第十三章 抗结核药、抗真菌药、抗病毒药

1、第十三章 第三节抗结核药、 第四节抗真菌药、 第五节抗病毒药谁是结核病人？谁是结核病人？林徽因林徽因肖邦肖邦费雯丽费雯丽李叔同李叔同济慈济慈鲁迅鲁迅 结核病症状抗结核病药：结核病治疗进展结核病治疗进展20世纪世纪30年代前：年代前：治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。3050年代：年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的

2、主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。抗药分类抗药分类：结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病。根据临床应用及作用特点可分为两类：一线药：一线药：异烟肼异烟肼 利福平利福平 链霉素链霉素 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 乙胺丁醇乙胺丁醇二线药：二线药：氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 卡那霉素前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。近年来，又开发研制出

3、一些疗效好、毒副作用相对较轻的抗药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。1、异烟肼(INH, 雷米封）抗菌机制抗菌机制抑制分枝杆菌细胞壁分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力；抑制结核分枝杆菌膜磷脂的合成，改变膜通透性有杀菌和抑菌作用易产生耐药性，强调联合用药易产生耐药性，强调联合用药联合用药增强疗效，延缓耐药性的产生作用特点作用特点 高效、价廉 口服吸收好 分子量小，穿透力强 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用临床应用 各种类型的结核病各种类型的结核病首选药首选药单用单用早期、轻症结核病或预防给药早期、轻症结核病或预防给药 联

4、用联用其他类型的结核病其他类型的结核病不良反应与防治长期应用有 外周神经炎和中枢神经系统症状外周神经炎和中枢神经系统症状 INH致Vit B6 缺乏 GABA CNS兴奋症状 慢乙酰化多见，用Vit B6 少量预防 肝损害肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物）快乙酰化多见，定期复查肝功能2、利福平抗菌谱抗菌谱：广谱 分枝杆菌、多数G+、G-菌、病毒、衣原体，为抑菌和杀菌药作用机制：作用机制：抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐药性：耐药性：RNA多聚酶亚单位（靶位）突变体内过程 口服吸收快、完全，食物或PAS同服可减少吸（同服需间隔812小时） 穿透力强，体内分布广 经乙酰化代

5、谢，与INH有协同作用 肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢 主要从胆汁排泄 分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色临床应用各种类型结核病各种类型结核病 联用联用 麻风病麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染脑膜炎球菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎胆道感染眼药水治疗砂眼、结膜炎等不良反应 胃肠刺激反应 较常见 肝损害肝损害 少数人出现，用药期间要定期检查肝功能 与异烟肼合用时发生率增加 过敏反应过敏反应致畸胎作用 孕期禁用其代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊恐恐乙胺丁醇(ethambutal)抗

6、菌机制 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。 与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成耐 药 性 不易产生耐药性 主要与异烟肼、利福平合用主要与异烟肼、利福平合用不良反应 较少 长期球后视神经炎视神经炎，与剂量有关每日15mg/kg,发生率低 定期作眼科检查链霉素(streptomycin)特点： 发现最早 穿透力弱（脑脊液和细胞内浓度低） 易产生耐药性 耳毒性 强调联合用药，尤其结核病急性期结核病急性期。对早期浸润性肺结核疗效较好吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)特点： 口服吸收迅速 酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌 易产生耐药性 长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗

7、法，不良反应明显减少用 药 原 则早期用药早期用药 多渗出性反应 结核菌代谢旺盛联合用药联合用药 提高疗效、降低毒性、延缓耐药性一般：二联二联 异烟肼异烟肼 + 利福平利福平（肝毒性）严重：三联三联 异烟肼异烟肼 + 链霉素链霉素 + 吡嗪酰胺吡嗪酰胺坚持全疗程规律用药以往主张治疗阶段 3 - 6月 强效药联合 控制症状巩固阶段 1 - 1.5年 联用或单用 延缓复发 现在主张短程疗法（强化疗法）6月 如 2HRZ/4HR方案 治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高全程督导 此督导治疗原则为WHO所提出，是目前控制结核病的首要策略，全程治疗期间，即患者的病情诊断、用药、复查等均应在医生指导下进

8、行，以确保治疗规范 第四节第四节 抗真菌药抗真菌药真菌分类与药物各种癣菌各种癣菌新型隐球菌新型隐球菌白色念珠菌白色念珠菌 灰黄霉素灰黄霉素制霉菌素制霉菌素特比萘芬特比萘芬咪咪 康康 唑唑两性霉素两性霉素咪咪 唑唑 类类三三 唑唑 类类浅部真菌病浅部真菌病头头 癣癣体体 癣癣指甲癣指甲癣深部真菌病深部真菌病脑膜炎脑膜炎肺肺 炎炎心内膜炎心内膜炎 作用机制作用机制 渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干 扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵 入，对各类癣菌有抑制作用入，对各类癣菌有抑制作用给药途径给药途径 口服有效，外用无效口服有效，外用无效不良反应不

9、良反应 多、轻，与青霉素部分交叉过敏多、轻，与青霉素部分交叉过敏 为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用 药理作用药理作用 多烯类，对深部真菌有强大抑制作用多烯类，对深部真菌有强大抑制作用 首选治疗深部真菌感染首选治疗深部真菌感染作用机制作用机制 选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合， 使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。 对细菌无效，对哺乳动物有毒性。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用临床应用 口服用于肠道真菌感染口服用于肠道真菌感染 注射用于全身真菌感染注射用于全身真菌感染不良反应不良反应 毒性较大毒性较大 急

10、性毒性反应急性毒性反应 肾损害肾损害 血液系统毒性反应血液系统毒性反应 心血管系统毒性反应心血管系统毒性反应 中枢神经系统反应中枢神经系统反应防治措施防治措施 先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素 补钾补钾 定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 肝肾功能不良者慎用肝肾功能不良者慎用新剂型新剂型 两性霉素两性霉素B脂质复合体脂质复合体 两性霉素两性霉素B脂质分散体脂质分散体 两性霉素两性霉素B脂质体脂质体作用机制作用机制多烯类，作用及机制同两性霉素多烯类，作用及机制同两性霉素B对各类真菌均有抑制作用对各类真菌

11、均有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用不良反应不良反应毒性较两性霉素毒性较两性霉素B更大，不能注射。更大，不能注射。临床用途临床用途 口服或局部给药口服或局部给药口服用于胃肠真菌病口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及阴道霉菌病阴道霉菌病唑类药物包括咪唑类和三唑类唑类药物包括咪唑类和三唑类 咪唑类咪唑类(imdazole) 克霉唑克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑咪康唑 (miconazole) 酮康唑酮康唑 (ketoconazole) 三唑类三唑类(triazole) 氟康唑氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑伊曲

12、康唑(itraconazole)唑类抗真菌药唑类抗真菌药均为人工合成广谱抗真菌药，对浅部真菌和对浅部真菌和深部真菌感染均有效深部真菌感染均有效前者如克霉唑、酮康唑等，主要作为局部用药；后者如氟康唑、伊曲康唑等，均可口服给药治疗全身真菌感染。抗菌机制：抗菌机制：是通过抑制真菌依赖细胞色素P450的14-去甲基酶而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜通透性增加，胞内重要物质外漏，造成真菌死亡。作用机制作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成抑制麦角固醇合成癣菌癣菌杀菌作用杀菌作用 念珠菌念珠菌抑菌抑菌临床应用临床应用主要用于浅部真菌病主要用

13、于浅部真菌病作用机制作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶干扰干扰DNA合成。合成。临床应用临床应用与两性霉素与两性霉素B 联合用药联合用药 治疗深部真菌感染治疗深部真菌感染 有骨髓抑制作用有骨髓抑制作用第五节 抗病毒药抗病毒药抗病毒药病毒是一种结构简单的微生物，不具有细胞结构，主要由DNA或RNA组成核心，外包以蛋白质外壳，需寄生于宿主细胞内，利用宿主细胞代谢系统进行增殖。病毒繁殖：吸附穿入和脱壳生物合成吸附穿入和脱壳生物合成与组装成熟与释放与组装成熟与释放药物通过干扰病毒吸附，阻止病毒穿入和脱壳，阻碍病毒在细胞内复制，抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力而发挥

14、作用。阿昔洛韦阿昔洛韦为人工合成的嘌呤核苷类广谱抗疱疹病毒药。作用：作用：抑制DNA多聚酶，阻止病毒DNA合成几乎不影响正常细胞。对疱疹病毒作用强，对单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒的选择性高；对EB病毒和乙型肝炎病毒也有一定作用；对牛痘病毒和RNA病毒无效。临床应用：单纯疱疹病毒感染的首选药临床应用：单纯疱疹病毒感染的首选药局部应用治疗角膜炎、带状疱疹、皮肤粘膜感染；口服或静脉给药用于生殖器疱疹、疱疹病毒性脑炎、乙型肝炎不良反应：不良反应：皮疹、恶心、厌食等。静脉给药可出现静脉炎。孕妇禁用。碘苷碘苷属于碘化胸腺嘧啶衍生物，作用：竞争性抑制作用：竞争性抑制DNA合成酶合成酶抑制DNA病毒生长。对

15、RNA病毒无效。对单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒有较强抑制作用，由于同时作用于宿主细胞的DNA，故全身用药毒性大，临床应用：临床应用：仅限于短期局部用药，治疗急性单纯疱疹病毒性角膜炎、结膜炎。不良反应：不良反应：可引起脱发和骨髓抑制，且有致畸和致癌的可能，有眼部痛痒等局部刺激症状。利巴韦林利巴韦林作用：作用：为广谱抗病毒药，敏感的DNA病毒有腺病毒、疱疹病毒、痘病毒等；敏感的RNA病毒有呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、麻疹病毒、鼻病毒、流行性出血热病毒等。对肝炎病毒也有抑制作用。应用：应用：主要用于甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒肺炎及支气管炎、小儿腺病毒肺炎、麻疹、带状疱疹、单纯疱疹

16、病毒角膜炎、流行性出血热及甲型、丙型肝炎。不良反应：不良反应：口服有消化道反应，大剂量应用损害心脏。孕妇禁用。齐多夫定齐多夫定作用：作用：以假底物形式竞争HIV逆转录酶，进而抑制HIV复制，产生抗病毒作用。临床应用：临床应用：为目前临床治疗爱滋病的首选药临床治疗爱滋病的首选药，口服或静脉给药，可减轻爱滋病及爱滋病相关综合征。爱滋病的治疗推荐联合用药疗法，又称鸡尾酒用药疗法，一般至少选择3个以上抗爱滋病药物合用，既可提高疗效，延缓耐药性产生，又可减轻药物的毒性反应。不良反应：不良反应：喉痛、头痛、发热、无力、恶心等为多见，部分患者可见骨髓抑制，发生率与剂量和疗程有关。拉米夫定拉米夫定作用：作用：是胞嘧啶核苷的类似物，其抗病毒机制是在宿主细胞内经磷酸化激活后，抑制病毒的逆转录酶，进而抑制病毒的DNA链延长。应用：应用：单用易产生抗药性，主要与齐多夫主要与齐多夫定合用治疗艾滋病。定合用治疗艾滋病。对HIV包括对齐多夫定耐药的HIV及乙肝病毒乙肝病毒（HBV）均有抗病毒活性。聚肌胞聚肌胞作用：作用：为干扰素诱导剂，在体内能诱生干扰素而发挥广谱抗病毒、免疫调节和抗肿瘤作用。应用：应用：局部外