氧化应激与动脉粥样硬化PPT学习教案

1、会计学1氧化应激与动脉粥样硬化氧化应激与动脉粥样硬化2?1第1页/共39页3?2第2页/共39页4?3第3页/共39页5?4第4页/共39页6 7国男性TC水平和总死亡率关系05101520253035血清 TC mmol/L (mg/dL)冠心病死亡率 (%)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)Data are from the Seven Countries Study of 12

2、,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.第5页/共39页7? ?ROS可导致脂质、蛋白质和DNA的修饰第6页/共39页8机体自由基抗氧化有害刺激组织损伤Reactive OxygenSpecis (ROS) 氧化 应激第7页/共39页9ROS的作用u 机体防御u 细胞内第二信使，参与 正常生理功能u 过量，导致病理损伤第8页/共39页10第9页/共39页11O2-O2-LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂 ApoB氧化共轭双烯修改L

3、DL表面结构交联LDL表层LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI受体识别Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792第10页/共39页12内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜细胞增殖、退化MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附高脂血症细胞因子第11页/共39页13ROS与AS第12页/共39页14LDL体内氧化机制LDL氧化n中性粒细胞n单核细胞n巨噬细胞n ECn SMCn成纤维细胞nNADPH氧化酶n髓过氧化酶n细胞色素P450n线粒体电子传递链n过氧化亚硝酸盐n黄嘌呤氧化酶n血浆铜蓝蛋白n脂氧化酶：体内/外

4、第13页/共39页15OxLDL的致AS特性n 促进SMC增殖n 抑制内皮细胞的血管舒张n 具有免疫原性n 细胞毒作用：破坏内膜完整性n T细胞趋化因子n MMP，影响斑块稳定性第14页/共39页16OxLDL的致AS特性n 上调清道夫受体表达n 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈 调节，形成泡沫细胞n 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核 细胞趋化并分化成组织巨噬细胞n 抑制局部巨噬细胞迁移；n 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1第15页/共39页1700.10.20.30.40.50.60.7对照组AS组Data from Atherosclerosis Seminar,Beijing.

5、2003第16页/共39页18n丙二醛（MDA）n循环抗oxLDL抗体nF(2)- 异前列烷(IsoPs)定量方法p 体内、简便、准确p 人体液：血浆和尿液p AS危险因素如吸烟、高胆固醇、 糖尿病、肥胖时，F(2)-IsoP增加ROS的检测第17页/共39页19抗氧化治疗第18页/共39页20u Probucolu Statinsu AT1RB and ACEIu Vitamins E and Cu PPAR- ligands.抗氧化治疗第19页/共39页21Ang IIstatinPPAR-losartancandesartanVit CVit E内皮功能紊乱单核细胞粘附SMC迁移增生动物

6、实验ROS敏感性通路ROS 产生AS抗氧化治疗第20页/共39页22n中度降低LDLn有效抑制LDL氧化修饰，独立于其 降脂作用n 恢复NO生物活性n 抑制VCAM-1和MCP表达，n 抑制人主动脉SMC增殖n 抑制模型动物AS形成 Probucol第21页/共39页23试验研究者和时间结果试验研究者和时间 结果Carew et al, 1987 +Parker et al, 1995 +Kita et al, 1987 +Tangirala et al, 1996 +Mao et al, 1991+Sasahara et al, 1994 +Daugherty et al, 1991Pras

7、ad et al, 1993 +Verlangieri et al, 1992+Morel et al, 1994 -Fruebis et al, 1994 +Kleinveld et al, 1995-Morel et al, 1994 +Fruebis et al, 1995-Mao et al, 1994-Parker et al, 1995+Stein et al, 1989 +Verlangieri et al, 1992Daugherty et al, 1989 +Sparrow et al, 1992+Prasad et al, 1994 + Tangirala et al, 1

8、995 +Fruebis et al, 1995+Bjorkhem et al, 1991+第22页/共39页24第23页/共39页25抗氧化剂循证研究结果VitE CHAOS(Cambridge Heart Anti-Oxidant Study) +HOPE(Heart Outcome Prevention Evaluation)-ATBC(Alpha Tocopherol Beta Carotene Prevention) -SPACE(Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in Endstage

9、Renal Disease) +ASAP(Antioxidant Supplementation in Atherosclerrosis Prevention) PPP(Primary Prevention Project) -GISSI(Gruppo Italiano per lo Studio della Sorpravivenza nelInfarto miocardico)-胡萝卜素ATBC(Alpha Tocopherol Beta Carotene Prevention) -CARET(Beta-Carotene & Retinol Efficacy Trial) -Vit

10、CCLAS(Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study) -复合维生素IEISS(The Indian Experiment of Infare Survival Study)-第24页/共39页26第25页/共39页27普罗布考是目前最强的断链抗氧化剂,其抗氧化能力是VitE的56倍,且结合氧自由基反应为不可逆普罗布考分子具有14个亲脂性甲基,决定了普罗布考与LDL结合能力远强于其他脂溶性抗氧化剂(1个LDL颗粒仅能结合6个VitE和2个-胡萝卜素分子),因此与LDL结合的普罗布考分子消耗氧自由基的能力远强于VitE和-胡萝卜素。除了抗氧化作用外,普

11、罗布考还是个降胆固醇药物,且对动脉粥样硬化过程中诸多的炎性细胞因子有较强抑制作用VitE和-胡萝卜素在大多研究中剂量不足。值得注意的是,VitE每日剂量在400IU以上的临床试验结果均为阳性,而每日剂量在400IU以下则对动脉粥样硬化无明显效果。VitC为水溶性抗氧化剂,抗脂质氧化作用微弱。第26页/共39页28Aggressive Reduction of Inflammation Stops Events第27页/共39页29他汀类药物n 抑制NAD(P)H氧化酶表达n 降低oxLDL对氧化的易感性n 抑制LOX-1上调n 增加eNOS表达及mRNA 稳定性，NOn 抑制ATR1表达抗氧化

12、剂第28页/共39页30ACEI和ARB-从源头阻断ROS产生n 抑制NAD(P)H氧化酶活性n SOD表达n 改善NO生物活性，改善内皮功能n 抑制早期斑块形成 n ACEI 缓激肽水平NO释放第29页/共39页31n ApoE敲除小鼠高脂喂养：LOX-1、MMP-1, MMP-2, MMP-9, CD40，p38 MAPK活性n rosuvastatin或 candesartana：中度抑制n rosuvastatin加 candesartana：完全抑制-Chen J, et al. J Am Coll Cardiol (in press)ACEI/ ARB与statins的协同作用第3

13、0页/共39页32statinsstatinsStatins,ARBACEI,ARB第31页/共39页33n 抑制NADPH 氧化酶表达、ROS 产生n 抑制EC和SMCs表达致AS蛋白n 调节巨噬细胞-泡沫细胞形成和n 炎症反应，AS病变n 高胆固醇兔的血管壁白细胞聚集n TNF-介导的人冠状动脉EC凋亡 PPAR-配体第32页/共39页34n 增加局部NO生物利用度n 抑制LDL氧化 n 动物模型：糖尿病、高血脂 改善内皮功能，减缓AS进展Vitamins E局限性对O2-、OH-、ONOO-无效作用限于亲脂环境需要协同抗氧化因子致氧化作用第33页/共39页35n 直接清除ROS( O2-、OH-、 H2O2)n 增加局部NO生物利用度n 抑制NAD(P)H氧化酶活性n 抑制LDL氧化 n 动物模型：糖尿病、高血脂 改善内皮功能，减缓AS进展Vitamins C局限性直接清除O2-需要较高浓度(mM)致氧化作用第34页/共39页36n 5个阳性结果：显示主要联合终点获益p CHAOS、 SPACE、ASAP、Nurses Health Study 、移植物相关AS研究n 7 个阴性结果：不降低与AS有关的终点事件p HOPE、HPS、GISSI、ATBC、CARET、PQRST、