生物化学细胞内信息传递途径3

1、15.1 5.1 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶( (GCGC) )cGMPcGMP途径途径5.1.1 cGMP5.1.1 cGMP的产生与的产生与GCGC GCGC GTP cGMP GTP cGMP 膜结合型膜结合型GC GC (bGC)(bGC) GC GC有两种类型有两种类型 胞浆可溶性胞浆可溶性GC GC (sGC)(sGC)25.1.1 5.1.1 膜结合型鸟苷酸环化酶（膜结合型鸟苷酸环化酶（bGCbGC） bGCbGC是一种分子量约为是一种分子量约为120KD120KD、横跨细胞膜的单链糖蛋白，、横跨细胞膜的单链糖蛋白， 有有GC-AGC-A、B B、C C和和Ret-GC 4Ret-

2、GC 4个亚型。个亚型。 ANP BNP 肠毒素肠毒素 bGCGTP cGMP激活激活35.1.2 胞浆可溶性鸟苷酸环化酶胞浆可溶性鸟苷酸环化酶（sGCsGC） sGCsGC是由是由 和和 两个亚基构成的异二聚体，约两个亚基构成的异二聚体，约150KD150KD，分子中含有与膜结合型分子中含有与膜结合型GCGC同源的催化结构域。同源的催化结构域。 sGCsGC活性受活性受NONO激活激活: : NO sGCNO sGC GTP cGMP (+)45.2 cGMP作用作用5.2.1 ANP受体受体cGMP信息传递信息传递 ANP ANP鸟苷酸环化酶型受体，鸟苷酸环化酶型受体， 130KD130K

3、D的单链磷酸化蛋白的单链磷酸化蛋白PKG效应蛋白效应蛋白P调节水盐代谢调节水盐代谢55.2.2 NO sGC cGMP途径途径 参与调节血管平滑肌松弛参与调节血管平滑肌松弛 Ach 血管内皮细胞膜血管内皮细胞膜MR PLC IP3 Ca2+ Ca2+-CaM NOS NO 进入平滑肌细胞进入平滑肌细胞 NO sGC cGMP PKG 质膜磷蛋白质膜磷蛋白P 1.质膜质膜Ca2+泵泵 胞内胞内Ca2+ 平滑肌松弛平滑肌松弛6（2） 参与调节记忆形成参与调节记忆形成(NO作为一种逆行信使作为一种逆行信使) 基础状态下，中枢基础状态下，中枢NANC神经元中有神经元中有少量少量NOS 产生产生 少量少

4、量NO 扩散至突触前神经末梢扩散至突触前神经末梢 使突触前释放使突触前释放 Glu Glu作用于突触后膜作用于突触后膜NMDA-R 引起引起Ca2+内流内流 胞内胞内Ca2+ Ca2+-CaM 进一步激活进一步激活NOS NO 逆行扩散入逆行扩散入突触前神经末梢突触前神经末梢 sGC cGMP Glu释放释放 形成形成LTP 建立长期记忆。建立长期记忆。75.2.3 cGMP调节阳离子通道调节阳离子通道 脊椎动物视杆细胞内脊椎动物视杆细胞内: 在黑暗条件下，在黑暗条件下，胞内胞内cGMP处于高水平处于高水平 cGMP与与Na+/Ca2+通道结合通道结合 打开离子通道打开离子通道 Na+、Ca2

5、+内流内流 细胞去极化细胞去极化 释放神经递质；释放神经递质； 接受光刺激后，接受光刺激后，经过经过Rh-Gt-PDE作用作用 cGMP被水解被水解 胞胞内内cGMP水平水平 从阳离子通道蛋白上脱落下来从阳离子通道蛋白上脱落下来 离子通道关闭离子通道关闭细胞超极化细胞超极化神经递质释放减少。神经递质释放减少。85.2.4 调节环核苷酸磷酸二酯酶活性调节环核苷酸磷酸二酯酶活性 cGMP在许多组织中是通过调节在许多组织中是通过调节PDEs活性而发挥作用，活性而发挥作用， 目前知道至少有三种目前知道至少有三种PDE活性受活性受cGMP调控：调控：cGS-PDEcGS-PDE cGMPcGMP刺激的刺

6、激的PDEPDEcGB-PDEcGB-PDE cGMPcGMP结合的结合的PDEPDEcGI-PDEcGI-PDE cGMPcGMP抑制的抑制的PDEPDE9 胞内受体途径胞内受体途径 6.1 胞内受体定位与活化胞内受体定位与活化 GR主要存在于胞浆内主要存在于胞浆内 一些脂溶性激素一些脂溶性激素 MR未定论未定论 PR、ER、AR TR、VDR、RAR存在于胞核内存在于胞核内 (核受体核受体)106.2 6.2 胞内受体与靶基因胞内受体与靶基因 N N端端 转录激活域转录激活域 胞内受体胞内受体 中部中部 DNA DNA结合域结合域 （三大功能域）（三大功能域） C C端端 激素结合域激素结

7、合域6.2.1 6.2.1 激素反应元件激素反应元件（HREHRE） HRE: HRE: 是指被活化受体是指被活化受体DNADNA结合域特异识别并结合结合域特异识别并结合 的的DNADNA碱基序列。碱基序列。 HREHRE在在DNADNA分子中位置较灵活，分子中位置较灵活，相当于增强子和沉默子相当于增强子和沉默子（与激素反应元件结合）（与激素反应元件结合）11回文序列：回文序列： 该段碱基序列呈该段碱基序列呈180180旋转对称的互补关系旋转对称的互补关系12 有些激素受体的有些激素受体的HREHRE碱基序列类似，其靶细胞对该激素碱基序列类似，其靶细胞对该激素的应答，则主要取决于的应答，则主要

8、取决于靶细胞及其受体的类型靶细胞及其受体的类型、受体表达受体表达量量、受体与其他转录因子的相互作用等因素。、受体与其他转录因子的相互作用等因素。 作用于肾作用于肾调节调节 葡糖醛酸酶基因表达葡糖醛酸酶基因表达雄激素雄激素 作用于前列腺组织作用于前列腺组织调节醛缩酶和前列腺结合蛋白表达调节醛缩酶和前列腺结合蛋白表达 作用于输卵管作用于输卵管调节抗生物素蛋白、卵清蛋白、伴清蛋白表达调节抗生物素蛋白、卵清蛋白、伴清蛋白表达孕激素孕激素 作用于子宫作用于子宫调节子宫球蛋白表达等调节子宫球蛋白表达等13 当受体结构发生突变，可导致对靶基因的识别及表达异常，当受体结构发生突变，可导致对靶基因的识别及表达异

9、常，或出现某些激素抵抗症：或出现某些激素抵抗症： 睾丸女性化睾丸女性化 雄激素受体的雄激素受体的DNA结合区结合区Val433突变为突变为Phe 男性乳房症男性乳房症 雄激素受体的雄激素受体的DNA结合区结合区Arg469突变为突变为Glu 以上突变结果，使雄激素受体与雌激素反应元件结合，导致雌激素以上突变结果，使雄激素受体与雌激素反应元件结合，导致雌激素 作用的靶基因表达，出现以上症状。作用的靶基因表达，出现以上症状。 糖皮质激素抵抗症糖皮质激素抵抗症是由于其受体的是由于其受体的DNA结合域氨基酸残基发生突变而引起结合域氨基酸残基发生突变而引起 甲状腺激素抵抗症甲状腺激素抵抗症是由于其受体的

10、激素结合域氨基酸残基发生突变是由于其受体的激素结合域氨基酸残基发生突变 临床表现临床表现轻者：轻者：TSH分泌异常，甲状腺肿大；分泌异常，甲状腺肿大； 重者：身体发育不良，智力低下，甚至出现神经精神损伤症状重者：身体发育不良，智力低下，甚至出现神经精神损伤症状146.2.2 胞内受体激活靶基因转录胞内受体激活靶基因转录(以糖皮质激素为例以糖皮质激素为例)基础状态下：基础状态下： GR-Hsp复合物复合物 GR变构、二聚化变构、二聚化 活化活化GR进入核进入核 作用于作用于GRE 特异基因表达特异基因表达 1） 诱导诱导PLA2抑制蛋白抑制蛋白表达表达 （巨皮素、脂调素巨皮素、脂调素等）等） 抑

11、制抑制PLA2活性活性 花生花生 H四烯酸生成四烯酸生成 导致炎症介质导致炎症介质PGsPGs及及LTsLTs生成生成 Hsp152）诱导）诱导- B 的表达的表达使使NF- B停留在胞质而抑制停留在胞质而抑制 其转录活性其转录活性抑制多种炎症因子表达抑制多种炎症因子表达发挥糖皮发挥糖皮 质激素的抗炎作用；质激素的抗炎作用；3）抑制）抑制AP-1转录活性转录活性抑制抑制胶原酶和胶原酶和MMP-3表达，表达， 这是糖皮质激素抗关节炎的重要环节。这是糖皮质激素抗关节炎的重要环节。164) 糖皮质激素诱导细胞凋亡糖皮质激素诱导细胞凋亡17 胞内受体信号途径（小结）胞内受体信号途径（小结） 关键酶关键

12、酶P（1） cAMP-PKA CREBP 细胞增殖与分化细胞增殖与分化 对神经系统的调节对神经系统的调节 调节调节cAMPcAMP水平水平（2 2）IP3Ca2+Ca2+-CaM 调节肌肉收缩与松弛作用调节肌肉收缩与松弛作用 调节平滑肌松弛调节平滑肌松弛 对神经系统的调节对神经系统的调节18 参与代谢的调节（与参与代谢的调节（与PKA类似）类似）（3）DAG-PKC 调节调节Ca2+稳态稳态 对对RTPK的负调控的负调控 对转录的调控对转录的调控TPA反应元件反应元件 NF- B反应途径反应途径（4 4） RTPKRTPK途径途径Grb2 Ras-MAPK途径途径 PLC DAG-PKC途径途

13、径 insulin-IR-PI3K-PKB途径途径 FasL-Fas/CD95 细胞凋亡途径细胞凋亡途径 TGF -Smad途径途径（5 5） JAK-STATJAK-STAT途径途径19 bGCbGC ANP-cGMP ANP-cGMP途径途径（6 6） GC-cGMPGC-cGMP途径途径 NO-sGC-cGMPNO-sGC-cGMP途径途径 sGCsGC 血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛 调节记忆的形成调节记忆的形成 调节离子通道调节离子通道 调节环核苷酸调节环核苷酸PDEPDE活性活性（7 7） 胞内受体途径胞内受体途径 ( (以糖皮质激素受体为例以糖皮质激素受体为例) )207. 7.

14、各信息传递体系之间的相互调节（各信息传递体系之间的相互调节（说明如下说明如下）1 1） 本课程所介绍的信息传递途径仅仅提供一个初浅认识，随着本课程所介绍的信息传递途径仅仅提供一个初浅认识，随着 研究的不断深入，新的信息分子还在被发现，原有的信息途研究的不断深入，新的信息分子还在被发现，原有的信息途 径在不断被完善，新的信息传递途径不断被提出；径在不断被完善，新的信息传递途径不断被提出；2 2）为了研究或讨论的方便，我们人为地将细胞内的通讯网络）为了研究或讨论的方便，我们人为地将细胞内的通讯网络 分割成线性的途径，实际上这些途径相互之间有密切联系；分割成线性的途径，实际上这些途径相互之间有密切联系；3 3）某一胞外信号，可以进入胞内循某一途