从RCT到Real World看沙格列汀的心血管安

1、从RCT到Real World看沙格列汀的心血管安全性 回归临床，探寻真实审批号：411146.022 有效期：2016年8月12日仅供医药专业人士参考，详细处方备索从RCT到RWS：一个螺旋上升的完整循证医学证据链从RCT到RWS：沙格列汀心血管安全性的完美诠释目录12RWS：real world studyRCT与RWS是循证医学主要研究方法研究方法原始研究二次研究观察性研究实验研究随机对照试验(RCT)非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析真实世界研究(RWS)李幼平等.中华移植杂志.2010年8月第14卷第3期RCT为循证医学最高等级的循证证据Diab

2、etes Care. 2015; 38 (Supplement 1):S1-S93.证据水平A质量可靠、设计良好的 随机对照试验或荟萃分析证据水平B质量可靠的队列或病例对照试验证据水平C对照性差或非照试验证据水平E专家共识或临床经验由于RCT在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来RWS引起医务工作者的关注黄卓山等.循证医学.2014年12月第14卷第6期RWS的定义RWS起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安

3、全性旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中RWS的目的RCT与RWS研究流程存在差异RCT患病人群纳入/排除标准随机化治疗对照研究方案的治疗和随访结果？RWS患病人群治疗的适应症进行治疗暴露对照专门的治疗和随访结果？RCT与RWS研究设计存在差异研究对象纳入/排除标准病情随机分配用药情况干预情况盲法、安慰剂样本量无特殊要求宽泛复杂不采用根据患者意愿及临床选择不干预不使用大样本量RWS范围较窄，排除特殊人群严格简单研究的前提限制合并用药、控制严格干预使用有限RCT黄卓山等.循证医学.2014年12月第14卷第6期RCT设计严谨，但也存在局限性Nallamothu BK, e

4、t al. Circulation. 2008 Sep 16;118(12):1294-303. RCT优势 研究设计可确保接受治疗患者与未接受治疗患者之间的可比性 采用标准化的方法进行试验设计与数据分析 难以评估多个或复杂的治疗措施 主要依赖大型医疗中心的高选择性同质人群 样本量较小，难以检测轻微治疗效果或罕见并发症 费用高 逻辑和伦理挑战，尤其对于少见但威胁生命的疾病的研究RCT不足从RCT到RWS，共同成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链“RCT指南推荐RWS完善临床实践提出新的临床问题RCT”共同成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链。RCT为指南推荐提供证据，RWS检验指南推荐的可实践

5、性，进而使治疗策略逐步完善，最终优化治疗，回归临床实践，这是医学治疗方式从设想到真正成为临床医生深刻认知的完整过程，其中，RWS发挥的作用愈来愈受到重视。王继光教授http:/ 研究结束201320142015201620172018沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀沙格列汀(SAVOR1 ) 阿格列汀 (EXAMINE2) 西格列汀 (TECOS3) 利格列汀(CAROLINA) (CARMELINA)主要终点 CV死亡、非致死性MI和 非致死性卒中的复合终点CV死亡、非致死性MI和 非致死性卒中的复合终点CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点CV死亡、非致死性MI、

6、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点对照药物安慰剂安慰剂安慰剂SU (格列美脲)安慰剂患者特点CVD / MRFACSCVDCVD / MRFMRF研究时间05/2010-09/201309/2010-09/201312/2008-06/201510/2010-09/201807/2013-01/2018样本量16,4925,43814,6716,0008,300结果公布时间09/201309/201306/2015201820181.Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14

7、):1317-262.White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-353.Green JB,et al.N Engl J Med. 2015 Jun 8SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结沙格列汀 (SAVOR1) 阿格列汀 (EXAMINE2) 西格列汀 (TECOS3) 主要终点 CV死亡、非致死性MI和 非致死性卒中的复合终点CV死亡、非致死性MI和 非致死性卒中的复合终点CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点次要终点CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、因心衰、不稳定心绞痛、冠脉血运重建而住院

8、的复合终点全因死亡CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、不稳定型心绞痛引起的紧急血运重建的复合终点CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中全因死亡因充血性心衰住院样本量16,4925,43814,671患者特点CVD / MRFACSCVD入组标准年龄年龄 40 岁；年龄 18 岁；年龄 50岁；HbA1c及降糖治疗已诊断的DM患者过去6个月记录到HbA1c 6.5%；接受2型糖尿病标准治疗筛查时单药或联合治疗HbA1c 6.5%-11.0% ;若药物中包括胰岛素HbA1c 7.0%-11.0%;接受2型糖尿病标准治疗稳定剂量 OAD单药或双药(二甲双胍 / 磺脲 / TZD，胰岛素Met)治疗，

9、且HbA1c 6.5%-8.0%高危CVDa. 有明确的CVD(缺血性心脏病，PVD，缺血性卒中)；b. 或有多种危险因素(纳入患者的25%)： 55 岁 (男性) 或 60 岁 (女性)血脂异常, 高血压, 或目前吸烟入组前15-90天诊断为ACS确诊的心血管病史1.Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-262.White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-353.Green JB , et al. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-

10、42.SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结沙格列汀 (SAVOR1) 阿格列汀 (EXAMINE2) 西格列汀 (TECOS3) 排除标准入组前2个月内发生急性心血管事件（包括心脏急性事件及卒中）正处于不稳定心血管事件的患者；入组前15天内发生ACS入组前12个月内发生过2次严重低血糖；eGFR 50 ml/min/1.73m2: 5mg/deGFR 50 ml/min/1.73m2: 2.5mg/deGFR 60 ml/min/1.73m2: 25mg/deGFR 30-60 ml/min/1.73m2: 12.5mg/deGFR 30 ml/min/1.73m2: 6.25m

11、g/deGFR 50 ml/min/1.73m2: 100mg/d30 eGFR 50 ml/min/1.73m2: 50mg/d随访入组后每6个月F-2-F随访期间每3个月电话随访第1年：第1,3,6,9个月随访第2年及以后：每4月随访1次第1年：第4,8,12个月随访第2年及以后：每12月随访1次期间每6个月电话随访1.Scirica BM , et al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-262.White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-353.Green JB,et al.N Engl J Med

12、. 2015 Jun 8SAVOR研究：更大的样本量，更多样化的患者人群沙格列汀 vs. 安慰剂样本例数： n=16492 全球788个研究中心参与患者类型：存在心血管疾病史(n=12959)或伴多重心血管危险因素(n=3533) 的T2DM患者（其中肾功能不全者为2576名）主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中；次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院；后续分析：肝、肾功能结局；骨折风险Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26.长期

13、、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 IV期临床试验SAVOR研究设计与传统RCT和RWS的对比更接近真实世界，弥补了传统RCT的不足传统RCTSAVORRWS研究对象范围较窄，排除特殊人群范围较宽，包括特殊人群无特殊要求纳入/排除标准严格较宽泛宽泛样本量有限大(16492)大病情简单较复杂复杂随机分配研究的前提采用不采用用药情况限制合并用药、控制严格允许医生调整其他用药根据患者意愿及临床选择干预情况干预干预不干预盲法、安慰剂使用使用不使用21%9%5%4%0.2%28%0%5%10%15%20%25%30%SAVORCARMELINACAROLINATECOSEXAMINEAny CVOT

14、JOANNA P, et al. 2015 ADA Abstract No:1201-P该研究纳入了2009-2012年美国全国健康和营养调查的637名真实世界的2型糖尿病成年患者，比较CVOT纳入患者和真实世界2型糖尿病患者的相似度。SAVOR、CARMELINA、CAROLINA 、TECOS 、EXAMINE为5项心血管结局研究(CVOTs )SAVOR研究：最接近真实世界人群的CVOT每5名美国真实世界T2DM患者，就有1名符合SAVOR纳入标准SAVOR：最接近真实世界的RCT验证了沙格列汀的心血管安全性沙格列汀安慰剂达到主要终点的患者比例(%)时间(天)Scirica BM , e

15、t al. N Engl J Med. 2013 ;369(14):1317-26.HR：1.00，95%Cl：0.89-1.12与安慰剂比较，沙格列汀在2.1年时不增加主要终点风险 (7.3% vs 7.2%).沙格列汀和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中SVAOR因其真实世界特征(大样本量和多样性)给临床带来的额外贡献和启示心血管一、二级预防的风险评分肾功能对心血管高危风险患者CV终点事件的预测A Diabetes Risk Score for Cardiovascular Events in Primary and Secondary

16、 PreventionObservations from the SAVOR-TIMI 53 Study糖尿病评分系统用于心血管事件的一级和二级预防-来自SAVOR-TIMI 53研究结果http:/ADA./epsSearchADA.cfm一级预防的风险评分和危险因素基于选择标准，一级预防指标为年龄、性别、既往HF、HbA1c和ACR SAVOR-TIMI 53研究纳入16492例伴高危CV风险(一级预防)或患CV疾病(二级预防)的T2DM患者，随机接受沙格列汀或安慰剂治疗，随访2年 主要终点：CV死亡、非致死性心梗或缺血性卒中。评估一级(n=3336)和二级(n=1

17、1848)预防的独立危险因素http:/ADA./epsSearchADA.cfm因素终点1：因素和得分 (n=3336)年龄20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 0 1 2 3 445-49 50-54 55-59 60-64 65-69 5 6 7 8 9 70-74 75-79 80-84 85-89 10 11 12 13性别：男No Yes0 1既往HFNo Yes0 3HbA1c7.5% 7.5%-9.0% 9.0% 0 1 2尿蛋白/肌酐率3.4 3.4-33.9 33.9 0 1 3一级预防风险评分心血管死亡/MI/卒中(20月KM

18、)发生率(%)二级预防的风险评分和危险因素因素终点1：因素和得分(n=11343)年龄20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 0 1 2 3 445-49 50-54 55-59 60-64 65-69 5 6 7 8 9 70-74 75-79 80-84 85-89 10 11 12 13性别：男No Yes0 3西班牙种族No Yes0 -2既往HFNo Yes0 5HbA1c7.5% 7.5%-9.0% 9.0% 0 1 4eGFR500 -4 -6尿蛋白/肌酐率3.4 3.4-33.9 33.9 0 4 3二级预防风险评分二级预防变量为年龄、性别、既往HF、HbA

19、1c、ACR、eGFR和种族http:/ADA./epsSearchADA.cfm心血管死亡/MI/卒中(20月KM)发生率(%)Cardiovascular Outcomes by Albumin Creatinine Ratio Categories in the SAVOR TrialSAVOR研究中白蛋白肌酐比率分层对心血管结局的预测OFRI MOSENZON, et al. 2015 ADA Abstract No:611-P ACR15mg/g与高危心血管风险T2DM患者多项心血管终点事件增加相关OFRI MOSENZON, et al. 2015 ADA

20、Abstract No:611-P 00.511.522.533.54主要终点CV死亡非致死性心梗非致死性卒中次要终点心衰住院15ACR3030ACR100100ACR300ACR300HR该研究为SAVOR研究的后续分析，比较了不同ACR值水平下发生主要、次要等多项心血管事件的风险ACR：白蛋白肌酐比值75.5%72.8%24.5%27.2%0%20%40%60%80%100%沙格列汀安慰剂终点ACR改善终点ACR不变终点ACR恶化39.2%33.5%26.1%26.6%34.6%39.9%沙格列汀安慰剂ACR1515ACR3030ACR300，mg/g基线：41.2%36.0%33.6%3

21、2.6%25.1%31.5%沙格列汀安慰剂35.9%30.6%41.6%39.9%22.5%29.5%沙格列汀安慰剂32.0%26.4%68.0%73.6%沙格列汀安慰剂OFRI MOSENZON, et al. 2015 ADA Abstract No:611-P 与安慰剂相比，沙格列汀的肾功能结局无显著差异ACR：白蛋白肌酐比值，终点ACR恶化：终点ACR值高于基线ACR值，终点ACR不变：终点ACR值与基线ACR值相近，终点ACR改善：终点ACR值低于基线ACR值该研究为SAVOR研究的后续分析，比较了患者使用沙格列汀和安慰剂在研究终点和基线的ACR值，探究沙格列汀对肾功能的影响起始点（

22、第一次处方目标药物）队列1：西格列汀 vs 沙格列汀队列2：DPP-4抑制剂 vs 磺脲随访中止条件：1. 中止使用研究药物 2. 开始使用对照组药物 3. 连续31天未在数据库登记 4. 死亡 5. 到达时间节点：2013.8.30采取观察性、回顾性的队列研究设计，并且遵照FDA糖尿病药物主动监测规范每个队列依据基线是否存在心血管疾病（CVD）进行分层真实世界研究： DPP4i vs.SU，沙格列汀vs.西格列汀主要终点：心衰住院次要终点：急性心梗入院，卒中住院，不稳定心绞痛住院，冠脉重建，上述事件的复合终点（包括心衰住院）基线期（入组前365天）随访期2010/08/01至2013/08/

23、30纳入美国医保理赔数据库30万人2015 ADA Poster 164-LB 利用美国医保理赔数据库，在2型糖尿病患者中评估比较二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)和磺脲类(SU)药物之间，以及沙格列汀和西格列汀之间的心衰住院风险。 研究方法遵照FDA糖尿病药物主动监测规范，纳入2010年8月1日至2013年8月30日期间接受DPP-4i或SU治疗的33万余患者进行1:1配对分析，这些患者在治疗前12月未使用过对照治疗。 真实世界研究：沙格列汀不增加心衰住院风险无论基线是否合并CVD，沙格列汀与西格列汀发生心衰住院风险均相似2015 ADA Poster 164-LB2015 ADA沙格列汀

24、西格列汀HR(95%CI)沙格列汀vs.西格列汀患者事件患者事件基线无CVD43,4022343,402240.99(0.56,1.75)基线有CVD13,0428213,042870.95(0.70,1.28)0.251沙格列汀风险低西格列汀风险低 利用美国医保理赔数据库，在2型糖尿病患者中评估比较二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)和磺脲类(SU)药物之间，以及沙格列汀和西格列汀之间的心衰住院风险。 研究方法遵照FDA糖尿病药物主动监测规范，纳入2010年8月1日至2013年8月30日期间接受DPP-4i或SU治疗的33万余患者进行1:1配对分析，这些患者在治疗前12月未使用过对照治疗。

25、真实世界研究：DPP4抑制剂心衰住院风险低于磺脲类基线无CVD患者中，DPP4i发生心衰住院风险显著低于磺脲类基线有CVD患者中，DPP4i发生心衰住院风险与磺脲类相比有降低趋势2015 ADA Poster 164-LB2015 ADADPP-4iSUHR(95%CI)DPP-4ivs. SU患者事件患者事件基线无CVD82,0193582,019580.59(0.38,0.89)基线有CVD27,25920027,2592020.95(0.78,1.15)0.251DPP-4i风险低SU风险低小结 RCT和RWS是循证医学主要的研究方法，构成一个螺旋上升的完整循证医学证据链 SAVOR最接近真实世界的RCT验证沙格列汀的心血管安全性良好 2015年ADA上发布的美国RWS显示：无论合并或不合并CVD，与西格列汀相比，沙格列汀不增加T2DM患者心衰住院风险简明处方信息&不良事件报告【药品名称】通用名称：沙格列汀片 商品名称：安立泽/Onglyza【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。【不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道