(内科学课件）再生障碍性贫血

1、( (内科学课件）再生障碍性贫血内科学课件）再生障碍性贫血主要内容主要内容n定义定义n流行病学流行病学n病因及发病机制病因及发病机制n临床表现临床表现n实验室检查实验室检查n诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断n治疗治疗n预后预后定义定义n再生障碍性贫血再生障碍性贫血( (简称简称再障再障) )是指由于骨髓功是指由于骨髓功能衰竭能衰竭, ,造成全血细胞造成全血细胞减少的一种疾病减少的一种疾病. .临床临床上以红细胞、粒细胞和上以红细胞、粒细胞和血小板减少所致的贫血、血小板减少所致的贫血、感染和出血为特征感染和出血为特征n骨髓衰竭性疾病的分类骨髓衰竭性疾病的分类原发性原发性BMFBMF造血干细胞质的造血

2、干细胞质的异常异常（PNHPNH、MDSMDS）自身免自身免疫介导疫介导AAAAIRPIRP意义未明的意义未明的血细胞减少血细胞减少（ICUSICUS）骨髓衰竭（骨髓衰竭（BMFBMF）性疾病）性疾病先天性先天性BMFBMF获得性获得性BMFBMF继发性继发性BMFBMF1.1.骨髓低增生性造血系统肿骨髓低增生性造血系统肿 瘤或放射、化疗继发的瘤或放射、化疗继发的BMFBMF2.2.非造血系统肿瘤浸润、转非造血系统肿瘤浸润、转 移骨髓移骨髓3.3.骨髓纤维化骨髓纤维化4.4.严重的营养性贫血严重的营养性贫血5.5.急性造血功能停滞急性造血功能停滞流行病学特点流行病学特点nAAAA为少见疾病，在

3、一般综合性医院中为少见疾病，在一般综合性医院中AAAA约占住院总人数的约占住院总人数的0.020.14%0.020.14%n发病率与欧美国家相当发病率与欧美国家相当, ,约为约为0.74/100.74/10万万n发病呈散发性发病呈散发性, , 煤矿地区发病率明显高于全国水平煤矿地区发病率明显高于全国水平n急性急性AAAA随年龄、性别发病率波动较大。慢性随年龄、性别发病率波动较大。慢性AAAA男性发病率男性发病率高于女性。高于女性。n男、女慢性男、女慢性AAAA在老年期（在老年期（50605060岁）均有明显高峰。岁）均有明显高峰。n近年来无论是我国或西方国家近年来无论是我国或西方国家AAAA发

4、病率均有下降趋势。发病率均有下降趋势。病因病因n(1)(1) Inherited aplastic anemiaInherited aplastic anemia（遗传性）（先天性）（遗传性）（先天性） (2)(2) Acquired aplastic anemia(50%Idiopathic)Acquired aplastic anemia(50%Idiopathic)（获（获得性）得性）n获得性获得性AAAA分为分为特发性特发性和和继发性继发性两种两种n继发性原因：继发性原因： 化学因素：药物、化学毒物化学因素：药物、化学毒物 物理因素：射线物理因素：射线 生物因素：病毒生物因素：病毒 n

5、TABLE 1. CLASSIFICATION OF APLASTIC ANEMIAn1. Acquired aplastic anemian Radiationn Drugs and chemicalsn Regular effectsn Idiosyncratic reactionn Virusesn Epstein-Barr virus(infectious mononucleosis)n Hepatitis(non-A non-B non-C hepatitis)n Human immunodeficiency vivrus(AIDS)n Immune diseasesn Eosino

6、philic fasciitisn Hypoimmunoglobinemian Thyoma and thymic carcinoman Graft-versus-host disease in immunodeficiencyn Paroxysmal nocturnal hemoglobinurian Pregnancyn Idiopathicthe most frequent diagnosisn2. Inherited aplastic anemian Fanconis anemian Dyskeratosis congenitan Schwachman-Diamond syndrome

7、n Reticular dysgenesisn Familial aplastic anemia发病机制发病机制n造血干细胞内在增殖缺陷，造血干细胞内在增殖缺陷，依据如下依据如下 AAAA骨髓中造血干细胞明显减少骨髓中造血干细胞明显减少 SAASAA患者患者DNADNA修复能力明显降低修复能力明显降低 部分经免疫抑制剂治疗有效的病例，在长期随访过程中部分经免疫抑制剂治疗有效的病例，在长期随访过程中 演变为克隆性疾病，如演变为克隆性疾病，如PNHPNH、MDSMDS、ALLALL等。等。 这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞，体外实验这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞，体外实验 也证明也证

8、明AAAA患者造血干祖细胞对补体敏感性增强。患者造血干祖细胞对补体敏感性增强。 未经处理的孪生子之间的骨髓移植获得成功。未经处理的孪生子之间的骨髓移植获得成功。发病机制发病机制n异常免疫反应损伤造血干细胞异常免疫反应损伤造血干细胞主要机制主要机制 AAAA患者经过免疫抑制治疗造血功能可得到恢复患者经过免疫抑制治疗造血功能可得到恢复 异基因异基因BMTBMT治疗治疗SAASAA需用免疫抑制剂做预处理需用免疫抑制剂做预处理 SAASAA患者患者CD4/CD8CD4/CD8比例倒置，后者活性增高，抑制造血和释放抑制因子。比例倒置，后者活性增高，抑制造血和释放抑制因子。 SAASAA患者产生造血负调控

9、因子的患者产生造血负调控因子的Th1Th1细胞比例升高，而细胞比例升高，而Th2Th2细胞无明显细胞无明显变化。变化。 SAASAA患者血清患者血清IFN-IFN-、TNF-TNF-及及IL-2IL-2等造血负调控因子水平增高。等造血负调控因子水平增高。n造血微环境缺陷造血微环境缺陷并非发病的决定因素并非发病的决定因素临床表现临床表现AAAA的临床表现与受累细胞系的减少及程度的临床表现与受累细胞系的减少及程度有关有关 贫血贫血 出血出血 感染感染实验室检查实验室检查n血常规血常规 全血细胞减少，少数患者可两系血细胞减少全血细胞减少，少数患者可两系血细胞减少 网织红细胞计数和比例降低网织红细胞计

10、数和比例降低 贫血一般为正细胞正色素性，少数为轻、中度大贫血一般为正细胞正色素性，少数为轻、中度大 细胞性贫血细胞性贫血实验室检查实验室检查n骨髓象骨髓象 多部位增生减低多部位增生减低 3 3系造血细胞明显减少系造血细胞明显减少 非造血细胞增多：淋巴细胞、浆细胞、网状细胞、非造血细胞增多：淋巴细胞、浆细胞、网状细胞、组织嗜碱细胞组织嗜碱细胞 巨核细胞减少巨核细胞减少/ /缺如。缺如。实验室检查实验室检查n骨髓活检骨髓活检 骨髓组织呈黄白色，增生减低，骨髓组织呈黄白色，增生减低， 主要是脂肪细胞、淋巴细胞和其他非造血细胞。主要是脂肪细胞、淋巴细胞和其他非造血细胞。这些比例大于这些比例大于50%5

11、0%。 三系造血细胞和有效造血面积均减少，小于三系造血细胞和有效造血面积均减少，小于25%25%。 骨髓间质水肿和出血骨髓间质水肿和出血Empty Marrow实验室检查实验室检查n其他检查其他检查 T T细胞亚群的检测：多数患者细胞亚群的检测：多数患者CD4/CD8CD4/CD8比例倒置比例倒置 造血祖细胞培养：造血祖细胞培养：CFU-GMCFU-GM、BFU-EBFU-E、CFU-ECFU-E及及CFU-MegCFU-Meg均减少。均减少。 造血生长因子测定：血清红细胞生成素（造血生长因子测定：血清红细胞生成素（EPOEPO）水平升高水平升高 外周血中性粒细胞碱性磷酸酶活性升高。外周血中性

12、粒细胞碱性磷酸酶活性升高。 骨髓核素扫描：可直接或间接判断骨髓的整体造骨髓核素扫描：可直接或间接判断骨髓的整体造血功能。血功能。诊断诊断n诊断依据诊断依据 病史病史 临床表现临床表现 实验室检查实验室检查v程度确定（分型）程度确定（分型）鉴别诊断鉴别诊断n主要与以下疾病鉴别主要与以下疾病鉴别 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNHPNH） 骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDSMDS） 急性造血功能停滞急性造血功能停滞 骨髓纤维化骨髓纤维化 急性低增生性白血病急性低增生性白血病 恶性组织细胞病恶性组织细胞病 引起全血细胞减少的其他疾病引起全血细胞减少的其他疾病治疗治

13、疗n治疗原则治疗原则 支持及对症治疗支持及对症治疗 治本治疗治本治疗治疗治疗 支持及对症治疗支持及对症治疗1 1 感染的防治感染的防治n隔离隔离n消毒消毒空气空气 (FILTER, UVR, CHEM)(FILTER, UVR, CHEM)衣物和床单位衣物和床单位食物和药物的清洁和消毒食物和药物的清洁和消毒肠道消毒剂肠道消毒剂与患者密切接触人员的清洁和消毒：洗手，减少侵入与患者密切接触人员的清洁和消毒：洗手，减少侵入性操作性操作 静脉插管的护理静脉插管的护理治疗治疗n支持治疗支持治疗加强和维持营养加强和维持营养免疫球蛋白的输注免疫球蛋白的输注输成分血输成分血集落刺激因子的应用：集落刺激因子的应

14、用： G GCSFCSF TPO TPO、EPOEPOn抗生素的使用抗生素的使用治本治疗治本治疗无效无效Age40Age40岁或岁或4040岁但无岁但无HLAHLA相和同相和同胞供者胞供者ATG/ALGATG/ALG和环孢素和环孢素A A的的ISTIST加促造血治加促造血治疗疗Age40Age40岁且有岁且有HLAHLA相和同胞供相和同胞供者者骨髓移植骨髓移植确诊确诊AAAA重型重型AAAA非重型非重型AAAA环孢素环孢素+ +促造血促造血治疗治疗6 6个月个月有效有效维持治疗维持治疗治疗治疗 治本治疗治本治疗 1 1 非重型非重型AAAA 雄激素雄激素 作用机制：升高作用机制：升高 EPOE

15、PO水平水平 直接促进骨髓红系造血直接促进骨髓红系造血 集落刺激因子：集落刺激因子：EPOEPO、GM-CSFGM-CSF、TPOTPO 中药：改善造血微环境。中药：改善造血微环境。 治疗治疗2 2 重型重型AAAA 异基因造血干细胞移植：年龄异基因造血干细胞移植：年龄4040岁者如岁者如有有HLAHLA相合供者可采用。相合供者可采用。 5070%5070%可获得长生存可获得长生存 影响因素：排斥、移植物抗宿主病影响因素：排斥、移植物抗宿主病 免疫抑制治疗免疫抑制治疗治疗治疗n抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白/ /抗胸腺细胞球蛋白（抗胸腺细胞球蛋白（ATG/ALGATG/ALG） 作用机制作用

16、机制 通过阻断淋巴细胞表面抗原，而产生补体介导的细通过阻断淋巴细胞表面抗原，而产生补体介导的细胞毒作用，解除抑制性胞毒作用，解除抑制性T T淋巴细胞对骨髓造血的抑制淋巴细胞对骨髓造血的抑制 ATG/ALG ATG/ALG具有强烈的致丝裂原作用，能促进淋巴细具有强烈的致丝裂原作用，能促进淋巴细胞增殖，也能刺激骨髓基质细胞增加胞增殖，也能刺激骨髓基质细胞增加HGFHGF。 直接作用于造血干祖细胞的表面受体加速其增殖和直接作用于造血干祖细胞的表面受体加速其增殖和分化分化 总之总之, ,其作用机制为免疫抑制、免疫刺激和直接作用于其作用机制为免疫抑制、免疫刺激和直接作用于造血干祖细胞三方面综合效应的结果造血干祖细胞三方面综合效应的结果. . 治疗治疗n环孢素环孢素A A 作用机制：作用机制： 选择性作用于选择性作用于T T细胞亚群，抑制细胞毒性细胞亚群，抑制细胞毒性T T细细胞的激活，调整胞的激活，调整CD4/CD8CD4/CD8细胞的比例细胞的比例 在在mRNAmRNA水平抑制活化水平抑制活化T T细胞，抑制细胞，抑制IL2IL2、IL3IL3、IL4IL4的合成和释放的合成和释放 低浓度时能在体外促进人低浓度时能在体外促进人CFU