中国药科大学药理学课件第四十一章氨基苷类抗生素XXXX

1、n共同的特点：共同的特点：n1.1.性质：性质：n水溶性好，性质稳定，结构中含多个水溶性好，性质稳定，结构中含多个- -NHNH2 2、胍基胍基，故呈碱性，在碱性环境中作用更强。，故呈碱性，在碱性环境中作用更强。2.2.药动学药动学n脂溶性小，口服难吸收，肌注吸收完全、迅速。脂溶性小，口服难吸收，肌注吸收完全、迅速。n蛋白结合率低；主要分布于蛋白结合率低；主要分布于细胞外液细胞外液；可透过胎盘屏；可透过胎盘屏障，不易透过障，不易透过BBBBBB；n肾皮质肾皮质药物浓度高，约为血液浓度的药物浓度高，约为血液浓度的10-5010-50倍倍; ;n内耳淋巴液内耳淋巴液中药物浓度高，中药物浓度高，t1

2、/2 t1/2 血浆血浆t1/2 5-6t1/2 5-6倍。倍。n在体内在体内90%90%不被代谢；不被代谢；n以原形从尿排泄，以原形从尿排泄，尿浓度尿浓度为血浓的为血浓的2520025200倍。倍。3.3.抗菌谱：抗菌谱：较广较广。对对需氧需氧G-G-菌菌作用强大、对某些作用强大、对某些G+G+菌（菌（MRSAMRSA，MRSEMRSE）有杀菌作用。对肠球菌、厌氧菌无效。有杀菌作用。对肠球菌、厌氧菌无效。高度抗菌活性高度抗菌活性：大肠杆菌，克雷伯杆菌，：大肠杆菌，克雷伯杆菌， 肠杆菌属，变形杆菌属；肠杆菌属，变形杆菌属； 一般抗菌活性一般抗菌活性：沙雷菌属，布氏菌属，：沙雷菌属，布氏菌属，

3、沙门菌，痢疾杆菌，嗜血杆菌沙门菌，痢疾杆菌，嗜血杆菌链霉素链霉素：对鼠疫杆菌、结核杆菌有效：对鼠疫杆菌、结核杆菌有效铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌：妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星：妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星氨基糖苷类抗菌特点氨基糖苷类抗菌特点: :n1.1.杀菌速率及杀菌持续时间和浓度正相关杀菌速率及杀菌持续时间和浓度正相关; ;n2.2.仅对需氧菌有效仅对需氧菌有效; ;n长长, ,呈浓度正相关呈浓度正相关; ;n4.4.具具首次接触效应首次接触效应; ;n5.5.碱性环境下作用强碱性环境下作用强. .临床应用临床应用n需氧需氧G-G-杆菌所致全身性感染。杆菌所致全身性感染。n对严重感染如：败血症

4、、肺炎、脑膜炎需对严重感染如：败血症、肺炎、脑膜炎需与其他抗菌药联用。与其他抗菌药联用。药物合用：药物合用：Aminoglycosides + penicillinAminoglycosides + penicillin：抗肠球菌（细：抗肠球菌（细菌性心内膜炎）、链球菌菌性心内膜炎）、链球菌Aminoglycosides+Aminoglycosides+广谱青霉素：抗铜绿假单胞菌。广谱青霉素：抗铜绿假单胞菌。可能机制：可能机制：抑制胞壁合成而提高抑制胞壁合成而提高aminoglycosides aminoglycosides 的摄取。的摄取。国外资料建议两类药物联用时，给药时间应间隔国外资料建

5、议两类药物联用时，给药时间应间隔1 1小时以上，小时以上，以保护氨基糖苷类药物的活性。以保护氨基糖苷类药物的活性。 4.4.作用机制作用机制机制机制（1 1）与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合）与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成的全过程：成的全过程：蛋白合成蛋白合成起始阶段起始阶段：抑制抑制70S70S始动复合物形成，使氨基酰始动复合物形成，使氨基酰-tRNA-tRNA从复合物从复合物中脱落。中脱落。肽链延伸阶肽链延伸阶段：段：选择性与选择性与30S30S亚基上亚基上target proteintarget protein结合，使结合，使A A位位变形，致变形，致mRNAmRNA密码错译，形

6、成无用或异常蛋白。密码错译，形成无用或异常蛋白。终止阶段：终止阶段：阻碍终止因子与核糖体结合，使已形成的多阻碍终止因子与核糖体结合，使已形成的多肽无法释放，抑制菌体内肽无法释放，抑制菌体内70S70S核糖体解离，核糖体解离，致核糖体耗竭。致核糖体耗竭。机制（机制（2 2）影响胞膜蛋白合成，增加膜通透性）影响胞膜蛋白合成，增加膜通透性。5.5.耐药性：耐药性：易产生易产生, ,同类药间有交叉耐药性。同类药间有交叉耐药性。产生机制：细菌产生钝化酶产生机制：细菌产生钝化酶; ; 30S 30S亚基结构改变亚基结构改变, ,与与targettarget结合下降结合下降; ; 胞膜通透性降低胞膜通透性降

7、低. .6.6.不良反应不良反应耳毒性耳毒性 ： 对对前庭神经前庭神经功能的损害功能的损害如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等； 对对耳蜗神经耳蜗神经的损害如的损害如耳鸣、听力减退、耳聋。机制机制：损害内、外毛细胞糖代谢、能量代谢，致钠：损害内、外毛细胞糖代谢、能量代谢，致钠- -钾钾- -ATPATP酶障碍，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。酶障碍，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。避免与有耳毒性的高效利尿药合用。孕妇禁用。避免与有耳毒性的高效利尿药合用。孕妇禁用。肾毒性肾毒性 ： 由于氨基苷类主要经肾排泄，由于氨基苷类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可尿药浓度高，并在肾蓄积。

8、可损害肾小管损害肾小管上皮细胞，上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症。者可致氮质血症及无尿症。忌与肾毒性药物合用。忌与肾毒性药物合用。肾毒性大小肾毒性大小：新霉素新霉素 庆大霉素庆大霉素 阿米卡星阿米卡星 妥布霉素妥布霉素 奈替米星奈替米星 链霉素链霉素神经肌肉阻断作用：神经肌肉阻断作用： 氨基糖苷类能与突触氨基糖苷类能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。可用钙剂或释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。可用钙剂或新斯的明治疗。新斯的明治疗。过敏反应：过敏反应：皮疹、血管神经性

9、水肿、发热等，皮疹、血管神经性水肿、发热等，也可引起过敏性休克。也可引起过敏性休克。常用药物常用药物1.1.链霉素链霉素: :对多种对多种G-G-杆菌如大肠杆菌、杆菌如大肠杆菌、鼠疫杆菌鼠疫杆菌、痢疾杆痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌有较强的杀灭作用；菌、肺炎杆菌、布氏杆菌有较强的杀灭作用；对对结核杆菌结核杆菌有强大的抗菌作用。有强大的抗菌作用。但细菌易对链霉素产生但细菌易对链霉素产生耐药性耐药性，且长期应用易且长期应用易引起耳毒性和肾毒性。引起耳毒性和肾毒性。故故临床上临床上除除与四环素联与四环素联用用治疗治疗鼠疫和兔热病及抗结核病鼠疫和兔热病及抗结核病外，外，其它用途其它用途多被庆大霉素替代。

10、多被庆大霉素替代。应用应用: :链霉素链霉素+ +四环素四环素治疗治疗鼠疫鼠疫的最有效方法的最有效方法. .土拉菌病（兔热）土拉菌病（兔热）. .治疗治疗多重耐药结核病多重耐药结核病. .与青霉素联用治疗溶血性链球菌、草绿色与青霉素联用治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌致链球菌及肠球菌致心内膜炎心内膜炎. .2.2.庆大霉素庆大霉素: :抗菌谱：抗菌谱：较链霉素较链霉素广广而抗菌而抗菌活性高活性高，对铜绿假单胞对铜绿假单胞菌和金葡菌均有效，菌和金葡菌均有效，耐药性耐药性：产生慢。多为链球菌产生慢。多为链球菌, ,肠球菌及肠杆菌肠球菌及肠杆菌. .是目前临床应用是目前临床应用最广泛的氨基苷类

11、抗生素最广泛的氨基苷类抗生素。用于用于G-G-杆菌感染、铜绿假单胞菌感染、心内膜炎杆菌感染、铜绿假单胞菌感染、心内膜炎，沙雷菌属感染沙雷菌属感染首选首选。口服可用于肠道感染或肠道手术前准备。口服可用于肠道感染或肠道手术前准备。前庭神经损害前庭神经损害较耳蜗神经明显，但较链霉素少见。较耳蜗神经明显，但较链霉素少见。肾毒性肾毒性大大. .* * 发展方向发展方向: : 耐酶耐酶, ,抗耐药抗耐药, ,低毒低毒. .1.1.结构中多个结构中多个-OH,-NH-OH,-NH2 2是钝化酶的作用位点是钝化酶的作用位点. . 去除与抗菌活性无关的去除与抗菌活性无关的-OH-OH或保护个别或保护个别-NH2-NH2可可提高抗菌活性提高抗菌活性. .地贝卡星地贝卡星: :卡那霉素卡那霉素B B去除去除33和和44的的-OH;-OH;阿贝卡星阿贝卡星: :地贝卡星地贝卡星C C2121-NH-NH2 2上引入保护基团上引入保护基团. .2 2.