第十七章 抗炎免疫药物的临床应用WXD

1、中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University1第十七章第十七章 抗炎免疫药物的临床应用抗炎免疫药物的临床应用王雪丁王雪丁2010-6-

2、17中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 中山大学药学院药物代谢与药动学实验室中山大学药学院药物代谢与药动学实验室 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Univ

3、ersity University2u概述概述u非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药u疾病调修药疾病调修药中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen

4、University University3概述概述u炎症炎症（inflammation）具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。血管反应是炎症过程的中心环节。反应为炎症。血管反应是炎症过程的中心环节。表现为红、肿、热、痛和功能障碍。表现为红、肿、热、痛和功能障碍。可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。染引起的非感染性炎症。组织学：组织学：局部血管扩张，血流缓慢，血浆及中性白局部血管扩张，血流缓慢，血浆及中性白细胞等血液成分渗出到组织内，可见巨噬细胞、淋细胞等血液

5、成分渗出到组织内，可见巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润和成纤维细胞增生。巴细胞、浆细胞浸润和成纤维细胞增生。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University U

6、niversity4概述概述u炎症炎症（inflammation）炎症细胞（炎症细胞（inflammatorycell） 参与炎症应答的细胞参与炎症应答的细胞 组织固定细胞：巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞等组织固定细胞：巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞等循环细胞：中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒循环细胞：中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等细胞、淋巴细胞等 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-s

7、en University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University5概述概述u免疫免疫 机体免疫系统识别自身与异己物质，并通过免疫应答排除抗机体免疫系统识别自身与异己物质，并通过免疫应答排除抗原性异物，以维持机体生理平衡的功能。原性异物，以维持机体生理平衡的功能。 其功能主要表现为：防御功能、稳定功能及免疫监视作用。其功能主要表现为：防御功能、稳定功能及免疫监视作用。当自我稳定功能过

8、高时，可能患类风湿关节炎等；当防御保当自我稳定功能过高时，可能患类风湿关节炎等；当防御保护功能过高时，会出现过敏反应，过低则会得免疫缺陷综合护功能过高时，会出现过敏反应，过低则会得免疫缺陷综合症；免疫监视功能过低时，可能会形成肿瘤等症；免疫监视功能过低时，可能会形成肿瘤等. 机体免疫能力为特异性免疫与非特异性免疫，两者密切联系机体免疫能力为特异性免疫与非特异性免疫，两者密切联系中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun

9、Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University6概述概述u免疫免疫特异性免疫特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫。又称获得性免疫或适应性免疫。只针对一种病原。是获得免疫经后天感染只针对一种病原。是获得免疫经后天感染(病愈或无病愈或无症状的感染症状的感染)或人工预防接种或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等免疫球蛋白等)而使机

10、体获得抵抗感染能力。而使机体获得抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成(免疫球蛋免疫球蛋白、免疫淋巴细胞白、免疫淋巴细胞)，并能与该抗原起特异性反应。，并能与该抗原起特异性反应。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen

11、Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University7概述概述u免疫免疫特异性免疫特异性免疫 根据其获得的方式可分为根据其获得的方式可分为l 自然自动免疫自然自动免疫：后天获得的，因为自然感染了某种病原微生：后天获得的，因为自然感染了某种病原微生物，痊愈后，人体自动产生。物，痊愈后，人体自动产生。l 人工自动免疫人工自动免疫：用人工的方法使人感染毒性极微的某种病原：用人工的方法使人感染毒性极微的某种病原微生物，比如接种卡介苗，人们便自动获得了对某种疾病，微生物，比如接种卡介苗，人们便自动获得了对某种疾病，如肺

12、结核的抵抗力。如肺结核的抵抗力。l 自然被动免疫自然被动免疫：婴儿由母亲身体接受的免疫力。：婴儿由母亲身体接受的免疫力。l 人工被动免疫人工被动免疫：给病人注射免疫球蛋白等病人即刻获得相关：给病人注射免疫球蛋白等病人即刻获得相关的免疫力。的免疫力。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, S

13、un Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University8概述概述u免疫免疫非特异性免疫非特异性免疫又称天然免疫或固有免疫。又称天然免疫或固有免疫。对各种入侵的病原微生物能快速反应。对各种入侵的病原微生物能快速反应。固有免疫系统包括：组织屏障（皮肤和黏膜系统、固有免疫系统包括：组织屏障（皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等）；固有免疫细胞（吞噬细血脑屏障、胎盘屏障等）；固有免疫细胞（吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等）；固有免疫分子胞、杀伤细胞、树突状细胞等）；固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类

14、物质等）。（补体、细胞因子、酶类物质等）。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University9? ? 人体免疫的三道防线人体免疫的三道防线中

15、山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University10概述概述u抗炎免疫药物抗炎免疫药物炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系，炎症和免疫

16、在组织、细胞和分子水平上紧密联系，不可分割，不可分割，抗炎和调节免疫两者互相重叠。抗炎和调节免疫两者互相重叠。抗炎免疫药：抗炎药和影响免疫功能的药物合称。抗炎免疫药：抗炎药和影响免疫功能的药物合称。 中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of C

17、linical Pharmacology, Sun Yat-sen University University11概述概述u抗炎免疫药物抗炎免疫药物单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加速病程进展。速病程进展。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。按药理作用特点将抗炎免疫药分为：按药理作用特点将抗炎免疫药分为：非甾体抗炎免非甾体抗炎免

18、疫药疫药、甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药、疾病调修药疾病调修药。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University12概述概述u抗炎免疫药物抗

19、炎免疫药物非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs)：不含有甾体结构，不含有甾体结构，主主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) ：即：即糖皮质激素糖皮质激素，含有甾含有甾体结构，体结构，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。按药疾病调修药按药疾病调修药(disease modifying drugs，DMD

20、s)分为分为免疫抑制药免疫抑制药、免疫增强药免疫增强药和和免疫调节药免疫调节药，对炎，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。症免疫性疾病具有治疗作用。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat

21、-sen University University13概述概述u甾体甾体甾体化合物广泛存在于动植物组织中，其种类极多。甾体化合物广泛存在于动植物组织中，其种类极多。甾体化合物具有一个母核（甾体化合物具有一个母核（A、B、C、D组成），组成），这个母核像这个母核像“田田”字，并且在字，并且在C10和和C13处各有一个处各有一个甲基（角甲基），在甲基（角甲基），在C17处有一侧链，这样在母核处有一侧链，这样在母核上的三个侧链像上的三个侧链像“巛巛”字，字，“甾甾”字十分形象的表字十分形象的表示了这类化合物的基本碳架。示了这类化合物的基本碳架。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Inst

22、itute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University14非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u使用现状使用现状人人类使用非甾体抗炎药已有类使用非甾体抗炎药已有100多年的历史；多年的历史；全球每天约有

23、全球每天约有3千万人使用千万人使用NSAIDs，仅美国每年就，仅美国每年就有有710亿张亿张NSAIDs处方。在国内，处方。在国内，NSAIDs销量仅销量仅次于抗感染药，位居第二；次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率高，不容忽视。致不良反应的发生率高，不容忽视。SAIDs药物不良反应占所有有关报道的药物不良反应占所有有关报道的25。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Univer

24、sity UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University15非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u发展历史发展历史 1763年：年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟；描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟； 1860年：合成了水杨酸；年：合成了水杨酸； 1899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸；合成了乙酰水杨酸； 1952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问

25、世，开始使用NSAIDs名称；名称； 1960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市；吲哚美辛上市； 1971年：年：John Vane等发现等发现NSAIDs抑制抑制COX，使，使PGs产生减产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 1991年：年：Herschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COX有两种同有两种同工酶。工酶。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute

26、 of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University16非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u发展历史发展历史1998年：根据年：根据COX理论研制的两个昔理论研制的两个昔 布类特异性布类特异性COX-2抑制剂

27、相继诞生；抑制剂相继诞生； 塞来昔布：辉瑞，西乐葆塞来昔布：辉瑞，西乐葆 罗非昔布：默沙东，万络罗非昔布：默沙东，万络 2004年年9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。回万络。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInsti

28、tute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University17非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u作用机制作用机制膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2 PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒张血管促进血小板凝集 血管收缩PGE2 PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎

29、、疼痛中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University18非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u作用机制作用机制环氧酶（环氧酶（COX）的作用

30、）的作用COX是一个位于细胞膜上的分子量为是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为为COX-1和和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；的同源性；最近研究推测还存在其它的最近研究推测还存在其它的COX亚型亚型,并猜想有并猜想有7种种COX同功酶存在，如同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择可被对乙酰氨基酚选择性抑制。性抑制。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Su

31、n Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University19COX-1和和COX-2的特性的特性中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Cli

32、nical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University20中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University

33、UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University21非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u作用机制作用机制非特异性非特异性COX 抑制剂抑制剂一般分子略小。一般分子略小。易于通过易于通过COX-1或或COX-2 的开口进入通道，与的开口进入通道，与120 位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作正常底物花生

34、四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。用。对对COX-1或或COX-2的抑制作用瞬时发生，可逆。的抑制作用瞬时发生，可逆。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen Univer

35、sity University22非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u作用机制作用机制特异性特异性COX抑制剂抑制剂 带有一个刚性侧链，整个分子较大，难以进入开口较小的带有一个刚性侧链，整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1 通道，不能对其产生抑制作用。通道，不能对其产生抑制作用。 可进入口径稍大，后段略有柔性的可进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不仅能与通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，能位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，能对对

36、COX-2产生抑制作用。产生抑制作用。 对酶的抑制作用是逐渐发展的对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需约需1530min才能充分作用才能充分作用)，不可逆。不可逆。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology

37、, Sun Yat-sen University University23非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u作用机制作用机制对对COX的选择性的选择性 NSAIDs对对COX-1和和COX-2作用的不同可能是其药理作用和作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原因；不良反应不一致的原因； 对对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。 将将NSAIDs对对COX-1和和COX-2的选择性抑制作用强弱用的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/C

38、OX-1）的比值来表示；的比值来表示；l 比值越大，说明其对比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；不良反应越大；l 比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。反应则较少。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute

39、of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University24NSAIDs对对COX和和COX作用的比较作用的比较（IC50：molL-1）药药 物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 6000.0015 0.906 600阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 68布洛

40、芬布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.080.214 0.171 0.08双氯芬酸双氯芬酸 1.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70萘普生萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.143尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 0.07赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.0027罗非昔布罗非昔布 0.018 0

41、.0015 0.00130.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical

42、Pharmacology, Sun Yat-sen University University25NSAIDs对对COX-1和和 COX-2不同作用不同作用NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合成合成减少减少致炎性致炎性PGs合成合成减少减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，致诱导酶，致炎作用炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, S

43、un Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University26非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u作用机制作用机制对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂和磷脂酶酶C以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细

44、胞活化和T、B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和5羟色胺的释放。羟色胺的释放。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University Unive

45、rsity27非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u临床应用临床应用解热作用解热作用：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）；机理：抑制丙嗉不同）；机理：抑制PGPG合成有关合成有关镇痛作用镇痛作用：镇痛作用中度，临床主要用头痛、牙痛、：镇痛作用中度，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用抗炎作用：PGPG既是致热、致痛物质，又是致炎物质，既是致热、致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制这类药物通过抑制PGPG合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。其他其他：对肿瘤的

46、防治作用、：对肿瘤的防治作用、脑和脑和Aizheimer病病(Alzheimers disease，AD)、防治心血管疾病。防治心血管疾病。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-

47、sen University University28非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u不良反应不良反应 胃肠道损害胃肠道损害 临床表现临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。食管炎及胶原性结肠炎。 出血相关的高危因素出血相关的高危因素：即：即:高龄、同时使用皮质激素、高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。中山

48、大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University29非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u不良反应不良反应 胃肠道损害胃肠道损害 机制机制：主要是

49、抑制前列腺素的合成。：主要是抑制前列腺素的合成。l PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用；氢离子反流以及改善粘膜复原的作用；l PG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血的聚集作用，易引起粘膜受损出血。l 白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性；相关的粘膜毒性；l NSAIDs一类弱酸性药物，在以非解离方式透入上皮细胞后一类弱酸性药物，在以非解离方式透入上皮细胞后,解离

50、成离子形成为氢离子障解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogenion) ,加以内加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。疡、出血等并发症。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology,

51、 Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University30非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u不良反应不良反应 胃肠道损害胃肠道损害 预防措施预防措施l 在使用在使用NSAIDs时并用外源性时并用外源性PG类药物，如米索前列醇类药物，如米索前列醇等；等；l 同时应用同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；l 选用不良反应小的选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制，可以用肠溶制剂代替常规制剂；剂；l 开发和应用选择性抑制环氧化酶开发

52、和应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）的）的NSAIDs。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University31非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎

53、免疫药u不良反应不良反应 肾损害肾损害 临床表现临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。肾衰和水肿。 高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。病、高血压、动脉硬化。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所

54、Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University32非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u不良反应不良反应 肾损害肾损害 使用注意事项使用注意事项l 急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头急性

55、肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头合并肾脏危合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；险因素的患者应慎用或不用此类药物； l 使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药； l 用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现CcrCcr下降则立即停止下降则立即停止用药。用药。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute

56、of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University33非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u不良反应不良反应 肝损害肝损害 大多数大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。升高到严重的肝细胞损害致死。 大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎； 长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致

57、严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University34非甾体抗炎免疫

58、药非甾体抗炎免疫药u 不良反应不良反应 变态反应变态反应 主要表现主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。和哮喘。 哮喘症状哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的它所引起不良反应的2/32/3，一般在用药后，一般在用药后20min20min内出内出现，症状与一般哮喘相同，现，症状与一般哮喘相同，30305050岁中年人较易发岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，生，女性多于男性，严

59、重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。甚至窒息死亡。中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University UniversityInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-senInstitute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University University35非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药u

60、 不良反应不良反应 其他其他抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDsNSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；态反应所致；多数多数NSAIDsNSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎； 其他如味觉异常，心