糖尿病管理之防“微”杜渐-——聚焦微量蛋白尿

1、糖尿病管理之防“微”杜渐-聚焦微量蛋白尿糖尿病的危害主要累及大血管和糖尿病的危害主要累及大血管和Booth GL, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014 Aug;10(8):451-3. 微血管病变：微血管病变：肾脏病变视网膜病变神经病变大血管病变：大血管病变：心血管病变大量研究表明，大量研究表明，2型糖尿病微血管病变与大血管病变之间型糖尿病微血管病变与大血管病变之间存在显著相关性存在显著相关性Rosenson RS, et al. Atherosclerosis. 2011 Sep;218(1):13-8.研究研究样本量样本量视网膜病变严重程度视网膜病变严重程度CV

2、D终点终点HR或或RR(95%CI)Tong, et al.4416非增殖性复合终点，心血管事件1.69(0.99-2.89)Targher, et al.2103非增殖性复合终点，心血管事件1.61(1.2-2.6)增殖性/激光治疗3.75 (2.07.4)Cheung, et al.1524所有视网膜病变复合终点，冠心病事件2.07 (1.383.11)冠心病死亡3.35 (1.408.01)Juutilainen, et al.824增殖性冠心病死亡2.54 (1.076.04)心血管死亡3.32 (1.626.78)Cheung, et al.1021所有视网膜病变心衰2.71 (1.

3、465.05)Cheung, et al.1617所有视网膜病变缺血性卒中2.34 (1.134.86)2型糖尿病患者中视网膜病变与心血管事件关联型糖尿病患者中视网膜病变与心血管事件关联学界一直在寻找学界一直在寻找可以预测微血管病变和大血管病变的敏感指标可以预测微血管病变和大血管病变的敏感指标目前蛋白尿被指南推荐用于目前蛋白尿被指南推荐用于糖尿病患者主要大血管和微血管病变的风险预测糖尿病患者主要大血管和微血管病变的风险预测Rydn L, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S5

4、8S66.在伴糖患者中需检测尿蛋白排泄率以进行心血管风险分层以进行心血管风险分层每年至少进行一次尿蛋白定量分析（如，病程5年以上的1型糖尿病和所有2型糖尿病患者中检测尿蛋白肌酐比值UACR和eGFR），持续的高尿蛋白水平（持续的高尿蛋白水平（UACR 30-299mg/g）是）是1型糖尿病患者中糖尿病肾病的早期指标，是型糖尿病患者中糖尿病肾病的早期指标，是2型糖尿病患者发型糖尿病患者发生糖尿病肾病的预测因素。生糖尿病肾病的预测因素。2015年年ADA糖尿病医疗管理标准糖尿病医疗管理标准2013年年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南MAU是糖尿病

5、患者微血管病变的敏感指标是糖尿病患者微血管病变的敏感指标Chen YH, et al. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):803-8.Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Aug;20(8):1813-21.*校正了年龄、性别、收缩压、BMI、HbA1c、总胆固醇、甘油三酯、糖尿病病程、高血压、吸烟、胰岛素使用、ACEI/ARB使用和eGFR* ETDRS严重度量表至少提高三行以上或发展为晚期糖尿病视网膜病变MAU显著增加视网膜病变风险显著增加视网膜病变风险一项前瞻性队列研究纳入487例的2型糖尿病患者，平均随访6.6年，

6、旨在分析微量蛋白尿或GFR中度下降对视网膜病变的预测价值蛋白尿水平与肾脏事件率呈线性相蛋白尿水平与肾脏事件率呈线性相关关基于一项随机对照研究中10640例2型糖尿病患者的数据，平均随访4.3年，旨在分析UACR和eGFR与心血管和肾脏事件之间的关系。UACR每升高10倍HR=3.27（95%CI 2.09-5.11）校正回归稀释偏倚后HR=10.48（95%CI 4.31-25.49）糖尿病患者糖尿病患者MAU与冠脉粥样硬化严重性显著相关与冠脉粥样硬化严重性显著相关Kim JJ et al.Int J Cardiovasc Imaging. 2015 Jan;31(1):193-203粥样动脉

7、硬化阻塞性负担积分节段累计积分节段狭窄积分冠状动脉冠状动脉CT造影积分造影积分一项前瞻性双中心观察研究，入选无CAD病史，且无症状的2型糖尿病患者284例，评估MAU与动脉粥样硬化和长期预后之间的关系。一项荟萃分析显示，一项荟萃分析显示，MAU显著增加冠心病风险达显著增加冠心病风险达47%一项荟萃分析共包含26项队列研究，共纳入169949例受试者，共发生7117例冠心病事件，受试者平均随访4-27年，旨在分析蛋白尿和冠心病之间的关联Perkovic V, et al. PLoS Med. 2008 Oct 21;5(10):e207.最新研究提示，在心血管高危人群中，最新研究提示，在心血管高

8、危人群中，MAU变化相比血压和血糖更能预测长期心肾风险变化相比血压和血糖更能预测长期心肾风险Schmieder RE, et al. Diabetologia. 2014 Oct;57(10):2019-29. 基于两项随访长达56个月的随机对照研究，分析其中22984例动脉粥样硬化性血管疾病患者、伴靶器官损害的糖尿病患者或心血管疾病史的患者的死亡、心血管和肾脏终点数据，旨在探究MAU逆转至无蛋白尿或无蛋白尿恶化至MAU在血压和血糖变化的情况下是否会改变心血管风险。透析或血肌酐翻倍透析或血肌酐翻倍心血管死亡心血管死亡为了避免被误会为微不足道，美国糖尿病协会和改善全球为了避免被误会为微不足道，美

9、国糖尿病协会和改善全球肾脏病预后组织均建议避免使用肾脏病预后组织均建议避免使用MAU这一名词这一名词Diabetes Care.2015 Jan;38(Supplement 1):S1-S93.微量蛋白尿和大量蛋白尿将不再被使用，因此蛋白尿的发生是一个连续的过程建议在实验室中不继续使用微量蛋白尿这一名词，因为这会在某种程度上使人因为这会在某种程度上使人误以为蛋白量较少或不同误以为蛋白量较少或不同。因此使用A1-3（正常/轻微升高-中度升高-严重升高）对描述蛋白尿排泄这一连续的过程有更高的临床意义伴微量蛋白尿患者的管理伴微量蛋白尿患者的管理2013年中华医学会糖尿病学分会明确指出年中华医学会糖尿

10、病学分会明确指出蛋白尿达标是糖尿病患者综合管理目标之一蛋白尿达标是糖尿病患者综合管理目标之一中华糖尿病杂志.2014.6(7)：447-498指标指标目标值目标值血糖（mmol/L） 空腹4.4-7.0 非空腹10 糖化血红蛋白（%）7.0血压(mmHg)140/80总胆固醇（mmol/L） 男性1.0 女性1.3甘油三酯（mmol/L）1.7低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L） 未合并冠心病2.6 合并冠心病1.8体质指数（kg/m2)24.0尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值mg/mmol(mg/g) 男性男性2.5(22.0) 女性女性3.5(31.0)尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率g/mi

11、n（mg/24h）20.0(30.0)主动有氧活动（min/周）150.0中国中国2型糖尿病综合控制目标型糖尿病综合控制目标血压、血糖、血脂、蛋白尿多因素综合干预血压、血糖、血脂、蛋白尿多因素综合干预将带来更良好的心肾获益将带来更良好的心肾获益Gaede P, et al. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.一项开放性，平行研究，将患者随机分为常规治疗和综合强化治疗，每组80例2型糖尿病伴MAU患者，平均年龄55.1岁，平均随访7.8年，主要复合终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死，非致命性卒中、血运重建和截肢。随访月数主要复合终点事件率（%）常规治

12、疗综合强化治疗RR（95%Cl）P值肾脏病变视网膜病变常规治疗更好综合强化治疗更好自主神经病变周围神经病变常规治疗：遵循指南的治疗。综合强化治疗：血糖、血压、血脂和蛋白尿综合管理心血管死亡等终点事件心血管死亡等终点事件微血管终点事件微血管终点事件目前证据提示目前证据提示强化降糖无法进一步降低临床肾脏事件风险强化降糖无法进一步降低临床肾脏事件风险Coca SG, et al. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):761-9.死于肾脏疾病死于肾脏疾病进展至进展至ESRDRR(95%CI)：0.69 (0.46-1.05)RR(95%CI)：0.99 (0.55

13、-1.79)一项荟萃分析共纳入7项观察终点为微量/大量蛋白尿、血肌酐翻倍、进展至ESRD和死于肾脏病的随机对照研究，共包含28065例受试者，旨在分析2型糖尿病患者强化降糖是否对肾脏相关终点有获益。强化降压同样被发现对糖尿病患者无益，强化降压同样被发现对糖尿病患者无益，却显著增加不良反应风险却显著增加不良反应风险ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1575-85.一项随机对照研究纳入4733例2型糖尿病患者，随机接受强化降压治疗（120mmHg）或标准降压治疗（140mmHg），平均随访4.7年，主要复合终点为非致死性心肌

14、梗死、非致死性卒中或心血管死亡。P=0.20复合终点事件发生率年 标准降压强化降压强化降压组患者心血管复合终点发生率与标准降压组无差异然而强化降压组的降压治疗降压治疗相关严重不良事件相关严重不良事件*发生率发生率（3.3%）显著高于标准降压）显著高于标准降压组（组（1.3%）*低血压、昏厥、心动过缓或心律不齐、高钾血症、血管性水肿、肾功能衰竭流行病学研究提示：流行病学研究提示：糖尿病患者蛋白尿水平越低，心肾预后越好糖尿病患者蛋白尿水平越低，心肾预后越好Rachmani. Diabetes Res Clin Pract. 2000 Aug;49(2-3):187-94.对一项随访长达8年的前瞻性

15、队列研究中的599例血压正常且基线蛋白尿排泄率30mg/24h的2型糖尿病患者进行分析，旨在探究微量蛋白尿阈值(30mg/24h)的价值。尿蛋白尿蛋白（mg/24h）比值比（比值比（OR）进展至微量蛋白尿P值心血管事件（死亡、非致死性心梗、心绞痛、充血性心衰或外周动脉疾病）P值101参照组1参照组10.1-202.340.0291.90.2220.1-3012.360.00019.80.001改善改善MAU已被证实与糖尿病患者已被证实与糖尿病患者心血管和肾脏综合风险显著下降相关心血管和肾脏综合风险显著下降相关.Araki S et al.Diabetes. 2007 Jun;56(6):172

16、7-30. 累积事件发生率（%）随访时间MAU无减少MAU减少50%心血管和肾脏综合风险显著下降心血管和肾脏综合风险显著下降59%Adjusted Risk:）肾脏事件和心血管事件导致的死亡和住院一项前瞻性观察随访研究，入组216例2型糖尿病伴MAU患者，随访8年，评估蛋白尿的减少与患者发生肾脏和心血管事件的关联。主要观察终点为肾脏事件和心血管事件导致的死亡和住院2014年研究提示，年研究提示，MAU逆转的患者逆转的患者相比持续相比持续MAU的患者心血管风险降低的患者心血管风险降低Pascual JM et al.Hypertension. 2014 Dec;64(6):1228-34.一项患

17、者前瞻性队列研究，入组2835例无CVD高血压患者，给予患者降压治疗，平均随访年，评估UAE的变化在降压治疗中的CV风险预测价值。*：首次发生的心血管事件（心梗、心绞痛、冠脉血运重建），脑血管事件（缺血性或出血性卒中）、主髂动脉或外周动脉疾病、心脏功能衰竭为了对为了对MAU更好的管理，更好的管理，中国医师协会于中国医师协会于2012年发布共识年发布共识高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识的筛查干预中国专家共识共识专家组主席孙宁玲 郭晓蕙 林善锬中华高血压杂志. 2012; 20(5). 高血压与糖尿病高血压与糖尿病MAU的筛查干预中国专家共识的筛查

18、干预中国专家共识 指出指出MAU干预包括直接干预和风险因素干预干预包括直接干预和风险因素干预直接控制直接控制MAU：阻断阻断RAAS系统系统危险因素干预：危险因素干预：降压、降糖、调脂降压、降糖、调脂中华高血压杂志. 2012; 20(5). IRMA2研究证实，研究证实，ARB能有效降低能有效降低MAU水平水平Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8.一项随机双盲安慰剂对照研究纳入590例伴随高血压和微量蛋白尿的2型糖尿病患者，随机接受厄贝沙坦150mg、300mg或安慰剂治疗，随访两年，主要观察终点是进展至糖尿病肾病的时间。厄贝沙坦和安慰剂相比荟萃分析显示，荟萃分析显示，RASI延缓蛋白尿进展的作用独立于降压作用之外延缓蛋白尿进展的作用独立于降压作用之外一项系统综述和网络荟萃分析，包含28