片剂清洁验证方案

1、验 证 文 件文件名称： 清洁验证方案验证产品名称： XX片设备名称： FL-350风冷式粉碎机HLSG-200B湿法混合颗粒机WSG60流化床喷雾干燥制粒机YK160摇摆式颗粒机200L桶式预混机P1200C/30高速压片机MB441热成型泡罩包装机与药品直接接触的工器具（勺子、铲刀）清洁程序编号：文件编号： 起草人质量部QA起草日期审核人质量部QA审核日期生产车间生产部质量部QC批准人质量部批准日期目 录一、验证概述：21.1 验证对象：21.2 验证目的：21.3 验证产品的选择：21.4 验证小组成员及分工：2二、清洁验证的风险评估.10三、验证内容：33.1 验证相关文件：33.2

2、验证执行人员确认：43.3 仪表与计量器具确认：43.4清洁介质及清洁用品：43.5取样计划：.43.6分析方法学确认：.53.7清洁程序执行情况检查：.63.8目检：. .63.9微生物检验：.63.10化学检验：.9四、对不符合可接受标准的测试结果所采取的措施： 14五、再验证： 14六、注意事项： 14一、验证概述：1.1验证对象：本次验证对象为XX片（10mg）生产设备的清洁操作规程（详见表1，XX片生产使用设备与清洁操作规程列表），程序详细描述所采用设备各部件的拆卸、纯化水冲洗及用消毒剂消毒操作。本次验证主要针对设备生产XX后的清洁效果进行验证。表1XX片生产使用设备与清洁操作规程列

3、表设备名称设备型号清洁操作规程风冷式粉碎机FL-350湿法混合颗粒机HLSG-200B流化床喷雾干燥制粒机WSG60摇摆式颗粒机YK160200L桶式预混机200L高速压片机P1200C/30热成型泡罩包装机MB441固体制剂工器具清洁操作规程1.2验证目的：由于固体车间片剂生产线用于多个产品的生产，为确保产品的质量，保证XX片（10mg）在相关设备生产结束后可以用现行的清洁程序清洗干净，不产生由XX残留所造成的交叉污染，特制定本验证方案。本方案对该设备清洗的方法及清洗的效果进行综合评定，确认其清洁程序的可行性、有效性和稳定性。1.3验证产品的选择：本次验证为增加产品组中新产品的验证，本方案详

4、细描述该设备清洁验证步骤和要求，要求对该设备进行连续三批的清洁验证，以确认其清洁程序的可行性、有效性及稳定性。 1.4验证小组成员及分工：表2：公司职务验证小组职务验证工作职责质量部经理组长验证总负责人，验证方案、验证报告批准，参与偏差的处理生产部经理组员验证方案、验证报告的审核，参与偏差的处理质量部QA负责人组员验证文件的审核、验证工作的管理、参与验证过程中偏差的处理固体车间主任组员验证文件的审核及组织本部门按照批准的验证方案准确执行，复核部分检测数据，参与验证过程中偏差的调查处理质量部QC负责人组员验证方案中检验项目及方法的审核及组织本部门按照批准的验证方案准确执行，复核部分检验数据，参与

5、验证过程中偏差的调查处理。质量部QC验证人员组员按照验证方案进行取样检测、提供验证所需的全部检测数据质量部QA验证人员组员本项验证工作的组织、协调，制定验证方案、验证记录，出具验证报告质量部QA质量检查员组员验证实施过程中的质量检查，确保结果的可靠性操作人员组员负责按照验证方案协助实施验证工作并及时完成验证记录二、清洁验证的风险评估2.1 风险评估工具：2.1.1风险等级计算 (RPN)：RPN = O x S x DO = 失败发生的频率S =失败的严重性D = 发现失败的概率原则：三个数值各自独立发生。2.1.1.1 发生频率（O）：发生频率评估值不可能：每年发生小于一次或不可能发生1很低

6、：每年最多发生3次2低：每月至少发生一次3中：重复发生4高：经常发生，有上涨的趋势或肯定会发生52.1.1.2 失败严重性(S)：产品质量方面的严重程度评估值对产品质量无大影响的1对技术结果有影响，但对产品质量无影响2产品质量出现微小的缺陷，需要采取适当措施（如：对最终检测需要更频繁的监控，增加检测等）3产品质量出现重大缺陷，需要采取大规模的措施（如：不合格批，产品召回等）4可能会对客户造成伤害的重大缺陷52失败发现频率(D)：发现概率评估值高：能100%自动控制，且有报警系统或在之后的操作中能完全解决1一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用报警系统检测生产数据或在之后的操作中很容易

7、发现2低：经常做中控、不断监控或易发现，可控的3很低：已建立质量控制或不易发现的缺陷4不可能：无法发现或通过常规检查可以发现52.1.2 RPN值的评估（RPN）：风险等级值是O，S和D相乘的结果。PRN值在1-125之间，根据我公司的抗风险能力及公司实际情况采用下图中的限度2 。2.1.3 依据风险等级值将风险划分为低风险、中等风险、高风险，具体如下：1-16（低风险：应有一定的控制措施防止风险进一步升高）；17-36（中等风险：须立即采取有效措施控制解决）；37-65（较高等风险：应立即采取有效措施控制解决，增加监控频次及力度）。66-95（高等风险：应立即采取有效措施控制解决，在得不到有

8、效解决之前，不得继续生产）。95-125（最高风险：应停止生产整顿）。125无有效措施控制，不得生产控制措施防止风险升高有效措施控制解决有效措施控制解决，增加监测频次及力度 停止生产整顿RPN=16RPN=36RPN=65RPN=9512.2清洁验证过程中的风险分析风险项目风险因素风险分析风险等级风险控制OSDRPNAPI性质几乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮，具体见附表1. 1515低风险按照活性成分含量、溶解性、毒性、副作用、治疗剂量以及生产周期等分析车间所有产品的风险程度，归纳出最坏情况进行清洁验证。辅料影响未充分考虑产品辅料的影响，可能清洁不彻底导致微生物滋生 15315低风险对于清洁验证

9、中产品的风险评估中加入考虑辅料的溶解性。特别注意含有水不溶辅料的产品。清洁验证不但研究API的残留量，还需研究微生物的残留量，根据欧盟GMP Manual及实际情况确定微生物残留限度。 清洁程序 清洁程序本身不合理1515低风险清洁程序需要根据物料溶解性、被清洁设备的构造以及使用的清洁剂等制定，检查所有清洁SOP，并对照物料溶解性列表，确认所有清洁程序合理有效 清洁所用到的所有清洁剂及清洁工具 清洁所用清洁剂失效或受污染，导致清洁过程中产生引入其他非来自产品的污染。15525中等风险清洁剂、酸、碱液或有机溶剂打开前，认真检查外观应无破损、在有效期内；开瓶后按质量标准要求的条件储存。数据记录及分

10、析验证过程中，数据记录错误或计算错误导致验证失败 1212低风险每个步骤结束后，由2人确认数据记录正确。再进入下一个步骤。分析计算时，由2人计算。设备清洁验证限度计算时，设备不完全，导致限度偏高1111低风险验证前，再次确认是否所有设备包括辅助工具都包含在内。取样取样部位不合理，关键部位，如API可能残留较多的部分没有包括15210低风险确认设备关键部位，如API可能大量残留的部位、难清洗到的部位。用图片形式清楚说明取样部位。取样工具未清洁干净，导致再次污染15525中等风险制定取样工具的清洁程序，确定工具的清洁有效期，清洁完毕贴上清洁标识；使用前检查工具是否有清洁标识，确保使用洁净的工具。取

11、样方式及样品介质1212低风险进行分析方法验证，分析取样回收率。样品样品在传输和存放以及分析过程中被污染或降解等导致结果受影响15525中等风险详细描述样品的传输步骤和存放要求。考虑光、温度、湿度对样品的影响，选择存放容器和存放环境。规定样品存放时间，选择适当的分析方法，确保样品在传输和存放以及分析过程中不受影响。实验前，检查环境（空调、压差）、容器、设定的分析方法等是否符合要求。并尽快完成所有检验项目。检验方法活性成分的检验方法不灵敏、不精确，影响验证结果. 15525中等风险根据产品活性成分的性质，参考欧洲药典以及生产工艺，选择灵敏精确的检验设备，制定检验方法。进行分析方法验证，确定方法有

12、效性。 人员操作人员清洁程序错误14520中等风险制定清楚详细的清洁SOP。验证前对操作人员进行相应培训。取样人员取样错误1414低风险制定清楚详细的取样SOP。验证前对操作人员进行相应培训。分析人员分析错误1414低风险制定清楚详细的分析检测以及数据统计计算的SOP。验证前对操作人员进行相应培训。人员卫生差35115低风险对所有人员进行人员卫生相关培训。按照人员进入洁净区流程进入。清洁验证中包含微生物限度的验证。环境空气净化系统15315低风险定期进行系统检测工艺用水系统15315低风险定期进行系统检测附表1产品名称剂型活性成分含量溶解性产品涉及的辅料及辅料的溶解性毒性与哪些药物同时服用会有

13、副作用每日最大剂量XX片片剂10mg易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，几乎不溶于水辅料为：1.乳糖：溶于水；2.玉米淀粉：不溶于冷水；3.硬脂酸镁：不溶于水；毒理学动物试验未见明显致畸作用1.同时服用酮康唑、大环内酯类抗生素、西咪替丁、茶碱等药物，会提高XX在血浆中的浓度。2.抑制肝药物代谢酶功能的药物能使本品的代谢减慢。10mg考虑风险因素，为防止交叉污染，降低病人安全隐患，按照品种，对以上最坏情况的五个品种进行清洁验证，提出有效合理的清洁方法及取样方法，并对此方法进行评估，确定需进行清洁验证情况概述如下：根据分析方法验证的风险评估结果，此过程未出现高等级风险，但对于低等

14、风险，我们仍采取了控制措施，以防止风险升高；并且针对 “清洁所用清洁剂失效或受污染，导致清洁过程中产生引入其他非来自产品的污染”、“取样工具未清洁干净，导致再次污染”、“操作人员清洁程序错误”等的中等风险，通过分析，分别采取了有效的风险控制措施，1, 清洁剂、酸、碱液或有机溶剂打开前，开瓶后按质量标准要求的条件储存。固态和液态物料必须在有效期内使用。2. 制定取样工具的清洁程序，确定工具的清洁有效期，使用前检查工具是否清洁。3制定清楚详细的清洁SOP。验证前对操作人员进行相应培训。所有措施需在验证启动后严格执行。通过以上风险分析，基于现行公司体系，采用的控制措施没有为体系引入新风险。三、验证内

15、容：3.1验证相关文件3.1.1标准操作规程本次清洁验证方案是根据下表3中已批准的标准操作规程制定。表3文件编号文件名称车间清洁标准操作规程FL-350风冷式粉碎机HLSG-200B湿法混合颗粒机WSG60流化床喷雾干燥制粒机YK160摇摆式颗粒机200L桶式预混机P1200C/30高速压片机MB441热成型泡罩包装机固体制剂工器具清洁操作规程QC检验标准操作规程高效液相色谱法标准操作规程3.1.2支持性验证文件本方案所描述的清洁验证应在下述已批准的验证报告的基础上进行，详细情况参见下表4；表4：文件编号文件名称 纯化水系统回顾性验证报告固体制剂空调系统验证3.2验证执行人员确认确认所有参与取

16、样和检验的人员均已熟悉本方案和相关的标准操作程序，并在该草案实施前接受相应培训。确认结果详见“培训记录”。3.3仪表与计量器具确认在进行清洁验证前，所有与清洁验证有关的仪器、设备应经过校验合格和确认，仪器、设备等应建立相应的操作、维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。本次清洁验证中所使用的仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验情况见“仪器、仪表与计量器具校验情况确认记录”。3.4清洁介质及清洁用品A.清洁介质：纯化水B.清洁剂：95%乙醇C.清洁用具：白色不抽丝抹布、试管刷D. 消毒剂：75%乙醇、0.2%的新洁尔灭溶液注：与药品直接接触部位只能采用75%乙醇3.5取样计划工

17、艺验证批次生产停止清洗目检微生物冲洗水取样微生物棉签擦拭取样化学残留棉签擦拭取样开始生产（在与本产品共用设备上后续生产的产品应在本轮确认化学残留结果合格后方可释 放该批产品。）3.6分析方法学确认3.6.1取样方法确认目的：通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性方法：准备三块与设备表面材质相同的100mm×100mm 的平整光洁的316L不锈钢板；取XX适量置容量瓶中，加磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为6.0，加水至1000ml）甲醇（20:80）稀释至刻度，配制含XX浓度为0.016%的溶液，装入移液枪。将约2ml 溶液以点状尽量均

18、匀地滴注在100mm×100mm 的不锈钢板上，每次滴注三块。根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量(约1cm2)。自然干燥或灯具晒干不锈钢板。用95%乙醇润湿取样棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。 将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见图1 棉签擦试取样方法示意图。按前述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块(100cm2)换一根擦拭棉签。将擦拭棉签分别放入试管中，盖上试管盖，加入磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾2.28g

19、，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为6.0，加水至1000ml）甲醇（20:80）溶液10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出。重复以上规程10次；用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。可接受标准：回收率50% ，回收率RSD20%确认人：QC人员图1 棉签擦试取样方法示意图3.6.2检验方法确认 目的：确认验证所采用测定活性成分XX的方法符合相应的检测要求。可接受标准：表5检测项目可接受标准检验人员系统适应性RSD2.0%QC人员中间精密度RSD2.0%重复性RSD2.0%准确度单一回收率必须在98.0%102.0%之间,且各水平浓度内的回收率和各水平浓度回

20、收率平均值的RSD不得大于2.0%线性0.9993.7清洁程序执行情况检查目的：确认清洁操作过程符合既定SOP ； 方法：检查现场人员操作过程；可接受标准：操作过程完全符合清洁SOP； 检查人：车间验证人员、QA验证人员；检查结果见“清洁程序执行情况检查记录”3.8目检：目的：确认设备表面目测清洁。检查方法：清洗结束后，观察设备表面。可接收标准：与产品接触的设备表面无可见残留物且设备干燥。检查人：车间验证人员、QA验证人员检查结果见“目检记录”3.9微生物检验3.9.1 最终冲洗水取样检验目的：确认清洗后微生物附着量符合标准取样部位：设备名称取样部位FL-350风冷式粉碎机设备内壁最终冲洗水H

21、LSG-200B湿法混合颗粒机设备内壁最终冲洗水WSG60流化床喷雾干燥制粒机设备内壁最终冲洗水捕集袋最终冲洗水YK160摇摆式颗粒机设备内壁最终冲洗水200L桶式预混机设备内壁最终冲洗水P1200C/30高速压片机设备内壁最终冲洗水MB441热成型泡罩包装机设备内壁最终冲洗水取样方法：用无菌容器取最终冲洗水500ml，取100ml，用0.45m的微孔滤膜过滤，将滤膜置于营养琼脂与玫瑰红钠琼脂培养基中，分别于30-35倒置培养3天和23-28培养5天计数，各作2个平行样，就地取冲洗所用空白水样做对照。可接受标准：100CFU/ml检验人员：QC人员3.9.2 棉签取样检验目的：确认清洗后微生物

22、附着量符合标准。取样方法：用生理盐水充分润湿无菌棉签；取样时，将棉签从靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂；取样面积为5cm×5cm=25cm2取一支润湿的棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直。如下图。棉签取样示意图取一支未润湿的干燥棉签，按照的方法再擦拭一遍该取样表面。擦拭完后，将两支棉签放入事先准备好的装有10ml生理盐水的试管中，作为一个样品。在该取样点的附近位置，再选择一个5cm×5cm=25cm2 的取样面积，

23、重复步骤操作，作为另一个平行样品。将取回的样品充分振荡，静置，吸取1ml，分别倾入15ml45营养琼脂培养基和玫瑰红钠培养基，30-35培养3天和23-28培养5天，另以未取样的棉签为空白对照，各做两个平行样。在设备的*取样部位取样检查控制菌。重复步骤操作，将取回的样品充分振荡，静置，将10ml样品放入100ml的胆盐乳糖培养基中30-35培养24h，另以未取样的生理盐水为空白对照。取样部位：设备名称取样示意图取样部位依据FL-350风冷式粉碎机附图一筛网下料管路死角死角*弯管道内壁接触面积大风叶设备最难清洗部位出料棱台边角（共四个，随机取1个）压力、流速迅速变化处补集袋（共16个，随机取1个

24、）结构材料的不同部位HLSG-200B湿法混合颗粒机附图二物料锅盖内壁取样点的方便性和重现性*搅拌浆最有代表性部位制粒刀设备最难清洗部位WSG60流化床喷雾干燥制粒机附图三顶部出风口内壁清洁剂不易的接触部位内壁接触面积大物料分布板接触面积大*底部设备内部死角YK160摇摆式颗粒机附图四*加料斗下部取样点的方便性和重现性出料口压力、流速迅速变化处转筒设备最难清洗部位200L桶式预混机附图五底部内壁接触面积大中部内壁接触面积大上部内壁接触面积大P1200C/30高速压片机附图六*强迫加料盘内壁设备最难清洗部位冲头接触面积大模圈内表面设备内部死角转台接触面积大MB441热成型泡罩包装机附图七*加料斗

25、内壁下部设备最难清洗部位料轨内壁接触面积大转刷接触面积大勺子*表面接触面积大铲刀*表面接触面积大可接受标准：细菌、霉菌100CFU/25cm2，控制菌应不得检出检验人员：QC人员检查结果见检验记录注意：微生物取样在化学取样前进行。3.10化学检验：3.10.1棉签取样检验目的：确认清洗后活性物质在最难清洁部位的残留量符合标准。取样方法：用95%乙醇充分润湿棉签；取样时，将棉签从靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂；取样面积为 10cm×10cm=100cm2 取一支润湿的棉签，将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的放行垂直。如下图。棉签取样示意图取一支未润湿的干燥棉签，按照的方法再擦拭一遍该取样表面。擦拭完后，将两支棉签放入事先准备好的10ml容量瓶中，作为一