新药开发中药物相互作用研究-终

1、LOGOLOGODrug Interaction StudiesFDAFDA要求：试验性新药与要求：试验性新药与其他药物之间的相互作其他药物之间的相互作用研究应该在药物开发用研究应该在药物开发过程中过程中进行，其作为药进行，其作为药物物有效性和安全性评价有效性和安全性评价的一部分。的一部分。 LOGO目的：判定试验性新药与其他药物之间是否存在潜在的相互作用： 若存在，是否表明要采取剂量调整、额外的治疗监测、联用禁忌或者其他降低危险的措施。内容：鉴别其主要消除路径； 药物分布中酶和转运体的作用程度； 描述药物-药物相互作用的机制。LOGOLOGO一般策略LOGO体外研究 1.1.药物代谢酶的鉴别

2、药物代谢酶的鉴别 体外实验系统体外实验系统重组重组P450P450酶酶肝微粒体肝微粒体肝细胞肝细胞LOGO 代谢酶介导的代谢酶介导的主要消除途径主要消除途径可依据决策树进行可依据决策树进行确证和进一步研究。确证和进一步研究。 但特定条件下代谢酶介导的但特定条件下代谢酶介导的次要消除途径次要消除途径也需也需要进一步研究，在一些特殊群体中，这些酶会要进一步研究，在一些特殊群体中，这些酶会产生重要影响产生重要影响 例如：肾脏功能障碍的患者服用主要通过肾脏消例如：肾脏功能障碍的患者服用主要通过肾脏消除的药物；某酶的慢代谢型人服用由该酶代谢的药除的药物；某酶的慢代谢型人服用由该酶代谢的药物；患者在同时服

3、用介导次要消除途径的代谢酶的物；患者在同时服用介导次要消除途径的代谢酶的强烈抑制剂。强烈抑制剂。LOGO 在确定药物是否会抑制某一特定在确定药物是否会抑制某一特定 CYP 酶的体外试验中，酶的体外试验中，可将药物与该酶的探针底物共孵育可将药物与该酶的探针底物共孵育 对于可逆性抑制剂，当抑制剂在酶活性位点的浓度接近或对于可逆性抑制剂，当抑制剂在酶活性位点的浓度接近或超过超过KiKi值时，就会产生明显的抑制作用。值时，就会产生明显的抑制作用。 I/KiI/Ki值值预测体内相互作用是否存在预测体内相互作用是否存在n 若若I/KiI/Ki比值越大，相互作用的可能性越大。若比值越大，相互作用的可能性越大

4、。若I/KiI/Ki值值大于大于0.10.1, , 则有可能存在相互作用，有必要作进一步的体内研究。则有可能存在相互作用，有必要作进一步的体内研究。 ICIC5050：酶催化反应被抑制达到：酶催化反应被抑制达到50%50%最大抑制作用时抑制剂的最大抑制作用时抑制剂的浓度浓度2.确认受试药物是否是代谢酶的抑制剂或诱导剂LOGOn 对于机制性抑制剂，由于其抑制作用具有时间依对于机制性抑制剂，由于其抑制作用具有时间依赖性，要在加入底物前，对抑制剂预孵育赖性，要在加入底物前，对抑制剂预孵育30min30min。n 若产物生成率既有时间依赖性又有浓度依赖性，若产物生成率既有时间依赖性又有浓度依赖性，则说

5、明该抑制剂为机制性抑制剂。则说明该抑制剂为机制性抑制剂。n 若体外研究发现某抑制剂的抑制作用具有时间依若体外研究发现某抑制剂的抑制作用具有时间依赖性，则需要进行进一步的体内研究赖性，则需要进行进一步的体内研究。LOGO体外诱导试验的模型体外诱导试验的模型- -原代原代肝细胞肝细胞。 在评价药物是否能诱导某一在评价药物是否能诱导某一 P450P450酶时，酶时，需要需要阴性对照阴性对照和和阳性对照阳性对照。 阳性对照：使用阳性对照：使用有效的诱导剂有效的诱导剂（即浓度（即浓度 500mol/L500mol/L时，能使催化活性增加时，能使催化活性增加2 2倍以上的倍以上的诱导剂），可判断来源于不同

6、个体的肝细胞诱导剂），可判断来源于不同个体的肝细胞酶活性是否存在差异。酶活性是否存在差异。 2.确认受试药物是否是代谢酶的抑制剂或诱导剂LOGO 试验药引起酶活性的改变与阳性对照相比试验药引起酶活性的改变与阳性对照相比40%40%时，可视时，可视为酶诱导剂。为酶诱导剂。 ECEC5050值：产生值：产生50%50%最大诱导作用时的有效药物浓度。最大诱导作用时的有效药物浓度。 其他一些体外鉴定酶诱导作用的实验方法，如：用其他一些体外鉴定酶诱导作用的实验方法，如：用WesternWestern免疫印迹法或免疫沉淀法来测定酶蛋白含量的变免疫印迹法或免疫沉淀法来测定酶蛋白含量的变化，用化，用RT-PC

7、RRT-PCR在在mRNAmRNA水平测定酶含量的变化，或者进水平测定酶含量的变化，或者进行受体基因试验。行受体基因试验。但是这些试验只能提供支持性的资料，但是这些试验只能提供支持性的资料，并不一定能体现酶活性。并不一定能体现酶活性。实验方法实验方法%LOGO 实验设计 研究群体 底物和作用药物的选择 给药途径 给药剂量 研究终点 统计方面的考虑3.体内研究体内研究LOGO 3.3.1 实验设计根据试验目的，可采用以下几种设计方法：根据试验目的，可采用以下几种设计方法： 随机交叉法（如先服用随机交叉法（如先服用S S后服用后服用S+IS+I组和先组和先服用服用S+IS+I后服用后服用S S组）

8、；组）； 同种序贯交叉法同种序贯交叉法 （总是先服用（总是先服用S S后服用后服用S+I,S+I,或者相反）；或者相反）； 平行设计（一组服用平行设计（一组服用S S，另一组服用，另一组服用S+IS+I）。）。LOGO 如果实验需要达到稳态血药浓度而底物或作用药物如果实验需要达到稳态血药浓度而底物或作用药物和（或）其代谢物的半衰期较长，此时可以给予和（或）其代谢物的半衰期较长，此时可以给予负荷剂量负荷剂量以以迅速达到稳态，也可以考虑特殊的实验设计，比如选择同种迅速达到稳态，也可以考虑特殊的实验设计，比如选择同种序贯交叉法或者平行设计法，而不是随机交叉法；序贯交叉法或者平行设计法，而不是随机交叉

9、法； 对于一个快速可逆的抑制剂，其服用时间应该在测定当对于一个快速可逆的抑制剂，其服用时间应该在测定当天服用底物前或同时服用，这样才能增加其敏感性。天服用底物前或同时服用，这样才能增加其敏感性。 如果对联合用药方案中的两种药物彼此相互作用效应进如果对联合用药方案中的两种药物彼此相互作用效应进行评估，可以在两个独立试验进行，也可以在同一个试验中行评估，可以在两个独立试验进行，也可以在同一个试验中进行，试验可设计为随机三阶段交叉、平行分组和同种序贯进行，试验可设计为随机三阶段交叉、平行分组和同种序贯交叉。交叉。 设计方案时注意：设计方案时注意：LOGO 当涉及共同抑制或诱导时，当涉及共同抑制或诱导

10、时，给药时间给药时间至关重要。例至关重要。例如，如果受试药物为代谢酶和如，如果受试药物为代谢酶和OATPOATP（有机阴离子转运多（有机阴离子转运多肽）共有底物，以利福平作（肽）共有底物，以利福平作（OATPOATP抑制剂）为酶的诱导抑制剂）为酶的诱导剂时，受试药物和利福平同时给药可能会造成对诱导作剂时，受试药物和利福平同时给药可能会造成对诱导作用的低估，因此推荐底物受试药物推迟给药，但推迟的用的低估，因此推荐底物受试药物推迟给药，但推迟的最佳时间需要试验确定。另外，在撤掉相互作用药物之最佳时间需要试验确定。另外，在撤掉相互作用药物之后，考察其对底物的影响作用也是很重要的。后，考察其对底物的影

11、响作用也是很重要的。为避免试验中不确定因素对结果的影响，必须严为避免试验中不确定因素对结果的影响，必须严格控制饮食。格控制饮食。在涉及到代谢酶的遗传药理学（在涉及到代谢酶的遗传药理学（基因多态性基因多态性）的）的不同基因亚型上的药物相互作用可能有所不同，应在适不同基因亚型上的药物相互作用可能有所不同，应在适当时机进行针对性研究。当时机进行针对性研究。LOGO 选择健康受试者，研究结果可以推论到患选择健康受试者，研究结果可以推论到患者群体。者群体。 基于安全性考虑，有时不能采用健康受试基于安全性考虑，有时不能采用健康受试者进行试验。者进行试验。 当需要使用药效学终点时，需要采用受试当需要使用药效

12、学终点时，需要采用受试药物拟用患者进行试验。药物拟用患者进行试验。 当实验涉及具有显著当实验涉及具有显著基因多态性基因多态性的的P450P450酶酶（CYP2D6CYP2D6、2C92C9、2C192C19）时，要考虑药物在）时，要考虑药物在不同代谢类型人群中可能存在的差异。不同代谢类型人群中可能存在的差异。 3.2 实验群体LOGO3.3 底物和作用药物的选择受试药物作为受试药物作为CYPCYP酶的酶的底物底物在研究受试药物的代谢可能受到抑制或诱导在研究受试药物的代谢可能受到抑制或诱导（即作为底物）时，相互作用药物应首先选用所研究（即作为底物）时，相互作用药物应首先选用所研究途径的途径的强抑

13、制剂或诱导剂强抑制剂或诱导剂作为相互作用药物。作为相互作用药物。 例如，若受试药物被例如，若受试药物被CYP3ACYP3A代谢，则可选择酮康唑代谢，则可选择酮康唑和利福平分别作为抑制剂和诱导剂。如果试验结果是和利福平分别作为抑制剂和诱导剂。如果试验结果是阴性，则可认为对于这一代谢途径不存在具有临床重阴性，则可认为对于这一代谢途径不存在具有临床重要性的药物要性的药物- -药物相互作用；若结果为阳性，则需选用药物相互作用；若结果为阳性，则需选用其他较弱的抑制剂或诱导剂进一步研究。其他较弱的抑制剂或诱导剂进一步研究。 若受试药物经具有若受试药物经具有多态性多态性的酶代谢，则受试药物在的酶代谢，则受试

14、药物在慢代谢型人群和快代谢型人群中药代动力学参数的对慢代谢型人群和快代谢型人群中药代动力学参数的对比可以替代这一代谢途径的研究。比可以替代这一代谢途径的研究。LOGO受试药物作为受试药物作为CYPCYP酶的酶的抑制剂或诱导剂抑制剂或诱导剂一般应选用一般应选用敏感底物敏感底物，以观察到受试药物最大的影响作用。，以观察到受试药物最大的影响作用。如如CYP3ACYP3A：咪达唑仑；：咪达唑仑；CYP1A2CYP1A2：茶碱；：茶碱；CYP2B6CYP2B6：安：安非他酮；非他酮；CYP2C8CYP2C8：瑞格列奈；：瑞格列奈；CYP2C9CYP2C9：华法林；：华法林；CYP2C19CYP2C19：

15、奥美拉唑；：奥美拉唑；CYP2D6CYP2D6：地昔帕明。：地昔帕明。如果最初阶段的研究表明受试药物可以抑制或诱导敏感如果最初阶段的研究表明受试药物可以抑制或诱导敏感底物的代谢，可根据合并使用的可能性选取其他底物做进底物的代谢，可根据合并使用的可能性选取其他底物做进一步研究；一步研究；如果试验结果为阴性，则可推断受试药物对次敏感底物如果试验结果为阴性，则可推断受试药物对次敏感底物的代谢没有影响。的代谢没有影响。a. 3.3 底物和作用药物的选择LOGOn 受试药物为受试药物为CYPCYP酶的酶的抑制剂抑制剂，可依据其对敏感底物，可依据其对敏感底物代谢的抑制程度进行分类。以代谢的抑制程度进行分类

16、。以CYP3ACYP3A酶抑制剂为例：酶抑制剂为例：如果受试药物使口服咪达唑仑或其他底物的如果受试药物使口服咪达唑仑或其他底物的AUCAUC升升高大于等于高大于等于5 5倍，则属强抑制剂；如果倍，则属强抑制剂；如果AUCAUC升高在升高在2 25 5倍间，则为中等强度抑制剂；如果倍间，则为中等强度抑制剂；如果AUCAUC升高在升高在1.251.252 2倍间倍间, ,则为弱抑制剂。则为弱抑制剂。n 受试药物受试药物既是某既是某CYPCYP酶的抑制剂又是其诱导剂酶的抑制剂又是其诱导剂（如（如利托那韦对于利托那韦对于CYP3ACYP3A），则需警告由该药引起的相），则需警告由该药引起的相互作用具有

17、不确定性。互作用具有不确定性。3.底物和作用药物的选择LOGO在一个实验中受试者同时服用多种在一个实验中受试者同时服用多种CYPCYP酶底物酶底物（即鸡尾酒模式）（即鸡尾酒模式） 考虑到下列因素：考虑到下列因素： 一种特定酶的底物对该酶具有较高的选择性；一种特定酶的底物对该酶具有较高的选择性； 底物之间没有相互作用发生；底物之间没有相互作用发生；a.a.受试者的数量达到统计学要求。受试者的数量达到统计学要求。这种鸡尾酒实验的阴性结果可以免除对其中某这种鸡尾酒实验的阴性结果可以免除对其中某个具体酶的进一步评价，然而阳性结果则需要个具体酶的进一步评价，然而阳性结果则需要进一步的体内研究。进一步的体

18、内研究。“鸡尾酒”（cocktail）法LOGO3.4 给药途径 对于受试药物，给药途径一般与对于受试药物，给药途径一般与拟临床拟临床应用应用的给药方式一致。的给药方式一致。 如果正开发多种给药途径，则是否有必要针如果正开发多种给药途径，则是否有必要针对所有途径进行研究应取决于预期的相互作用机对所有途径进行研究应取决于预期的相互作用机制以及相应的原形药物和代谢物浓度制以及相应的原形药物和代谢物浓度- -时间曲线的时间曲线的相似性。相似性。LOGO3.5 给药剂量对于底物和作用药物来说，实验设计应该尽可对于底物和作用药物来说，实验设计应该尽可能将相互作用的结果能将相互作用的结果最大化最大化。 作

19、用药物（抑制剂或诱导剂）使用作用药物（抑制剂或诱导剂）使用最大安全剂最大安全剂量量和和最短给药间隔最短给药间隔。 考虑到底物血药浓度升高的安全性问题而使用考虑到底物血药浓度升高的安全性问题而使用低于临床常用剂量的给药方案时，体内药物相互作低于临床常用剂量的给药方案时，体内药物相互作用研究方案应在结果报告中进行讨论。用研究方案应在结果报告中进行讨论。LOGO3.6 研究终点 药代动力学参数的变化通常被用来评估药药代动力学参数的变化通常被用来评估药物物- -药物相互作用的临床重要性。调查结果的药物相互作用的临床重要性。调查结果的解释取决于在普通人群或特定人群中，解释取决于在普通人群或特定人群中，剂

20、量剂量/ /浓度浓度和和浓度浓度/ /响应响应关系的一个很好的理解。关系的一个很好的理解。 在某些情况下，在药代动力学参数基础上，在某些情况下，在药代动力学参数基础上，依赖于药效学终点可能是有效的，包括依赖于药效学终点可能是有效的，包括INRINR测测量或量或QTQT间期的测量。间期的测量。LOGOn 底物的暴露指标底物的暴露指标（AUCAUC、CmaxCmax、达峰时间、达峰时间TmaxTmax等）普遍应用于相互作用研究，计算得药动等）普遍应用于相互作用研究，计算得药动学参数（清除率、分布容积和半衰期等）有助于学参数（清除率、分布容积和半衰期等）有助于理解试验结果。理解试验结果。n 在某些情

21、况下，在某些情况下，抑制剂或诱导剂抑制剂或诱导剂的这些指标的这些指标也可能有价值，尤其是在评估两种试验药物彼此也可能有价值，尤其是在评估两种试验药物彼此之间可能的相互作用时。之间可能的相互作用时。3.6 研究终点LOGOn 在某些情况下，对于剂量、血药浓度水平和在某些情况下，对于剂量、血药浓度水平和效应之间相互关系的理解可能造成某些药动效应之间相互关系的理解可能造成某些药动学指标和学指标和/ /或参数更受关注。或参数更受关注。 例如：例如： 如果某种临床结果（如使用拟交感神经药物如果某种临床结果（如使用拟交感神经药物造成的心动过速）与峰浓度紧密相关，那么造成的心动过速）与峰浓度紧密相关，那么C

22、maxCmax或其他早期暴露指标更为适用；或其他早期暴露指标更为适用； 相反，如果临床结果与吸收程度关系密切，相反，如果临床结果与吸收程度关系密切，则应选择则应选择AUCAUC。 3.6 研究终点LOGOn 采样的频率采样的频率应足以准确测定原形药物及其代谢物应足以准确测定原形药物及其代谢物的相关指标和的相关指标和/ /或参数。或参数。 n 对于底物，对其相关对于底物，对其相关代谢产物代谢产物进行药代动力学行进行药代动力学行为的研究非常重要。对于这些代谢产物的研究有为的研究非常重要。对于这些代谢产物的研究有助于区分抑制剂或诱导剂对不同助于区分抑制剂或诱导剂对不同CYPCYP酶介导的代酶介导的代

23、谢途径的影响。谢途径的影响。3.6 研究终点LOGO药动学终点指标一般足以进行代谢性药物药动学终点指标一般足以进行代谢性药物- -药物相互作用研究。药物相互作用研究。 不过，在受关注的底物研究终点的药动学不过，在受关注的底物研究终点的药动学/ /药效学关系尚未建立，或者药效学变化不仅仅药效学关系尚未建立，或者药效学变化不仅仅由药动学相互作用导致（如奎宁丁和三环类抗由药动学相互作用导致（如奎宁丁和三环类抗抑郁药的心血管累加效应）时，药效学指标有抑郁药的心血管累加效应）时，药效学指标有时可以提供其他有价值的信息。时可以提供其他有价值的信息。3.6 研究终点LOGO3.7 统计学方面的考虑n研究的结

24、果应以有相互作用药物（研究的结果应以有相互作用药物（S+IS+I）和没）和没有相互作用药物（有相互作用药物（S S）情况下得到的药动学指标）情况下得到的药动学指标的几何均数比值的的几何均数比值的90%90%置信区间置信区间进行报告。进行报告。n置信区间是对（置信区间是对（S+IS+I）和（）和（S S）情况下系统暴露）情况下系统暴露指标比值的分布的估计，并表明相互作用强度指标比值的分布的估计，并表明相互作用强度的概率估计。的概率估计。n相比之下，这些研究相比之下，这些研究不适于进行显著性检验不适于进行显著性检验，这是由于较小的、持续出现的暴露差异在统计这是由于较小的、持续出现的暴露差异在统计学

25、上可能具有显著差异（学上可能具有显著差异（p0.05），但却没有），但却没有临床相关性。临床相关性。LOGO分析方法分析方法 研究过程涉及到实验系统或生物样品中底物研究过程涉及到实验系统或生物样品中底物含量的测定，最常用的方法为含量的测定，最常用的方法为LC-MS/MSLC-MS/MS（尤其（尤其是在鸡尾酒法中，要同时测定多个底物探针的是在鸡尾酒法中，要同时测定多个底物探针的含量），其次为含量），其次为HPLCHPLC。 也可以用电化学方法进行测定，如：将也可以用电化学方法进行测定，如：将CYP3A4CYP3A4酶固定在玻碳电极上，在阳离子聚合电酶固定在玻碳电极上，在阳离子聚合电解质背景下以计

26、时安培分析法测红霉素（底物）解质背景下以计时安培分析法测红霉素（底物）浓度变化，以表征抑制剂的抑制作用。浓度变化，以表征抑制剂的抑制作用。LOGO例例 1: 1:体内试验体内试验 Effects of Ketoconazole and Rifampicin on the Pharmacokinetics of Gemigliptin, a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor: A Crossover DrugDrug Interaction Study in Healthy Male Korean Volunteers 酮康唑和利福平对吉格列汀（二肽基肽酶酮康唑

27、和利福平对吉格列汀（二肽基肽酶-IV-IV的抑的抑制剂）药动学的影响：以韩国健康男性为受试者制剂）药动学的影响：以韩国健康男性为受试者的交叉药物的交叉药物- -药物相互作用研究药物相互作用研究 Noh Y H, Lim H S, Jin S J, et al. J. Clinical therapeutics, 2012, 34(5): 1182-1194. LOGOLOGO 目的：多次口服酮康唑或利福平对单次口服吉目的：多次口服酮康唑或利福平对单次口服吉格列汀药代动力学，在韩国健康空腹男性中的格列汀药代动力学，在韩国健康空腹男性中的影响。影响。 实验设计：实验设计：single-center

28、, open-label, 2-part, 3-single-center, open-label, 2-part, 3-treatment, 1-sequence, 2-period, crossover drug treatment, 1-sequence, 2-period, crossover drug drug interaction studydrug interaction study采用开放标签，采用开放标签，2 2 个部分，个部分，3 3种处理方式，种处理方式，1 1序列，序列，2 2周期交叉的研究方法。周期交叉的研究方法。LOGOA A、B B两部分各两部分各12 12名受

29、试者名受试者LOGO分析方法：LC-MS/MS内标：内标：1313C4-C4-吉格列汀、吉格列汀、1313C4-LC15-0516 C4-LC15-0516 乙腈混合溶液（含乙腈混合溶液（含2%2%甲酸）甲酸）(20/10ng/mL)(20/10ng/mL)色谱柱：色谱柱：C8 column (3m, 30C8 column (3m, 30* *2.0 mm)2.0 mm)流动相：二元梯度洗脱流动相：二元梯度洗脱 A A：乙腈：乙腈：10-mM 10-mM 乙酸乙酸 （10:9010:90） （含（含0.1%0.1%甲酸）甲酸） B B：乙腈：甲醇：乙腈：甲醇：10-mM 10-mM 醋酸铵（

30、醋酸铵（45:45:1045:45:10）（含（含0.1%0.1%甲酸）甲酸）检测模式：阳离子检测模式：阳离子 多反应选择监测（多反应选择监测（MRMMRM） 吉格列汀：吉格列汀：490.1 (M490.1 (MH H)338.1 m/z)338.1 m/z LC15-0516 LC15-0516：506.28175.1 m/z506.28175.1 m/zLOGO结果与讨论结果与讨论Part ALOGOLOGO合用酮康唑后吉格列汀的合用酮康唑后吉格列汀的CmaxCmax和和AUCAUC分别增分别增大到原来的大到原来的2.402.40倍和倍和2.362.36倍倍LOGOPart BLOGOLO

31、GO合用利福平后吉格列汀的合用利福平后吉格列汀的CmaxCmax和和AUCAUC分别降分别降低为原来的低为原来的41%41%和和20%20%。LOGO 值得注意的是，合用利福平之后代谢产物值得注意的是，合用利福平之后代谢产物LC15-0636LC15-0636的暴露量降低了的暴露量降低了36%36%，这可能与利，这可能与利福平影响了膜转运体有关。但这并不影响利福平影响了膜转运体有关。但这并不影响利福平诱导了吉格列汀代谢结论的得出，因为福平诱导了吉格列汀代谢结论的得出，因为LC15-0636LC15-0636的的CmaxCmax增大了；吉格列汀的增大了；吉格列汀的半衰期由半衰期由21.8621.

32、86小时缩短到小时缩短到7.597.59小时。小时。LOGOLOGO例例 2 2：体外实验：体外实验 Potent inhibition of cytochrome P450 2B6 by sibutramine in human liver microsomes 西布曲明对人肝微粒体中西布曲明对人肝微粒体中CYP2B6CYP2B6酶的强效抑制作酶的强效抑制作用用 Bae S H, Kwon M J, Choi E J, et al. J. Chemico-biological interactions, 2013. LOGO 过去认为过去认为CYP2B6CYP2B6仅占人肝微粒体仅占人肝微粒体P450P450酶的酶的1%1%，不过也有近期的研究表明不过也有近期的研究表明CYP2B6CYP2B6占肝脏占肝脏P450P450酶的酶的5-6%5-6%，其也广泛分布于脑、肺、鼻粘膜、气管等，其也广泛分布于脑、肺、鼻粘膜、气管等部位。另外，部位。另外，CYP2B6CYP2B6的个体差异性很大，且易受的个体差异性很大，且易受环境因素（例如抑制剂和诱导剂）影响。环境因素（例如抑制剂和诱导剂）影响。目前还没有明确的目前还没有明确的CYP2B6CY