2020《炎症性肠病肠外表现的欧洲循证共识》的解读(完整版)

1、2020炎症性肠病肠外表现的欧洲循证共识的解读(完整版)欧洲克罗恩和结肠炎组织(ECCO)将肠外表现定义为：IBD患者位于肠道外的炎症 性病变，具发病机制可能是肠道免疫反应的延伸或异位，也可能独立于肠道炎症， 或与IBD具有共同的环境或遗传因素。30% 50%的IBD患者可出现一种或多种肠外表现，肠外表现可伴随IBD发生, 也可发生在IBD之前或之后。与UC患者相比，肠外表现在CD患者中更常见(特别是结肠CD患者)。肠外表现 会对患者的生活质量产生很多负面影响，有些如原发性硬化性胆管炎(PSC)或静脉 血栓栓塞(VTE)甚至可能危及生命，因此肠外表现的早期识别非常重要。由于肠外表现具有多样性、

2、复杂性及隐匿性，经常与其他系统疾病相混淆，从而 易造成漏诊、误诊，因此肠外表现的早发现、早诊断是临床医师目前面临的巨大 挑战。炎症性肠病肠外表现的欧洲循证共识是ECCO发布的第一个关于肠外表现的 共识指南，由英国、法国、德国、意大利、瑞士、丹麦等13个国家的21名ECCO 专家组成员共同起草。该循证共识分别对IBD在骨关节、眼、皮肤、肝脏等多种器官中肠外表现的临床 特点、发病机制、诊断及治疗进行了详细描述和系统总结，可为临床医师提供参 考，为肠外表现的精准诊治提供策略，实现对肠外表现的早发现、早诊断和早治 疗，从而避免PSC、VTE等多种严重不良结局的发生，最终提高IBD患者的生活 质量。关节

3、病变中轴型和外周型关节病变均可发生在UC和CD中，属于脊柱关节炎的范畴。中 轴型关节炎包括强直性脊柱炎和既熊关节炎，与IBD活动相对独立。20% 50%的IBD患者有般能关节炎的影像学证据，MRI可在无关节症状的患 者中发现早期靓髓关节炎。强直性脊柱炎仅发生在1% 10%的IBD患者中，IBD并发强直性脊柱炎患者中， HLA-B27阳性率约70%，低于特发性强直性脊柱炎（94%）。中轴型关节炎的患病率在不同性别及IBD类型之间差异无统计学意义。外周型关节炎分为1型和2型，1型多为非对称性少关节炎（ 5个），与肠道炎症 活动性有关，2型为对称性多关节炎，与肠道炎症活动性无关。外周型关节炎在 CD

4、患者（尤其是结肠CD患者）和女性IBD患者中更常见。脊柱关节炎的发病可能与基因重叠使其与IBD之间具有共同的遗传背景有关，目 与Thl7通路、NF-kB通路及与免疫反应相关细胞因子有关。中轴型关节炎的诊断主要依靠炎性腰背痛的临床特征和舐器关节炎的影像特点， 外周型关节炎的诊断主要依靠炎症症状，同时需排除其他特定类型关节炎。此外，IBD相关的外周型关节炎必须与无炎症的关节痛（如使用硫嘤噂吟或停用皮 质类固醇引起）、皮质类固醇相关的骨坏死和抗肿瘤坏死因子制剂相关的狼疮样综 合征相鉴别。关节病变的治疗以减轻炎症、缓解疼痛和预防残疾为目标。中轴型关节炎预后较差，以强化理疗和短期使用非宙体类消炎药（NS

5、AIDs）为主， 柳氮磺毗喘和甲氨蝶吟疗效有限，对NSAIDs药物不耐受或难治者应早期选用抗 肿瘤坏死因子制剂。外周型关节炎预后较好，1型常为自限性（ 10周），以控制肠道炎症、休息、理 疗为主，2型主要应用NSAIDs ,必要时可使用激素。柳氮磺毗咤和甲氨蝶吟可能 有一定疗效，持续性外周型关节炎患者可考虑使用抗肿瘤坏死因子制剂。代谢性骨病代谢性骨病包括低骨量和骨质疏松症,是一种常见的IBD肠外表现，见于20% 50%的IBD患者。骨质疏松症是骨折的危险因素，临床中应加以重视。IBD患者发生低骨量和骨质 疏松症的危险因素主要包括：慢性炎症、皮质类固醇治疗、广泛的小肠疾病或切 除术、年龄、吸烟、

6、低体力活动和营养不良等。近年来，人们逐渐认识到维生素D的免疫作用。IBD可引起维生素D缺乏，而维 生素D缺乏也可能增加IBD的风险。成人骨质疏松症的诊断主要根据双能X线测量仪进行骨密度测定，骨质疏松症定 义为骨密度值至少比年轻健康成人的平均骨密度值低2.5个标准差(T值4 - 2.5), 骨密度值比年轻健康成人的平均骨密度值低1 2.5个标准差(-2.5 < T值< -1) 称为低骨量。预防骨质流失的措施主要包括负重运动、戒烟、补充钙及维生素D。对于持续处 于活动期、反复使用激素或病程较长的IBD患者，均应进行骨密度测定，若T值 < -1.5，建议使用钙(5001000mg/

7、d)和维生素D(800 1000IU/d)预防骨质进 一步流失。如果已知维生素D缺乏，则需要更高的剂量。绝经后妇女、有自发性骨折病史或骨折风险评估为中高度的患者，建议定期使用 双瞬酸盐，已不推荐使用降钙素治疗。抗肿瘤坏死因子治疗常常能提高骨密度，对于长期处于活动期的IBD患者应根据 免疫抑制治疗指南进行治疗(硫陛瞟吟、抗整合素、抗肿瘤坏死因子等)，以避免长 期的类固醇治疗和炎症活动，防止骨质流失。眼部病变眼部病变是IBD常见的肠外表现之一(4% 29%),主要以巩膜外层炎和葡萄膜炎 最常见。巩膜外层炎表现为巩膜和结膜充血、瘙痒和灼热，通常不影响视力。巩膜外层炎在CD患者中更常见，常与IBD肠道

8、炎症活动性有关。葡萄膜炎(多为 前葡萄膜炎，即虹膜睫状体炎)起病隐匿，常为双眼病变，病程较长，症状较多， 如眼痛、视力模糊、畏光和头痛，严重者可失明。葡萄膜炎与IBD肠道炎症活动 性无关。巩膜外层炎和葡萄膜炎的发病机制尚不十分清楚，可能是循环免疫复合物沉积引 起的免疫复合物超敏反应，也可能与IBD具有共同的遗传因素（如N0D2基因）， 在严重的病例中可能还与纤维蛋白样坏死及血管炎有关。巩膜外层炎和葡萄膜炎的诊断主要依靠眼部症状、专科查体、裂隙灯等专科检查， 通常需要眼科医师协助诊治。巩膜外层炎多可在控制肠道炎症、局部应用NSAIDs后得到缓解。前葡萄膜炎多 需局部皮质类固醇和睫状肌麻痹剂治疗，

9、耐药的葡萄膜炎患者可使用硫理瞟哈、 吗替麦考酚酯、甲氨蝶吟、英夫利西单抗、阿达木单抗等药物治疗。皮肤病变皮肤病变主要包括结节性红斑、坏疽性脓皮病、急性发热性中性粒细胞性皮肤病 （Sweet* s综合征）及免疫抑制剂或生物制剂诱发的皮肤病变。结节性红斑在女性及CD患者中更常见，与IBD肠道炎症活动性有关，多分布于 四肢伸面，以胫骨前最多见。常表现为直径5cm的红紫色皮下结节，伴有全 身症状（如关节痛、乏力）。坏疽性脓皮病是一种少见但严重的皮肤病变，与IBD活动之间的相关性尚存在争 议，可发生在包括生殖器在内的身体任何部位，最常见于胫前和造口旁。最初表 现为单个或多个红斑丘疹或脓疱，后随真皮坏死出

10、现深部溃疡(2 20cm),中心 可出现无菌性化脓性或肉芽肿性坏死，周围可有红晕。Sweet' s综合征在女性、结肠受累的IBD患者或伴有其他肠外表现的IBD患者 中更常见，与IBD肠道炎症活动性有关。常出现于上肢、面颈部，表现为红色炎 性结节或丘疹，有触痛，可伴发热、关节痛。免疫抑制剂和生物制剂可能诱发皮肤病变，如感染、恶性肿瘤、过敏反应、反常 炎症等，与IBD肠道炎症活动性无关，通常停药后可逆。结节性红斑可能是一种 IV型超敏反应，近40%的患者可发现触发因素。坏疽性脓皮病机制尚不清楚,可 能与中性粒细胞功能异常和细胞免疫受损有关。Sweet* s综合征机制尚不明确，可能与DI型超

11、敏反应、T淋巴细胞功能障碍或组 织相容性抗原有关，也可能由炎症性或肿瘤性疾病引起。皮肤病变的诊断主要依靠其典型的临床特征，在非典型病例中可行皮肤活检协助 诊断。皮质类固醇是治疗皮肤病变的一线用药，严重者可使用免疫抑制剂或生物 制剂，乌司奴单抗可用于治疗抗肿瘤坏死因子制剂引起的银屑病。同时也需加强 伤口护理，避免继发感染，促进组织快速愈合。口耳量病变口腔病变是一种较少见的肠外表现，在CD患者及男性患者中更常见，可能与IBD 肠道炎症活动性有关。CD累及口腔时可表现为深溃疡、假性息肉和唇颊肿胀。口 疮性口炎是最常见的口腔病变，表现为浅溃疡(阿弗他溃疡)，可有红斑、渗出。感音神经性听力受损与IBD（

12、尤其是UC）相关，可能是内耳闭塞所致。科根综合征 （CS）可能是一种罕见的IBD肠外表现,主要累及眼、听觉-前庭系统，主要表现 为角膜炎、前庭功能障碍、突发听力下降等。量黏膜的转移性CD受累、UC相关 的无菌性鼻中隔脓肿均可能为IBD患者罕见的肠外表现。这些罕见的肠外表现目前仍缺乏大样本研究，少数病例表明，激素、免疫抑制剂、 生物制剂对其治疗有效。肝胆胰病变IBD相关的肝病包括PSC、脂肪肝、药物性肝损伤、门静脉血栓形成、肝淀粉样 变性、肉芽肿性肝炎、肝脓肿、胆石症等，其中以PSC最特异，脂肪肝最常见。PSC在UC患者中更常见，常隐匿起病，早期多无症状，出现症状时可表现为皮 肤瘙痒、黄疸和右上

13、腹痛等。PSC易发生在广泛性结肠炎、倒灌性回肠炎或直肠 豁免的患者中，提示PSC相关IBD具有独特的表型，可能需要单独分类。PSC的并发症包括胆汁淤积、胆管炎、胆震结石、胆管癌、结直肠癌、骨质疏松、 维生素缺乏和脂肪泻等。诊断主要依靠MRCP/ERCP,表现为不规则的肝内外胆管狭窄，但须排除继发 因素引起的胆管狭窄（如感染、免疫缺陷、缺血、胰腺疾病及IgG4相关疾病等）。特殊类型PSC推荐进行肝脏病理活检以明确诊断（如自身免疫性肝炎-PSC重量 综合征及小胆管型PSC）。中剂量熊去氧胆酸（15 20mg-kg -Id - 1）可改善肝功 能指标，但并不能改善组织学进展和疾病预后。应避免使用大剂

14、量熊去氧胆酸 (28-30mg kg-l d-l)<> E R CP仍是治疗严重胆管狭窄的首选方法。合并自身 免疫性肝炎者可使用激素或免疫抑制剂，必要时可考虑肝移植。生物制剂的作用 尚不确定，一些新的治疗方法(胆汁酸疗法、阻断淋巴细胞转运、抗纤维化和抗生 素等)仍在研究中。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在UC患者中的发病率略高于CD患者，其发病可 能与胰岛素抵抗、代谢综合征、IBD相关的腹腔脓肿或瘦管形成、营养不良、大 量激素的使用等因素有关。许多IBD患者均可出现药物性肝损伤，5-氨基水杨酸、甲氨蝶吟、硫唾瞟吟、生 物制剂均可能引起不同程度的肝损伤，主要表现为转氨酶及胆汁淤积酶

15、异常。治 疗期间的IBD患者需定期进行肝功能监测。轻症患者肝功能多可在停药后恢复， 严重胆汁淤积性黄疸患者停药后肝功能仍无明显改善。门静脉血栓形成是IBD的一种罕见且严重的并发症，通常与遗传性或获得性高凝 危险因素有关，如慢性炎症、手术、激素的使用、吸烟等。建议对急性加重期的 IBD患者进行血栓预防，并按照国际指南启动抗凝治疗。肝淀粉样变性是一种罕见的IBD并发症，在CD患者中更常见，其发病可能与肠 道长期活跃的炎症导致肝血管和血窦中的淀粉样蛋白沉积有关。控制IBD肠道炎 症及使用抗肿瘤坏死因子制剂对该病的缓解有一定作用。肉芽肿性肝炎也是IBD的一种罕见并发症，通常无症状，可出现发热、肝脾肿大

16、。 其发病可能与药物性肝损伤（如柳氮磺毗咤）、原发性胆汁性肝硬化、结节病或 Wegener肉芽肿病有关,也可能由感染或淋巴瘤引起。肝脓肿在IBD患者中较罕见，以CD患者为主，CD患者肝脓肿的发生率高于普 通人群。可能与腹部手术、基础疾病（如糖尿病）、长期应用激素等危险因素有关， 也有研究认为与肠壁透壁炎症有关，包括腹腔内脓肿、门静脉炎的直接扩散，或 继发于瘦管病变。治疗包括抗生素的应用、脓肿引流等。胰腺病变也是IBD患者的肠外表现之一，其中以急性胰腺炎最具代表性。急性胰 腺炎在CD患者中更常见，临床表现与普通人群相似，表现为上腹痛、血清脂肪 酶或淀粉酶水平升高、腹部影像学改变。主要存在两种IB

17、D相关的急性胰腺炎，第一种可能与共同的致病途径有关，包括 自身免疫性胰腺炎、特发性胰腺炎、肉芽肿性胰腺炎、PSC相关的胰腺炎等。第 二种是继发于IBD或在IBD治疗过程中出现的急性胰腺炎，包括胆源性胰腺炎、 药源性胰腺炎（尤其是硫理瞟吟和6-筑基瞟吟）、继发于十二指肠CD的胰腺炎等。 诊断主要依靠临床表现、血清学指标及影像学改变，治疗遵循国际急性胰腺炎指 南。慢性胰腺炎在IBD患者中较少见，其发病可能与吸烟、饮酒、家族史等因素有关。 慢性胰腺炎引起的疼痛在IBD患者中很少见，多表现为胰管异常和胰腺外分泌功 能不全，多数情况下无胰腺实质钙化。MRCP/ERCP检查可发现胰管异常，少 数患者存在胰

18、腺自身抗体，这些自身抗体与胰腺外分泌功能不全相关。神经病变中枢神经及周围神经病变也属于IBD的肠外表现。中枢神经病变包括脑血管疾病 （如脑卒中、脑血栓形成）、多发性硬化、神经脱髓鞘等，其中以脑血管疾病最常见。 周围神经病变常因感觉神经纤维受累引起感觉异常和疼痛，包括肌炎、肌无力、 颅神经病变（如视神经炎、梅-罗综合征等）等。中枢神经病变的机制包括血栓栓塞和炎症，外周神经病变的机制包括营养不良、 维生素和微量营养素缺乏的吸收不良、并发感染（如带状疱疹病毒、EB病毒、巨 细胞病毒和人免疫缺陷病毒）、医源性原因（药物不良反应、手术创伤）。神经系统病变常需肌电图、M RI等检查协助诊断。治疗以补充维生

19、素及微量元素、 营养神经为主，有相关报道表明，使用免疫球蛋白、血浆滤过、免疫抑制剂对IBD 相关的神经病变有效。神经脱髓鞘病变是抗肿瘤坏死因子使用的禁忌证。心血管病变IBD患者发生心血管疾病的风险较普通人群增加，心血管病变包括心肌炎、心内 膜炎、心脏瓣膜病、心力衰竭、心律失常等，缺血性心肌病、脑血管意外和肠系 膜缺血的风险在IBD患者中也有所增加。全身炎症反应会增加动脉粥样硬化及冠状动脉疾病的风险，全身炎症、内皮功能 障碍及血液高凝状态等因素可能是共同导致IBD患者心血管事件发生的原因。研究表明，控制IBD患者肠道活动性炎症可降低心血管事件发生的风险，建议患 者避免已知的心血管危险因素（如吸烟

20、等），并定期检查心脏相关指标（如血清学检 查、心电图、心动超声等）。呼吸系统病变支气管肺疾病是一种罕见的IBD肠外表现，从声门到小支气管均可出现，其中以 大气道最常见，可表现为哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病等。 药物性肺损伤以水杨酸制剂引起的间质性肺病和甲氨蝶吟引起的变态反应性肺炎 或肺纤维化多见。研究发现，呼吸道与胃肠道具有共同的黏膜免疫系统组分，因此与IBD相关的上 皮和黏膜免疫缺陷可能影响呼吸道，从而导致支气管肺疾病的发生。特异性免疫 细胞从肠黏膜转运至呼吸道也可能是支气管肺疾病的发病机制之一。支气管肺疾病的诊断依赖于临床表现及影像学检查，需与激素及免疫抑制剂引起 的肺部机会感染相鉴别，必要时可行支气管肺泡灌洗、肺组织活检等明确诊断。研究表明，激素对多数IBD相关的呼吸系统疾病治疗有效，首选吸入性皮质类固 醇，全身性皮质类固醇用于实质受累和对吸