血红素与胆色素代谢

1、 Chapter 11 Metabolism of heme and bile pigment第十一章第十一章 血红素与胆色素代谢血红素与胆色素代谢血红素血红素血红蛋白血红蛋白肌红蛋白肌红蛋白细胞色素细胞色素过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化物酶过氧化物酶均以血红素作为辅基均以血红素作为辅基是一种铁卟啉化合物，由卟啉环与铁螯合而成。是一种铁卟啉化合物，由卟啉环与铁螯合而成。1 概述概述血红素的结构血红素的结构胆色素胆色素胆色素是血红素降解的产物。胆色素是血红素降解的产物。胆红素胆红素(bilirubin)胆绿素胆绿素(biliverdin)胆素原胆素原(bilinogen)胆素胆素(bilin)无色无

2、色橙红色橙红色2 血红素的生物合成血红素的生物合成合成部位：合成部位： 骨髓和肝脏骨髓和肝脏（线粒体到胞液再到线粒体）（线粒体到胞液再到线粒体）限速酶：限速酶：ALA 合成酶合成酶过程：过程：合成原料合成原料 ：琥珀酰琥珀酰CoA CoA 、甘氨酸、甘氨酸、 Fe2+等等先合成直接前体原卟啉先合成直接前体原卟啉IX Fe 2+ 血红素血红素一、血红素合成概况一、血红素合成概况 ALA合酶（磷酸吡哆醛）CoASH +CO2限速酶限速酶(1) (1) - -氨基氨基- -酮戊酸酮戊酸(ALA)(ALA)的生成的生成( (线粒体内线粒体内) )-氨基氨基-酮戊酸酮戊酸(ALA)二、血红素合成过程二、

3、血红素合成过程(2)(2)胆色素原胆色素原(PBG)(PBG)的生成的生成( (胞液胞液) :) :胆色素原（卟胆原）胆色素原（卟胆原）含锌的金属酶，含锌的金属酶，对铅敏感对铅敏感(3)(3)尿卟啉原尿卟啉原与与粪卟啉原粪卟啉原的生成的生成( (胞液胞液) :) :尿卟啉原尿卟啉原III脱羧酶脱羧酶(4)(4)血红素的生成血红素的生成( (线粒体线粒体) :) :1、合成的部位、合成的部位 组织定位：骨髓和肝脏组织定位：骨髓和肝脏 细胞定位：线粒体细胞定位：线粒体胞液胞液线粒体线粒体2、原料、原料:琥珀酰辅酶琥珀酰辅酶A,甘氨酸甘氨酸,Fe2+等小分子等小分子, 中间产中间产物的转变主要是吡咯

4、环侧链的脱羧和脱氢反应物的转变主要是吡咯环侧链的脱羧和脱氢反应3、过程、过程:三、血红素合成的特点三、血红素合成的特点琥珀酰辅酶A+甘氨酸ALACO2辅酶AALAALA合酶ALA脱水酶线状四吡咯胆色素原 脱氨酶尿卟啉原 同合酶尿卟啉原 UPG粪卟啉原 CPG尿卟啉原 脱羧酶原卟啉血红素粪卟啉原氧化脱羧酶原卟啉原原卟啉原氧化酶亚铁螯合酶+Fe+珠蛋白 +血红蛋白NNNNFeMVMVMPPM胆色素原 PBG242H2O3NH3NH3CO22CO2 4H6H血红素(-)促进红细胞的繁殖和分化促进红细胞的繁殖和分化,加速红细胞的成熟及血红素和加速红细胞的成熟及血红素和Hb的生成的生成对所有类型的贫血都

5、有治疗作用对所有类型的贫血都有治疗作用四、血红素合成的调节四、血红素合成的调节1、ALA合酶合酶: 限速酶限速酶2、ALA脱水酶与亚铁螯合酶脱水酶与亚铁螯合酶:受血红素的别构抑制调节受血红素的别构抑制调节 血红素阻抑血红素阻抑ALA合酶的合成合酶的合成对重金属的抑制非常敏感对重金属的抑制非常敏感 铅中毒铅中毒贫血贫血3、促红细胞生成素、促红细胞生成素(EPO):反馈抑制反馈抑制3 胆色素代谢胆色素代谢胆色素是血红素的降解的产物。胆色素是血红素的降解的产物。胆红素（胆红素（bilirubin）胆绿素（胆绿素（biliverdin）胆素原（胆素原（bilinogen）胆胆 素素 （bilin）胆色

6、素胆色素（bile pigment）种类种类脂溶性，橙黄色脂溶性，橙黄色毒性作用、抗氧化毒性作用、抗氧化n 胆红素是胆汁中的主要色素，呈橙黄色。胆红素是胆汁中的主要色素，呈橙黄色。n胆红素具有：胆红素具有： 毒性作用毒性作用 抗氧化（抑制亚油酸和磷脂的氧化）抗氧化（抑制亚油酸和磷脂的氧化）n胆色素代谢以胆红素代谢为中心。胆色素代谢以胆红素代谢为中心。 肝脏在胆色素代谢中起着重要作用肝脏在胆色素代谢中起着重要作用胆红素一、胆红素的来源一、胆红素的来源大部分胆红素是由衰老红细胞破坏、降解而来，占胆红大部分胆红素是由衰老红细胞破坏、降解而来，占胆红素总量的素总量的75；小部分胆红素来自组织（特别是肝

7、细胞）中非血红蛋白小部分胆红素来自组织（特别是肝细胞）中非血红蛋白的血红素蛋白质（如细胞色素的血红素蛋白质（如细胞色素P450、细胞色素、细胞色素b5、过氧化、过氧化氢酶等）的血红素辅基的分解；氢酶等）的血红素辅基的分解；极小部分胆红素是由造血过程中，骨髓内作为造血原料极小部分胆红素是由造血过程中，骨髓内作为造血原料的血红蛋白或血红素，在未成为成熟细胞成分之前有少量的血红蛋白或血红素，在未成为成熟细胞成分之前有少量分解，即无效造血所产生的胆红素。分解，即无效造血所产生的胆红素。来源：来源：体内衰老红细胞的血红蛋白分解释放出的血红素体内衰老红细胞的血红蛋白分解释放出的血红素胆红素的主要来源：胆红

8、素的主要来源：血液中与清蛋白结合而运输血液中与清蛋白结合而运输红细胞红细胞血红素血红素珠蛋白珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素肝细胞内与肝细胞内与Y、Z蛋白结合运送至滑面内质网蛋白结合运送至滑面内质网与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合随胆汁排入肠道随胆汁排入肠道胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环胆素原胆素原胆素胆素尿胆原尿胆原尿胆素尿胆素二、胆红素的生成与代谢二、胆红素的生成与代谢（一）胆红素的生成（一）胆红素的生成胆红素胆红素生成部位：生成部位：脾、骨髓、肝的脾、骨髓、肝的网状内皮细胞网状内皮细胞胆红素的空间结构及性质胆红素的空间结构及性质理化性质：亲脂、疏水理化性质：亲脂、疏水结构特点：卷曲稳定结

9、构特点：卷曲稳定（二）未结合胆红素在血液中的运输（二）未结合胆红素在血液中的运输 在生理在生理pH条件下胆红素是难溶于水的条件下胆红素是难溶于水的亲脂性的胆红素能自由透过细胞膜进入血液亲脂性的胆红素能自由透过细胞膜进入血液 未结合胆红素未结合胆红素: :脾脏、骨髓等单核吞噬细胞系统生成的胆红素，脾脏、骨髓等单核吞噬细胞系统生成的胆红素，由于未通过肝脏处理，被称为由于未通过肝脏处理，被称为未结合胆红素特点未结合胆红素特点: :主要与清蛋白结合成复合物进行运输主要与清蛋白结合成复合物进行运输 1、胆红素的运输载体、胆红素的运输载体增加了胆红素在血浆中的溶解度，便于运输增加了胆红素在血浆中的溶解度，

10、便于运输 限制胆红素自由透过各种生物膜，避免对限制胆红素自由透过各种生物膜，避免对 组织细胞产生毒性作用组织细胞产生毒性作用 生理意义：生理意义：过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并干扰脑的正常功能，称胆红素脑病或核黄疸。干扰脑的正常功能，称胆红素脑病或核黄疸。（三）胆红素在肝脏中的代谢（三）胆红素在肝脏中的代谢 1、肝细胞对胆红素的摄取和转运、肝细胞对胆红素的摄取和转运 胆红素胆红素-清蛋白被肝脏细胞清蛋白被肝脏细胞表面受体摄取表面受体摄取 肝细胞内两种载体蛋白肝细胞内两种载体蛋白Y蛋白和蛋白和Z蛋白结合蛋白结合“胆红素胆红素Y蛋白蛋白”(

11、胆红素胆红素Z蛋白蛋白)形形式送至内质网式送至内质网(耗能、可逆）。耗能、可逆）。 n甲状腺素、四溴酚磺酸钠甲状腺素、四溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿和靛青绿(ICG)等等可竞争结合可竞争结合Y蛋白，影响胆红素的转运。蛋白，影响胆红素的转运。n苯巴比妥可诱导苯巴比妥可诱导Y蛋白的合成。蛋白的合成。n由于新生儿在出生由于新生儿在出生7周后周后Y蛋白才达到正常成人水蛋白才达到正常成人水平，故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临平，故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临床上可用苯巴比妥治疗。床上可用苯巴比妥治疗。2、肝细胞对胆红素的转化作用、肝细胞对胆红素的转化作用 未结合胆红素被运送至内质网中，胆红

12、素在葡糖醛酸未结合胆红素被运送至内质网中，胆红素在葡糖醛酸基转移酶的催化下，接受来自基转移酶的催化下，接受来自UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸的葡糖醛的葡糖醛酸基，生成胆红素葡糖醛酸酯。称此时的胆红素为结酸基，生成胆红素葡糖醛酸酯。称此时的胆红素为结合胆红素。合胆红素。每分子胆红素可结合每分子胆红素可结合2分子葡萄糖醛酸分子葡萄糖醛酸 结合胆红素结合胆红素 水溶性增加，随胆汁排入小肠水溶性增加，随胆汁排入小肠不能透过细胞膜，避免对细胞的毒性不能透过细胞膜，避免对细胞的毒性结合胆红素特点结合胆红素特点NOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2CHOOCH2COOH胆红素UDPGA转

13、移酶UDPGAUDPNOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2COCH2COOOOHOHOHCHOOOOOHOHOHCOOH双葡萄糖醛酸胆红素 结合胆红素范登堡试验（范登堡试验（Van den Bergh）：）：用重氮试剂（重氮苯磺酸）与胆红素吡咯环用重氮试剂（重氮苯磺酸）与胆红素吡咯环上亚氨基反应，形成偶氮化合物，其在中性上亚氨基反应，形成偶氮化合物，其在中性介质中呈紫红色。介质中呈紫红色。结合胆红素与重氮试剂直接反应，称为结合胆红素与重氮试剂直接反应，称为直接直接胆红素胆红素。未结合胆红素必须先加入乙醇、甲醇或尿素未结合胆红素必须先加入乙醇、甲醇或尿素等加速剂才能与重

14、氮试剂反应，生成紫红色等加速剂才能与重氮试剂反应，生成紫红色化合物，称为化合物，称为间接胆红素间接胆红素。临床上用来鉴定结合胆红素未结合胆红素。临床上用来鉴定结合胆红素未结合胆红素。结果：结果：方法：方法：（四）肝脏对胆红素的排泄作用（四）肝脏对胆红素的排泄作用 胆红素在内质网经结合转化后，在胞浆内经过高胆红素在内质网经结合转化后，在胞浆内经过高尔基复合体、溶酶体等作用，运输并排入毛细胆尔基复合体、溶酶体等作用，运输并排入毛细胆管随胆汁排出管随胆汁排出 （五）胆红素在肠道中的转变（五）胆红素在肠道中的转变 中胆素原中胆素原(meso-bilirutinogen) 粪胆素原粪胆素原(sterco

15、bilinogen)尿胆素原尿胆素原(urobilinogen)结合胆红素，自回肠下段至结肠，在肠道细菌结合胆红素，自回肠下段至结肠，在肠道细菌作用下，由作用下，由-葡萄糖醛酸酶催化水解脱去葡萄葡萄糖醛酸酶催化水解脱去葡萄糖醛酸，生成未结合胆红素，再逐步还原成为糖醛酸，生成未结合胆红素，再逐步还原成为无色的无色的胆素原族化合物胆素原族化合物1、粪胆素原在肠道下段或随粪便排出后经空气氧化，粪胆素原在肠道下段或随粪便排出后经空气氧化，可氧化为棕黄色的粪胆素，它是正常粪便中的主可氧化为棕黄色的粪胆素，它是正常粪便中的主要色素。要色素。 当胆道完全梗阻时，因结合胆红素不能排入肠道，当胆道完全梗阻时，因

16、结合胆红素不能排入肠道，不能形成粪胆素原及粪胆素，粪便则呈灰白色。不能形成粪胆素原及粪胆素，粪便则呈灰白色。临床上称之为白陶土样便。临床上称之为白陶土样便。 婴幼儿的粪便为胆红素的橙黄色婴幼儿的粪便为胆红素的橙黄色2、胆色素的肠肝循环、胆色素的肠肝循环生理情况下，肠道中约有生理情况下，肠道中约有10-20%的胆素原可被的胆素原可被重吸收入血，经门静脉进入肝脏，大部分重吸收入血，经门静脉进入肝脏，大部分(约约90%)以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为胆色素的肠肝循环胆色素的肠肝循环。 血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白COFeO2NADPH +H+NADPH

17、+H+胆红素 + 清蛋白 血液微粒体肝脏胆红素-Y蛋白胆红素-Z蛋白Y-蛋白Z-蛋白葡萄糖醛酸 胆红素UDPGA葡萄糖醛酸 胆红素GA胆红素胆素原（粪便）胆素 胆素（尿）胆红素胆素原胆素原肠道肠肝循环O2结合胆红素少量少量(10%)胆素原可进入体循环，胆素原可进入体循环，可通过肾小球滤出，由尿排出，即可通过肾小球滤出，由尿排出，即为尿胆素原。为尿胆素原。 尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床上称为尿三胆。上称为尿三胆。 4 血红素与胆色素代谢的医学问题血红素与胆色素代谢的医学问题血红素代谢障碍引起卟啉症血红素代谢障碍引起卟啉症胆色素代谢异常引起黄疸胆色素代谢异常引起黄疸

18、一、卟啉一、卟啉病（porphyria）二、黄疸（二、黄疸（jaundice）凡能引起胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素凡能引起胆红素的生成过多，或使肝细胞对胆红素处理能力下降的因素，均可使血中胆红素浓度增高，处理能力下降的因素，均可使血中胆红素浓度增高，称高胆红素血症称高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。 正常血清胆红素浓度正常血清胆红素浓度116 mol/l (0.1 1mg/dl)4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素为游离胆红素，其余为结合胆红素胆红素是金黄色色素，当血清中胆红素浓度高时，则可胆红素是金黄色色素，当血清中胆红素浓度高时，则可扩散入组织，可见巩膜、皮肤或粘膜黄染称为扩散入组织，可见巩膜、皮肤或粘膜黄染称为。黄疸的分类：黄疸的分类： 溶血性黄疸或肝前性黄疸溶血性黄