从系统生物学看癌症的顽强性

1、從系統生物學看癌症的頑強性Cancer Robustness-Viewpoints from Systems Biology臺大醫學院 謝豐舟教授筆者父親今年88歲，他是台灣第一代的婦產科醫生，六十年前在台大醫院時他就參與子宮頸癌的治療。當年他們使用的方法包括根除性子宮切除(Wetheim operation)以及鐳錠放射線治療。六十年後的今天，儘管科技突飛猛進，但我們治療子宮頸癌還是這兩樣老法寶根除手術以及放射治療。當然科技的進步使手術及放射線治療更精確、更安全，但基本上對子宮頸癌的治療成果與六十年前並沒什麼太大的差別。主要的進步其實來自子宮頸抹片的推廣，使癌症能早期發現，末期癌症減少，從而

2、提升治癒率。對於侵襲性子宮頸癌的治療成效，事實上幾十年來沒有明顯的進步。筆者三十年的婦產科生涯中，親身體驗到歷年來各種在子宮頸癌的努力，從丸山疫苗的免疫治療法、疱疹病毒(Herpes Simplex virus)的研究、人類乳突病毒(Human Papilloma virus)的研究、添加化學療法(Neoadjuvant chemotherapy)、超級子宮頸根除術(Super radical hysterectomy)、手術中放療(Intraoperative radio therapy)。殘酷的事實是，幾十年來除了根除性子宮切除和放射治療以外，我們並沒有發現子宮頸癌的有效新療法。這並非全世

3、界的醫學界不夠努力，事實上，這反映出一個根本的事實-癌症的頑強性(Cancer robustness)。癌症的頑強本質使它能忍受最劇烈的放射線及化學藥物，仍能"野草除不盡，春風吹又生"。近來，學者逐漸思考到，要對付癌症，先要了解它的"頑強性"是從何而來。要瞭解癌症的頑強性，也許我們 自己要先換個"腦袋"。研究一件事物，傳統上的方法是所謂"reductionism"解析法。以物質為例，我們把物質解析成分子，把分子解析成原子，原子解析成質子、中子、電子，然後再解析成夸克。當然使用reductionism對自然的探究是相

4、當成功的，也才有今日昌明的科學。然而，許多自然界的現象，除了解析出其基本的元素外，還得去瞭解這些個別的元素如何互動才能完全掌握整個狀況，也就是說我們要把一個自然現象看成一個複雜體系（complex system）來研究，這個現象其實在工程界已行之有年。舉例來說：一架龐大的波音747就是一個複雜體系，它由150,000個次系統（subsystem）組成，而由1,000部電腦來協調這個複雜體系的運作。為什麼47需要這麼龐大的系統呢？因為唯有如此，才能確保這架飛機的頑強性，（robustness）也就是，如此才能確保這架龐大客機的飛航安全，確保其內400名乘客的生命。今年恰是萊特兄弟首次飛行100年

5、，其實航空史上真正使航空旅行大眾化、普遍化的是1969年推出的波音747民航機。三十幾年後的今天，747仍是最安全可靠的空中交通工具，深得全球信賴。這當然是因為它的高安全性及可靠性，也就是它具有極大頑強性（robustness），能經得起各種考驗。三十幾年來安全地將大量的旅客載運到氣候、地理大不相同的全球各角落。因此我們可以說它是一個極其成功的工程上的複雜體系（A successful complex system in engineering）。到底工程師們如何達到這個具有種極高頑強性（very high robustness）的複雜體系呢？一個複雜體系的基本要素就是模組（modularil

6、y），原則（protocol），反饋（feedback），備份（redundancy）。複雜體系的基本單位其實是許多類似的模組（module），就好像小孩子最喜歡的樂高玩具（Lego）是由一個一個塑膠方塊組合而成。每兩個小方塊都可藉由各自表面上一凹一凸的界面互相結合，這個結合的基本方式就是原則（protocol）。依此原則，這些塑膠小方塊就可以結合成任何大小及形狀的樂高玩具，也就是許多module依照protocol結合成一個complex system。除了靜態的樂高玩具外，我們若再接上輪子，就成了活動的樂高玩具；我們還可以接上馬達，方向操縱系統甚至煞車。為了確保這些新裝置能好好運作，需要新

7、的protocol以使各種模組能各司其職和諧運作。為了避免超速，我們要加上速度計，當速度過快時，就要啟動煞車，也就是必須有反饋（feed back）的機制。對一個重要的功能，為了防止出錯，設計上會有數個功能相同的模組，以便緊急時能接手，這就是備分（redundancy）。總而言之，一個複雜體系是由許多模組（module）依原則（protocol）彼此組合，經由反饋（feed back），彼此調適，和諧運作。經由許多備份（redundancy）以確保萬無一失。這些要件就使一個複雜體系具有頑強性，能經得起各種的干擾（perturbation）而正常運作。然而，這個複雜體系的複雜性（complexi

8、ty）卻也隱藏著一些弱點（fragility）。這些弱點通常看不出來，唯有在某些意外情況才會被突顯。例如運作完美的太空梭，兩次的意外都是意想不到的弱點造成致命的大禍，一次是發射火箭的O環（O ring）鬆脫，一次是脫落的防熱片損及機翼。這整套複雜體系的觀念- complexity、robustness、modularity、feed back、fragility事實上已在工程界存在多年。如今，生物學界冥冥中也朝著這個方向發展，也就是工程學與生物學在發展上似乎是殊途同歸（Convergent evolution），這也為生物界對更高層次的探索指引了一個全新的方向，催生了所謂系統生物學（Syste

9、ms biology）。瞭解了複雜體系的概念之後，且讓我們用它來檢視醫學上最大的挑戰-癌症。無疑地，癌症是具有無比的頑強性（robustness）。問題是它的頑強性從何而來？答案是來自它的異質性（heterogeneity）、備份（redundancy）以及反饋（feed back）。一個癌腫瘤其實是由許多不同的細胞組成，這些細胞經由不同基因的各種突變，減數分裂時的重組（mitotic recombination），染色質的增減（aneuploidy）而變成彼此不同，也就是具有異質性。由於組成份子的廣泛異質性使癌症在外來的干擾（perturbation）之下，總有一兩個殘餘細胞能逃過一劫，不久

10、之後，再捲土重來。人類社會中，血親通婚，造成純種的結果，不利於種族的延續就是這個道理的反面。有趣的是，目前使用的癌症化療藥物，基本上都是所謂的mutagen，這些mutagen事實上更促進癌細胞的突變，也就是增加它的異質性；換句話說，這些藥物反而增加了癌症的頑強性（robustness），結果就如火上加油，不僅不能治療癌症，反而使它變得更"大尾"；這就像小混混送到綠島管訓幾次之後，變成大流氓。因此，在治療癌症時，一個重要的觀念就是避免在治療過程中增加它的異質性。在早期癌症如血液腫瘤，癌細胞的異質性尚低，治療上應避免廣效的細胞毒性藥物（broad spectrum cytot

11、oxic drugs）而針對特別的分子，如慢性骨髓性白血病時針對ABL蛋白用藥；對於已經具有高度異質性的實體腫瘤（solid tumor）可以採取下列兩種策略之一：第一是全面撲殺各類癌細胞，再針對殘餘的幾種細胞，施行針對性的治療；另一個方法則使癌細胞進入休眠（dormancy）以及緩慢進展（slow progression）的狀態，也就是"與癌共存"。要注意的是，在使癌症進入休眠狀態的同時，要避免增加它的異質性才能達到目的。也許目前熱烈研究中的抗血管新生療法（antiangiogenesis）是一個理想的方式，因為這些藥物是作用於血管內皮細胞，不致對癌細胞產生天擇壓力（se

12、lective pressure）而導致異質性的增加。克服癌症的反饋，也是癌症治療的一個切入點。癌細胞對化學療法的抵抗力的方法之一是藉由增加MDR1的表現，將藥物迅速排出細胞外，這個對化療藥物產生的反饋，使癌細胞能抵禦劇毒的化療。癌細胞更藉由mdm2的過度表現來減少p53對癌細胞的殺傷力。對癌症反饋機制的控制，有賴於發展出能夠系統性地控制細胞活動（cell cycle，growth decision）的方法。根據統計物理學上的HOT理論（highly optimized tolerance theory），一個複雜體系通常對一般常見的干擾（perturbation）具有相當的頑強性，但是對一些

13、不尋常的干擾卻是相當地脆弱。這個理論，在森林野火以及演化研究已經得到驗證。我們若沿用HOT理論，有可能在癌症的complex system中找出其脆弱點而加以攻擊。這當然有賴於我們對癌症的整個調控網路的運作，能透過系統生物學來進一步的掌握。在備份方面，我們可以想像：癌細胞裡面某個重要的功能，往往是有好幾個pathway來執行。當我們針對某一個pathway加以干擾時，其他的pathway立即接手，使我們徒呼負負。這也是造成癌細胞頑強性的一個原因。要是我們能針對一個備份最少的pathway下手，也許就有成功的機會。遺憾的是，許多pathway通常有coselection的現象，也就是一個path

14、way變化時常常帶動周邊相關的pathway一起變化，使得我們搞不清楚，誰才是真正的主角，而無從下手。即使出手也常找錯對象。這種coselection的現象也常誤導學者，當他看到某種癌症裡，某個pathway，某個gene或某個protein有變化時，就認為自己找到了致癌機轉裡的一個步驟或原因，而大吹大擂。事實上，他看到的多半是coselection造成的變化，頂多只能算是一種association，而非cause and effect。將癌症視為一個頑強複雜體系去探索，也許能開拓癌症治療的一個新領域。我們可以從下列兩個方向切入：1、界定個別癌腫瘤異質性（Index of genetic he

15、terogeneity）並以之作為決定治療策略的指引。2、深入瞭解細胞層次的頑強性並尋找其可能的脆弱點，加以干擾。有些學者建議多種藥物，低劑量而有系統的使用也許可以奏效。近年來，有所謂metronomic low dose chemotherapy的出現，也就是長期使用低劑量化學藥物來治療癌症竟然對一些傳統高劑量療法無效的癌症產生療效。有人猜測其作用機轉是針對腫瘤內皮細胞而非癌細胞本身，也就是低劑量療法不會對癌細胞施加天擇壓力，降低了癌細胞的異質性，再加上metronomic low dose chemotherapy本身抗血管新生的作用，導致癌細胞的休眠。這些推測尚待證實，不過可以確定的是，

16、克服癌症的頑強性，才是治療癌症成功的關鍵。推薦讀物：1、 Kitano H ：Tumor tactics,Nature 426：125（2003）2、 Kitano H： Computational systems biology,Nature 420：206-210（2002）3、 Kitano H： Systems biology：a brief overview,Science 295：1662-1664（2002）4、 Csefe ME，Doyle JC：Reverse engineering of biological complexity, Science 295：1664-1669（2002）5、6、 Carlson JM.Dayle JC J Phys Rev Lett 84：2529-2532（