒胺碘酮胺碘酮 又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物； 在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全； 临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。钾通道阻滞剂代表药物胺碘酮的发现 1960s，临床上用于治疗心绞痛 发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对、受体有非竟争性阻滞作用 1970s，作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常吸收与代谢特点 本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.3344天 分布广泛，可蓄积在多种器官

24、和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。胺碘酮的合成路线主要学习内容一、ACE 抑制剂 卡托普利二、Ang受体拮抗剂 氯沙坦卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 合理药物设计的范例血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的10肽肽活性的活性的8肽肽血管紧张素 导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增

25、加了血容量 最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强4050倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用血管紧张素对血压的调节作用血管紧张素转化酶抑制剂 肾素血管紧张素II受体血压升高阻断阻断阻断血管紧张素II受体拮抗剂血压上升血管收缩 或 醛固酮分泌血管紧张素原(angiotensinogen)血管紧张素 IAng. I血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素 IIAng. II一、ACE抑制剂卡托普利 Captopril，开博通，巯甲丙脯酸 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用二个手性碳原子卡托普利的发

26、现 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程NOOH脯亮谷脯精脯色谷NOOHOOHONOOHOOHOCH3HNOOHOOHSCH3H替普罗肽 Teprotide琥珀酰L脯氨酸 Succinyl-L-prolineD甲基琥珀酰L脯氨酸 DMethylsuccinyl-L-proline 卡托普利 Captopril有抑酶活性，但口服无效受羧肽酶A抑制剂研究的启发对酶有特异性抑制作用，但作用很弱结构改造，引入手性碳原子抑酶活性提高15

27、20倍用对锌离子亲和力更强的巯基代替羧基抑酶活性增强1000倍，且可口服Captopril与ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯巯基基与与Zn2+结结合合体内代谢特点 口服后约50以原型药经肾排出。 代谢失活 小部分在肝进行甲基化； 大部分在血中氧化为二硫化物。 二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管

28、等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。临床用途及不良反应 第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。 -SH引起的不良反应： 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； 味觉丧失、蛋白尿的副作用。Captopril的合成 用-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，1984年在美国上市同类药物依那普利 enalapril同类药物福辛普利 fosinopril 含磷酰结构 以磷酰

29、基与ACE酶的Zn2+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢； 如肾功能损伤，则在肝代谢； 无蓄积毒性。ACEI类药物的构效关系二、血管紧张素受体拮抗剂 氯沙坦氯沙坦发现沙拉新 在ACEI发现之前，已开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床肌氨酸肌氨酸发现 开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 天天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙丙SaralasinAng Recepto

30、r发现先导结构 1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 发现结构改造 先导化合物的发现与优化 得到可以口服，高活性的药物Losartan 其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。作 用 第一个上市的Ang受体拮抗剂 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用 Ang受体拮抗剂直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用 与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同Losartan代谢及作用特点 降压作用可持续24h，用于原发性高血压 不引起干咳 代谢物也有抗高血压活性 Ang受

31、体拮抗剂的构效关系 简介 NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子，临床上治疗心绞痛的主要药物。 心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。NO供体药作用机制 NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压；NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。激活NO供体鸟苷酸环化酶GTPcGMPcGMP蛋白激酶去磷酸轻链肌凝蛋白肌凝蛋白血管松弛扩张缓解心绞痛等疾病NO1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物 共同特点：经口腔黏膜吸收迅

32、速，起效快，抗心绞痛作用明显。 erythrityl tetranitrate作用时间较长； isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。 硝酸甘油硝酸甘油 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 丁四硝酯丁四硝酯nitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranitratenitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranitrate代表药物：硝酸甘油理化性质常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解-避光保存。在中性和

33、弱酸性条件下相对稳定。在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（消除）和醛（-消除）。ONO2RH-OHR + NO3- + H2ORONO2-OHROH + NO3- + NO3- + H2ORHO-OHONO2RH硝酸甘油甘油二硝酸酯甘油单硝酸酯甘 油极性化合物CO2糖原, 蛋白质, 脂质, 核苷尿液, 胆汁排出体外硝酸甘油的生物转化和代谢临床应用及特点 治疗心绞痛。 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。 能引起偏头痛 药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜或舌下含服或静脉注射给药。 吸收快，起效快 硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继续服用该类药物仍然有效。

34、其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起效，持效约1h。进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达100%。可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrateisosorbide dinitrate单硝酸异山梨醇单硝酸异山梨醇isosorbide mononitrate isosorbide mononitrate 2. 非硝酸酯类药物 吗多明吗多

35、明 具扩张血管作用；舌下给药后24min即可起效，持续有效时间为67 hr；疗效可靠，首过效应较低；比Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。硝普钠硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。 吗多明吗多明 硝普钠硝普钠molsidomine sodium nitroprussidemolsidomine sodium nitroprusside强心药简介 亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。 临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF） 研

36、究开发较困难：有多种疾病可造成心力衰竭；病理过程尚未完全阐明。 强心药特点及其分类 特点：结构差别大，作用机制各不相同。 分类：硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂多巴胺类钙敏化药：匹莫苯磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农非特异性受体激动剂：多巴酚丁胺强心苷类：地高辛强心苷代表药物：地高辛 digoxin 狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷强心甾烯类，即甾核C17位连接的是五元不饱和内酯环。甾核中A、B环，C、D环均为顺式稠合，B、C环以反式稠合。糖基部分由三个-D-洋地黄毒糖组成，糖分子之间以1，4糖苷键相连。强心苷类药物的发现 2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿； 用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内

37、服利尿、下泻并治头痛、痉挛 。 15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭 ； 1785年 ，W. Withering正式报道 洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。 1814年，F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。 19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病，如发热、出汗、炎症等。 强心苷类药物的发现 提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心苷。 20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。 20年代，发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。 50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。 60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。来源 digoxin是强心苷类药

38、物的典型代表。 从毛花洋地黄的叶中提取得到。 作用机制和临床应用 抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性， 膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用。 主要用于各种充血性心力衰竭。 安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。 中毒时会引起各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。 中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)， 临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。其他天然强心苷类药物其他天然强心苷类药物 天然及半合成强心苷类药物构效关系其他类型强心药其他类型强心药NHNNNHOOHOHONHOHHNONN米力农Milrinone多巴酚丁胺Dobutamine匹莫苯Pimobendan

39、磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性受体激动剂钙敏化药 血脂（Blood-lipid） 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白 。 脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯 各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 ， 如果比例失调则表示脂代谢失常。脂蛋白（Lipoproteins） 乳糜微粒（Chylomicron CM） 极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)高血压与血脂转运高

40、血脂与动脉粥样硬化高血脂的原因及其后果 高脂血症血浆总胆固醇 5.7mmol/L甘油三酯 1.7 mmol/L 过度摄取或脂质代谢失常 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病的主要病理基础 调血脂的重要性 超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。 超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。 血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。调血脂药的分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三

41、酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位代表药物：洛伐他汀 lovastatin135721462-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-）基8-乙基2-甲基丁酸酯基3-甲基六氢萘（母核）7-甲基HOHHOOHOOS构型RS构型S构型发现 197

42、6年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固 因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。 发现 西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。 不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。 洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。 默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。发现发现 mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;

43、 lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）; 对药物的疗效和作用机制进行了研究。活性较强，副作用较低毒性较低 洛伐他汀的理化性质 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少体内活化 lovastatin是前药 在体内水解为-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂 OCOOHSHOH3CCoAHMG-CoA还还原原酶酶OHCOOHSHOH3CCoAHHMG-CoA还还原原酶酶OHCOOHHOH3C3,5-二二羟羟基基-3-甲甲基基戊戊酸酸中中间间状状态态HMG-CoA洛洛伐伐他他汀汀HOOHHOOO体体内内水水解解活活性性形形

44、式式HOOHCOOHHHOO1351256910洛伐他汀的代谢作用机制和临床应用 当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。 细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。 由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。同类药物阿托伐他汀 atorvastatin 多取代吡洛衍生物 全合成品，药用其钙盐 辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过12

45、0亿美元，位居他汀类榜首。 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 。他汀类药物的不良反应 产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。 他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高 同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。 2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。他汀类药物的构效关系二、二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物按结构可分为： 苯氧基烷酸类：吉非罗齐 烟酸类：烟酸 其他类1. 苯氧基烷酸类代表药物：吉非贝齐 gemfibrozil 苯氧戊酸的衍生

46、物 羧基 药物降脂活性作用的必要条件发现-idea 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。 设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱。OSCoA+OOSCoAAcetyl-CoAAcetyl-CoAAcetoacetyl-CoAOSCoAOOHHO发现-clofibrate 1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。 药效学研究却意外发现其主要能降TG。 不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用

47、Clofibrate后改善冠心病的死亡率。 现临床已比较少用。发现-gemfibrozil 评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物， 应用于临床的约30个。 gemfibrozil是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物， 能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。gemfibrozil的代谢 在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5% 代谢物大都随尿排出苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特 口服生物利用度高，约90%被吸收， 能使三酰甘油降30%70%、总胆固醇降15%30%， 可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。苯氧基烷酸类药物的构效关系2. 烟酸类 烟酸

48、Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP） 1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL； 降脂作用与其维生素作用无关。 羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。烟酸衍生物 烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）NOHNOR =OROROROROROR降TG的烟酸类药物作用机制脂肪组织中TG烟酸类药物lipaseFFA肝脏合成TGVLDL、LDLapolipoprotein抑制TG：甘油三酯 lipase：脂肪酶 FFA：自由脂肪酸 apolipoprotein：载脂蛋白3.

49、其他类依西咪贝依西咪贝 为b-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋右旋甲状腺素甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多315倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。 依西咪贝依西咪贝 右旋右旋甲状腺素甲状腺素 考来烯胺考来烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine血栓的形成与分解血栓性疾病的特点及危

50、害 心血管疾病中的常见病和多发病。 主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。 发病率0.10.3%。 中年人猝死、老年人死亡的首要原因。 预防血栓形成是有效措施。导致血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滞；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纤溶活性低下。 抗血栓药分类1抗血小板药抗血小板药2抗凝血药抗凝血药3溶血栓药溶血栓药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等一、抗血小板药 氯吡格雷clopidogrel 属噻吩并四氢吡啶类衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基

51、成甲酯，甲基上有两个氢分别被邻氯苯基和噻吩并四氢吡啶基取代，由此而产生了一个手性碳原子为S构型，本品为手性药物。 前药，需在体内代谢后才有活性。氯吡格雷的应用 选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。 预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。 大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。氯吡格雷的合成阿司匹林 aspirin 老的解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间. 1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成。 分子水平

52、上对药物作用靶点进行研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应证。 其他抗血小板药物奥扎格雷奥扎格雷 普拉格雷普拉格雷 ozagrel prasugrel ozagrel prasugrel替罗非班替罗非班 tirofiba tirofiba二、抗凝血药抗凝血药 华法林钠 warfarin sodium，药用为（）。 苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物。 结构与维生素K结构相似，为VK拮抗剂。 治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病。 治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。华法林的注意事项 主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢， 故能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑