天然吡咯烷二酮类化合物及其生物活性的研究

1、专业文献综述题目:天然吡咯烷二酮类化合物及其生物活性姓 名:李中平学院: 理学院 专业: 应用化学 班级: 应用化学81班学号: 2328117指导教师: 杨春龙 职称: 教授 2010 年 10 月10日南京农业大学教务处制天然吡咯烷二酮类化合物及其生物活性的研究作者：李中平 指导老师：杨春龙摘要： 吡咯烷-2,4-二酮类化合物广泛存在于陆上及海洋生物中, 其复杂多变的分子结构和广谱独特的生物活性引起人们的极大关注.许多科研工作者对其进行了大量研究。本文从不同取代基来分类介绍不同的天然吡咯烷儿二酮类化合物。综述了天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的结构、生物活性。关键词： 吡咯烷-2,4-二酮

2、; 生物活性; 进展 Progress in the Studies on Natural Bioactive Pyrrolidine-2,4-diones and biological activity ofAuthor: Feng Yixiao Supervisor: Yang ChunlongAbstract:The naturally occurring pyrrolidine-2,4-dione(tetramic acid)derivatives originating from a variety of marine and terrestrial species have att

3、racted a great deal of interest due to their broad spectrum biological activities and challenging structural complexity.Many scientific research workers have carried on a large amount ofit。In this paper ,different substituents to introduce different categories of naturalpyrrolidine-2,4-dione(tetrami

4、c acid）This article reviews the natural pyrrolidine-2,4-dione(tetramic acid) , in the structure,biological activity.Keywords: tetramic acid；biological activity；progress 前言:吡咯烷-2,4-二酮(tetramic acid)类化合物最早发现于20世纪初.直到20世纪60年代,人们发现许多天然产物中都存在吡咯烷-2,4-二酮结构单元,其重要性才引起广泛关注.天然的吡咯烷-2,4-二酮类化合物具有抑菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗病毒、除草

5、等多种活性;其分子结构中存在复杂单元或多个手性中心也吸引了科研工作者进行大量的全合成、结构修饰及构效关系等研究.关于此类天然产物的结构和生物活性,人们也进行了大量的归纳和总结1,2.本文从不同取代基来分类介绍不同的天然吡咯烷儿二酮类化合物。综述了天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的结构、生物活性的研究进展。1、 天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物 随着吡咯烷-2,4-二酮类化合物不断被发现,其应用价值不断被认可,生物学家和化学家对其研究也在不断地深入,并且逐渐掀起了对吡咯烷-2,4-二酮类化合物的研究热潮.目前,对这一类化合物的研究主要集中在三个方面:其一,从天然产物中分离吡咯烷-2,4-二酮类化

6、合物,并进行结构鉴定,活性测定;其二,对天然的吡咯烷-2,4-二酮类化合物进行结构修饰及全合成研究;其三,对天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的生物合成途径进行研究.随着研究的深入,人们发现,此类化合物大多以3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的形式存在,3位的酰基和2位的羰基与金属螯合,所形成的金属螯合物易于穿透细胞膜及在生物体内的传导.此外,3-酰基吡咯烷-2,4-二酮在溶液中主要以4种异构体存在(scheme1),其中a与b,c与d之间的转换非常迅速,而a/b转换为c/d需要CC键的旋转变得很缓慢.简单的3-酰基吡咯烷-2,4-二酮在溶液和晶体中主要以异构体c存在.如3-乙酰基-5-异丙基吡咯烷-

7、2,4-二酮(R1H,R2CH3,R3i-Pr),其4种异构体的比例为abcd515800.然而,吡咯烷环上取代基的变化,尤其是R1和R3的变化,会导致4种异构体存在的比例发生变化2.3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的主要异构体Figure 1 Major tautomers of 3-acylpyrrolidine-2,4-dioneShheme 11.1 简单的吡咯烷-2,4-二酮类化合物化合物细交链孢菌酮酸(tenuzonic acid(1)，简称TeA)最初从真菌链格孢菌(Alternaria alternata)的发酵液中分离得到,是链格孢菌分泌的一种次生代谢物质。证明对叶褐斑病有一定疗

8、效3.2004年Gallardo等从真菌Alternariabrassicicola和Alternaria raphani的发酵液中也分离得到化合物1(Scheme 2)4,并发现对芽孢幼虫的生长有抑制作用,而芽孢幼虫则是蜜蜂产生疫病的主要原因.总之，TeA具有一定抗菌活性和抗病毒活性，如：脊髓灰质炎病毒MEF-l和ECHO-9、副流感病毒-3、痘苗、单纯疱疹(HF)等。随后的研究发现TeA 还能抑制人类腺癌，其作用机制是阻止氨基酸插入肝微粒体蛋白中。TeA还具有抗美洲幼虫腐臭病的活性，其MIC为32 g/mL5。1991年，Mary等人研究发现，注射一定量的TeA，能够减少老鼠体内癌细胞的数

9、量，减缓癌细胞扩散的速率，进而减少患病老鼠死亡的数量6。1972年，Cole & Rolinson发现TeA具有杀虫活性，对丝光绿蝇的LC50为120g/mL7。Janardhanan K. K. 发现TeA是一种能引起植物叶子枯萎的非选择性的植物毒素，对单子叶植物和双子叶植物都有明显的毒性。他认为TeA能影响叶中蛋白质的合成8。万佐玺等9研究发现该物质可用于控制杂草的生长，杀草迅速，可以在处理之后24小时左右表现明显的药效，3-5天杀死杂草。另外，该化合物杀草谱广泛，如对禾本科杂草：狗尾草、稗草等，阔叶杂草：铁苋菜、猪殃殃等，莎草：牛毛毡、异型莎草等发生于农田中的主要杂草都具有一定的

10、活性。最近的研究表明，化合物1还是植物对羟苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)的抑制剂,对HPPD的抑制活性I50为18mol/L9.叶绿素荧光性实验表明,化合物1能在光系统II中阻止电子从QA流向QB,TeA能阻断植物光系统中QA到QB的电子传递10。 是光系统II的新型抑制剂。11TeA作为微生物源物质，具有对环境污染小，残留少的优点。TeA在土壤中的半衰期只有3.22天，属于易降解类物质12。Tenuazonic acid (1)Scheme 2 化合物Melophlins(2)是N-甲基-3-酰基吡咯烷-2,4-二酮类化合物,不同的是吡咯烷环上5位取代基(H或CH3)以及3位上支链的长短(S

11、cheme 3).2000年Kobagashi等13从海洋生物Melophlus Sarassinorum中分离得到MelophlinsA和B,2003年Wang等14从同样物种中分离得到MelophlinsCQ 等13个化合物,直到2007年,Oda等15报道了Melophlins PS 等4个化合物.在已知的19个Melophlins化合物中,Melophlin C有一定的抗细菌和抗真菌活性.进一步的构效关系研究表明,在吡咯烷5位有甲基取代的化合物,如MelophlinsB, C, P, Q 及R,具有明显的抗革兰氏阳性菌活性.Melophlins (2)MelophlinR3R1R2nm

12、MelophlinRR1R2nmAHHH120KHHMe90BMeMeH26LMeHH90CMeMeH35MMeHH80DHHH110NMeHMe80EHHMe110OMeMeH80FHMeH110PMeHH120GHHH100QMeHMe100HHHMe100RMeHH100IHMeH100SMeMeH38JMeHH100Scheme 3化合物Penicillenols(3)的结构与Melophlins非常相似,也是N-甲基-3-酰基吡咯烷-2,4-二酮类化合物(Scheme 3).2007年Zhu等16在桐花树的内生真菌Penicillium sp.GQ-7中分离得到6个Penicille

13、nol类化合物,通过CD谱和NMR谱确定了吡咯烷环上C-5的绝对构型,利用MTT细胞毒实验方法测试化合物的抗癌活性,发现A1,B1对人白血病细胞HL-60有优良活性,IC50分别为0.76和3.20mol/L.Penicillenols (3)PenicillenolR1R2R3A1CH(CH3)OHHn-PrA2HCH(CH3)OHn-PrB1(Z)-MeC=n-PrB2(E)-MeC=n-PrC1CH(CH3)OHH(E)-CHCHCH3C2HCH(CH3)OH(E)-CHCHCH3Scheme 4 2000 年Jung等17首次从乳酸菌Lactobacillusreuteri中得到1,3

14、-二酰基吡咯烷-2,4-二酮类化合物Reutericyclin(4)(Scheme 4).活性测试表明,化合物4对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌有很好的抑制活性,对导致胃溃疡的沙门氏菌和幽门氏菌有抑制作用.在乙腈溶液中,Reutericyclin 以三种异构体存在,其比例为4a4b4c602020.Scheme 5除以上化合物有较系统的研究外,近几年,结构较为简单的吡咯烷-2,4-二酮类化合物陆续被发现.如化合物Ravenic acid(5)从青霉Penicillium sp.中分离得到18,对金黄色葡萄球菌菌株的生长有抑制作用;化合物Militarinones(6a, 6b)从昆虫病原Paec

15、ilomycesmilitaris中分离得到19,有较弱的细胞毒活性;化合物Epicoccarines(7a,7b)从树状菌Pholiota squarrosa中分离得到20,对革兰氏阳性菌Mycobacterium vaccae有强烈的抑制活性;化合物(8)是我们研究组从植物中分离得到,在浓度为100 mg/L时,对小麦赤霉(Fusarium culmorum)、小麦隐枯(Septoria nodorum)、灰霉(Botrytiscinerea)、立枯丝核(Rhizoctonia solani)、水稻稻瘟(Phricularia orgzae)等5种作物常见病菌的离体活性均为100%,且有一

16、定的除草活性;化合物Vermelhotin(9)从未知真菌CRI247-01 中分离得到21,对十一种肝癌细胞有细胞毒活性;化合物Harzianic acid(10)从树皮中一株内生真菌Trichoderma harzianum中分离得到22,对多种真菌有抑制作用,在低浓度时还具有植物生长调节活性;化合物1114从真菌Albonectria rigidiuscula中分离得到23,其中11,12对人肿瘤细胞HeLa和MICF-7具有中等的抑制活性(Scheme6).Ravenic acid (5) Militarinone B (6a R = OH)Militarinone C (6b R =

17、 H)Epicocarine A (7a R = H) Epicocarine B (7b R = OH) Vermelhotin (9)Harzianic acid (10)Scheme 61.2 糖基取代的吡咯烷-2,4-二酮类化合物 Fusetani等24最初于1991年从海洋生物Theonellaswinhoel中得到Aurantoside A (15a)和AurantosideB(15b),1999年Schmitz等25从海洋生物Homophymiaconferta 中得到Aurantoside C(15c)(Scheme7),此后不久,Fusetani等26又从Siliquaria

18、spongia japomica 中分离。Scheme 7得到AurantosidesDF.在Aurantosides类化合物中,吡咯环1 位上的N与三糖基连接,3位为二氯取代的多烯,它们对烟曲霉菌和白念珠菌有良好的抑制活性.化合物Virgineone(16)来源于厌氧菌Lachnum virgineum,其左侧部分为酪氨酸片段,右侧为-甘露糖取代的氧代烷基,对多种真菌有抑制活性27.Tirandamycins系列化合物均来源于海洋微生物,TirandamycinsA(17a),B(17b)发现于1970年代28,1980年代已经有其全合成报道29;TirandamycinsC (17c),

19、D (17d)2009 年才被分离得到30.Tirandamycins系列化合物与早期发现的Streptolydigin(17e),Tirandalydigin (17f)31结构相似,均对RNA 聚合酶有抑制作用, 具有抗菌活性(Scheme 8)26.Scheme 81.3 萘烷取代的吡咯烷-2,4-二酮类化合物这一类化合物都来源于微生物, 具有一定的抗菌活性.其中, 吡咯烷1位上的N连接氢或甲基,3位连接萘烷,萘烷上有多个手性中心.化合物Cryptocin(18)来源于植物内生菌Cryptosporiopsis cf. quercina32,对稻瘟病菌等植物病原菌有抑制活性;化合物Int

20、egramycin(19)结构独特,萘烷上连接六元螺杂环,对HIV-1整合酶有抑制活性(IC504 mol/L)33;化合物2025 结构类似,具有一定的抗菌活性,尤其对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等活性更佳, 化合物25还有一定的抗肿瘤活性3437.这一类化合物中只Equisetin(21)有全合成报道(Scheme 9)38.Trichosetin(20)和equisetin(21)是从Trichoderma harzianum和Catharanthus roseus的愈伤组织中分离得到的。它们对革兰氏阳性菌表现出非常显著的抗菌活性。还具有一定的抑制 HIV活性、细胞毒性等39

21、, 40。此外trichosetin和equisetin还具有明显的植物毒性。在10.0 mg/mL的浓度下对水稻、紫花苜蓿和辣椒的根和芽具有强烈的抑制作用，比TeA的活性还要好。其作用机制是抑制内膜上的阴离子载体。Trichosetin和equisetin还能引起植物细胞死亡41。Scheme 91.4 其它吡咯烷-2,4-二酮类化合物部分吡咯烷2,4-二酮类化合物以大环或多环形式存在,分子中有多个手性中心.如化合物HSAF(26)42为大环内酰胺,其中包括吡咯烷和5,5,6-三环骨架,结构上与Discodermide(27)43,Cylindramide(28)44很相似.它是从（Stre

22、ptomyces phaeochromogenes）变种分离得到的，这三个化合物对多种真菌显示良好的活性, 且作用机制独特.它有非常强烈的抗原生物、抗变形虫、抗革兰氏阳性菌的活性45。还有科学家报道了其抗溃疡活性46。Ito和Hirata鉴定了其分子结构和相对构型，他们制备了一系列ikarugamycin 次生物， 经酸性水解后得到了L-鸟氨酸。发现其生色团与TeA是相同的47-49。Ikarugamycin具有特异的结构，它是由具有十六个碳原子构成的合并的大环内酯和三个环构成的萜类骨架所构成的，化合物Microcidins(29)包含吡咯烷和酪氨酸单元,显示出一定的除草活性,在1 kg/ha

23、 剂量下,对向日葵、牵牛花有中等的抑制作用38.化合物PolycephalinC(30)结构对称,3,4-二取代环己烯连接2分子吡咯烷39,40,有关其生物活性虽无报道,但全合成研究已有报道50. 使啮齿类动物和鸟类失重、腹泻,内脏和肌肉腐败坏死(Scheme10）51.化合物-Cyclopiazonic acid(31)及其次生物(31,32) 是Holzapfel从Penicillium cyclopium菌中分离得到的，并用氢核磁确定了其结构为含吲哚的5环体系和相对立体化学。随后的研究发现，-Cyclopiazonic acid的生物活性具有一定的差异性，由一些农业商品产生的就具有强烈的

24、毒性(LD50 2-6g/Kg)。后来研究发现其具有神经毒性能抑制肌质网Ca2ATP 酶,具有很强的毒性,，能通过改变人和牛的神经递质(如多巴胺、5-羟基吲哚乙酸)的水平而引起抑郁52。能造成啮齿目类、禽类、犬类以及猪等动物体重的减轻、腹泻、肌肉和内脏的退化和坏死以及躁动甚至是死亡53。在生物体内，-Cyclopiazonic acid是由-Cyclopiazonic acid 环合而成的。其氨基衍生物的合成途径尚不清楚54。Scheme 102、结语与展望天然吡咯烷2,4-二酮类化合物结构变化跨度大,类型多样,在生物体内的生物合成途径也大相径庭.由于结构的复杂和特殊性,吡咯烷2,4-二酮类化

25、合物的全合成仍是有机合成化学的一大挑战,部分天然产物的全合成仍在探索之中.迄今为止,所报道的吡咯烷2,4-二酮类化合物均显示出一定的医药或农药活性,而以医药活性居多,令人印象深刻.这说明系统研究吡咯烷2,4-二酮类化合物在农药方面的应用前景广阔.因此,以天然吡咯烷2,4-二酮类化合物为模板,对其结构进行修饰衍生,可以得到多种特殊结构、具有特殊生理和药理活性的化合物,将会在医药、农药以及其它邻域发挥更大作用.参考文献：References1 万佐玺, 强胜, 吴永尧. 链格孢菌毒素的分离及活性测定J. 北华大学学报(自然科学版), 2001, 2(5): 428-430.2 周兵, 强胜. 链格

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