肝功能障碍患者合理用药ppt课件

1、南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 教研室教研室罗罗 璨璨annyluocan163annyluocan163(025)83714511-6183(025)83714511-61832022-4-212药药物物肝功能妨碍肝功能妨碍药效加强药效加强药效降低药效降低肾功能妨碍肾功能妨碍药物蓄积药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能妨碍时，胆汁药物，在肾功能妨碍时，胆汁排泄可以代偿性添加排泄可以代偿性添加2022-4-2132022-4-214肝脏疾病常见的缘由肝脏疾病常见的缘由2022-4-215肝功能肝功能妨碍妨碍病理生理病理生理改动改动吸收吸收分布分

2、布排泄排泄药效学药效学改动改动根底内容：根底内容：重点内容：肝功能妨碍时的用药原那重点内容：肝功能妨碍时的用药原那么么2022-4-216一、肝功能妨碍时的病理生理改动一、肝功能妨碍时的病理生理改动 门静脉高压：肝窦血流受阻门静脉高压：肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 肝血流量下降肝血流量下降 侧支循环的建立与扩展：门静脉体静脉侧支循环的建立与扩展：门静脉体静脉- -广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢妨碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白糖、蛋白质代谢妨碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄妨碍：血浆高胆红素胆汁分泌和排

3、泄妨碍：血浆高胆红素 生物转化功能妨碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活生物转化功能妨碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能妨碍凝血功能妨碍2022-4-217二、肝功能妨碍对药代动力学的影响二、肝功能妨碍对药代动力学的影响肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立侧支循环的建立蛋白质合成减少蛋白质合成减少生物转化功能妨碍生物转化功能妨碍胆汁排泄妨碍胆汁排泄妨碍病理生理改动病理生理改动药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者2022-4-2182022-4-219“门静脉门静脉- -体静脉侧枝循环的建立体静脉侧枝循环的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收 门

4、静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢 50% 50%75%75% 体循环体循环全身全身组织器官组织器官Fig 1a - normal anatomy FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt2022-4-2110l具有具有“肝首过消除效应的药物肝首过消除效应的药物l如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “他汀类他汀类( (生生物利用度物利用度20%) 20%) 、硝苯地平、尼群地平、硝苯地平、尼群地平( (30%) 30%)

5、 、利多卡因等、利多卡因等l药物效应变化药物效应变化加强：加强：l1 1 多数口服药物生物利用度添加多数口服药物生物利用度添加l2 2 “肝首过效应肝首过效应liver first pass effect) liver first pass effect) 减小减小l 药物经过体循环前的降解或失活，有报道药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可添加至显示口服生物利用度可添加至200%200%2022-4-2111低蛋白血症：效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高Vd低疗效显著影响 毒副反响低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改动肝硬化时游

6、离型药物浓度改动% %药药 物物结合型结合型% %游离型增加游离型增加% %高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度结合白蛋白，使血液中游离药物浓度2022-4-2112摄取摄取 代谢代谢消除消除 t1/2 t1/2 药效加强、药物蓄积药效加强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节2022-4-21132022-4-2114胆汁去除率胆汁去除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度2022-4-2115效应变化： 肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁

7、分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄胆汁排泄药物体内蓄积青霉素青霉素G G氨苄西林氨苄西林 头孢西丁头孢西丁阿莫西林阿莫西林头孢唑啉头孢唑啉 头孢哌酮头孢哌酮头孢呋辛头孢呋辛头孢噻肟头孢噻肟 头孢拉啶头孢拉啶头孢他啶头孢他啶阿米卡星阿米卡星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素克林霉素克林霉素多西环素多西环素甲硝唑甲硝唑2022-4-2116疾病疾病影响药动学的因素影响药动学的因素影响的结果影响的结果实例实例脂肪肝脂肪肝酒精性肝病酒精性肝病基本正常基本正常基本不受影响基本不受影响肝炎肝炎胆红素升高，与药物胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常肝药酶活性基本正常或

8、降低；或降低；游离药物增加；游离药物增加；药物清除取决于肝脏药物清除取决于肝脏受损的程度与速度受损的程度与速度对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝毒致急性严重肝损患者，损患者，t t1/21/2由正由正常的常的2.7h2.7h延长至延长至12h12h肝肾综合症肝肾综合症（HRSHRS）肝衰竭；肝衰竭；肾衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物清除严重受阻，羧苄青霉素的羧苄青霉素的2022-4-2117肝功能妨碍患者药动学相关问题：肝功能妨碍患者药动学相关问题：u 肝功能妨碍与肝去除率肝功能妨碍与肝去除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物去

9、除的关系肝功能损害程度与药物去除的关系2022-4-21182022-4-2119肝功能损害程度的评价：普通根据肝病患者肝功能损害程度的评价：普通根据肝病患者的临床表现、实验室检查来评价严重程度。的临床表现、实验室检查来评价严重程度。 Child Child分级法：分级法：19641964年年ChildChild根据肝病患者的根据肝病患者的3 3项临项临床目的腹水、神经病症、营养形状及床目的腹水、神经病症、营养形状及2 2项实验室项实验室检查目的胆红素、白蛋白，将严重度分为检查目的胆红素、白蛋白，将严重度分为A A、B B、C C三级三级 Child-Pugh Child-Pugh分级法：分级

10、法：19731973年，年，PughPugh在在ChildChild分级的分级的根底上，去掉营养形状，参与凝血酶原时间一项，根底上，去掉营养形状，参与凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。将严重度分为轻、中、重三度。目前临床运用的是目前临床运用的是Child-PughChild-Pugh分级法分级法2022-4-2120共5项目的，每项3分，总分15分评估参数评估参数评分评分1 1分分2 2分分3 3分分脑病分级脑病分级0 01-21-23-43-4（根据症状及脑电图分为（根据症状及脑电图分为0-40-4共共5 5级）级）腹水腹水无无轻度轻度中度中度总胆红素总胆红素(mg/dl)(mg

11、/dl)1-21-22-32-333白蛋白白蛋白(g/dl)(g/dl)3.53.52.5-3.52.5-3.52.81010总分总分5-65-67-97-999严重程度严重程度2022-4-21212022-4-2122严重肝病可以影响药物的浓度严重肝病可以影响药物的浓度- -效应反响，表如今：效应反响，表如今：敏感性添加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药敏感性添加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反响性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响反响性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响肾衰风险添加：肾衰风险添加：ACEIACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能妨碍对药物反响性三、肝功能

12、妨碍对药物反响性/ /药效学的影响药效学的影响肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；血脑屏障功能减退；异常代谢产物氨、硫醇、短链脂肪酸使脑神经细异常代谢产物氨、硫醇、短链脂肪酸使脑神经细胞敏感性添加；胞敏感性添加；脑内抑制性神经递质受体脑内抑制性神经递质受体GABAGABA数目添加数目添加这类患者也不应运用巴比妥类和水合氯醛这类患者也不应运用巴比妥类和水合氯醛2022-4-2123严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。类

13、似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。慎重运用口服抗凝药，由于慢性肝病时慎重运用口服抗凝药，由于慢性肝病时VitKVitK依依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性添加。感性添加。2022-4-2124肝硬化腹水患者运用利尿剂应留意：肝硬化腹水患者运用利尿剂应留意：髓袢利尿剂反响低，效果差；髓袢利尿剂反响低，效果差；宜采用保钾利尿药螺内酯：由于可以拮抗患者的高醛固宜采用保钾利尿药螺内酯：由于可以拮抗患者的高醛固酮程度，而且不受肾小球滤过率下降的影响；酮程度，而且不受肾小球滤过率下降的影响；不宜长期运用排钾利尿药：由于低血钾可使神经元兴奋不

14、宜长期运用排钾利尿药：由于低血钾可使神经元兴奋性添加，诱发肝性脑病；性添加，诱发肝性脑病；不宜运用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循不宜运用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。环血量减少，诱发肝昏迷。2022-4-2125四、肝功能妨碍时的四、肝功能妨碍时的6 6项用药原项用药原那么那么肝功能妨碍对药物的影响主要是：肝功能妨碍对药物的影响主要是：在肝脏进展代谢的药物：药物消除速率、程在肝脏进展代谢的药物：药物消除速率、程度均降低度均降低具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合降低、游离药物浓度升高蛋白结合降低、游离药

15、物浓度升高药物胆汁排泄减少、减慢药物胆汁排泄减少、减慢CmaxCmax和和AUCAUC增大增大药物的血浆半衰期延伸药物的血浆半衰期延伸2022-4-2126控制控制药物药物备注备注禁用禁用麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因待因镇静催眠药：镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动如烦躁、不安、躁动抗菌药物：抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素素、磺胺类、两性霉素B B、灰黄霉素、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者于胆汁淤积患

16、者解热镇痛药：解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等吲哚美辛等抗肿瘤药：抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用严重肝病时禁用慎用慎用异丙嗪、地西泮异丙嗪、地西泮抗菌药物：抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先不宜久用，肝昏迷先兆时禁用兆时禁用口服降糖药口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服胆汁淤积者禁用口服避孕药避孕药利尿剂：利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物保

17、泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者液过量或脱水患者原那么一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，原那么一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，防止肝脏功能的进一步损害防止肝脏功能的进一步损害2022-4-2127原那么二：精简用药种类，减少或停用无特异原那么二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物性治疗作用的药物 不宜运用疗效不确定的不宜运用疗效不确定的“保肝药，而加重肝保肝药，而加重肝脏消除负担脏消除负担宜停顿用药，充分卧床休憩宜停顿用药，充分卧床休憩2022-4-2128原那么三：防止选用经肝脏代谢活化的前体药原那么三：防止选用经肝

18、脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药物，直接选用活性母药肝功能妨碍时运用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢肝功能妨碍时运用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，防止运用泼尼松和可的松：化可的松，防止运用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必需在肝脏代谢为泼尼松龙和泼尼松和可的松必需在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才干起效氢化可的松才干起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必需在肝脏代谢为磷酰胺氮环磷酰胺无抗肿瘤活性，必需在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能妨碍时不宜运用芥才有抗瘤作用，肝功能妨碍时不宜运用依那普利活性低依那普利活性低肝内水解成二羧酸依那普利拉，作肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利

19、的用是依那普利的1010倍以上倍以上2022-4-2129原那么四：评价肝功能受损程度，结合药物原那么四：评价肝功能受损程度，结合药物经肝脏去除的程度和肝毒性大小，选择用药经肝脏去除的程度和肝毒性大小，选择用药必需运用对肝脏有毒性的药物时：应进展严密的生必需运用对肝脏有毒性的药物时：应进展严密的生化监护化监护 抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能转氨酶、胆红素等定期检查肝脏功能转氨酶、胆红素等 必需运用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量必需运用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量 中度肝硬化患者术中及术后运用吗啡、芬太尼等中度肝硬化患者术中及术后运用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半麻醉镇痛药时，剂量应减半2022-4-2130原那么五：正确解读血药浓度监测结果原那么五：正确解