长期间歇性小剂量HT对

1、长期间歇性小剂量长期间歇性小剂量HT对对绝经后妇女心脑血管的影响绝经后妇女心脑血管的影响田秦杰田秦杰 葛秦生葛秦生北京协和医学院北京协和医学院北京协和医院妇科内分泌北京协和医院妇科内分泌WHOWHO人类生殖健康培训与研究中心人类生殖健康培训与研究中心妇女心血管疾病的一些事实妇女心血管疾病的一些事实心血管疾病是心血管疾病是65岁以上妇女的主要死亡原因岁以上妇女的主要死亡原因妇女死于心血管疾病的数量是死于乳腺癌的妇女死于心血管疾病的数量是死于乳腺癌的6倍倍45-65岁的妇女中：岁的妇女中：1/9会发展成冠心病会发展成冠心病到到80岁，岁，1/2妇女中会发展成冠心病妇女中会发展成冠心病65岁以后，女

2、性高血压多于男性岁以后，女性高血压多于男性总胆固醇每下降总胆固醇每下降1%，心血管疾病的风险下降，心血管疾病的风险下降2%20022002年年WHI CEE/MPAWHI CEE/MPA结果：结果：总的相对风险和可归因风险总的相对风险和可归因风险事件事件总风险率总风险率 95%名义可名义可信限信限95%调节可调节可信限信限可规因风险可规因风险/ 10,000妇女年妇女年益处益处/ 10,000妇女年妇女年心血管疾病心血管疾病 1.241.00-1.540.97-1.606乳腺癌乳腺癌1.241.01-1.540.97-1.598中风中风1.311.02-1.680.93-1.847静脉血栓栓塞

3、静脉血栓栓塞2.111.58-2.821.26-3.5518肺栓塞肺栓塞2.131.39-3.250.99-4.568结肠直肠癌结肠直肠癌0.560.38-0.810.33-0.947髋关节骨折髋关节骨折0.670.47-0.960.41-1.105总骨折总骨折0.760.69-0.8347研究背景研究背景WHI2002夏天夏天辩证看待辩证看待1月后月后激素替代到底还做不做？健康报激素替代到底还做不做？健康报2002-8-8激素替代疗法利弊谈。中国妇女报激素替代疗法利弊谈。中国妇女报2002-8-26小剂量小剂量OC1960sHT 1980sRU4861990sGnRHaPUMCH小剂量、长期

4、、间歇小剂量、长期、间歇HTWHO/UNICEF资助资助研究简介研究简介2003年年11月月-2004年年12月月北京协和医院围绝经期女职工北京协和医院围绝经期女职工714人，采用人，采用HT 255人人(35.7%)，用，用5年以上者年以上者83人（人（32.5%）83人中人中74人同意参加研究人同意参加研究低剂量低剂量HT 5-31年年63人作为研究组人作为研究组以年龄为配比条件选择以年龄为配比条件选择78人作为对照人作为对照Gynecol Endocrinol, 2006 Nov;22(11):636-45 方方 法法 横断面观察性研究横断面观察性研究低剂量低剂量 HT使用方法使用方法使

5、用药物使用药物最大剂量最大剂量常用剂量常用剂量最小剂量最小剂量利维爱利维爱 +倍美力倍美力1.25mg,qd0.3mg,qd1.25mg,qod0.3mg,qod0.625mg, Biw0.15mg, Biw利维爱利维爱 +戊酸雌二醇戊酸雌二醇-1.25mg,qod0.5mg,qd利维爱利维爱2.5mg, Biw1.25mg,qod0.625mg,qod倍美力倍美力0.45mg,qd0.3mg,qd0.3mg,qod倍美力倍美力+安宫黄体酮安宫黄体酮0.45mg,qd2mg,qd0.3mg,qd2mg,qd0.15mg,qod1mg,qd戊酸雌二醇戊酸雌二醇0.5mg,qd-0.5mg,qod

6、戊酸雌二醇戊酸雌二醇+安宫黄体酮安宫黄体酮1mg,qd2mg,qd0.5mg,qd1mg,qd0.5mg,Biw2mg, BiwPUMC女职工女职工HT的用药剂量的用药剂量1/21/2剂量：剂量： 4 4例例 1/41/4剂量：剂量： 4444例例 1/40.05体重体重 60.6 6.958.48.71.6660.05BMI 24.62.424.73.20.1700.05腰围腰围 83.56.9 82.58.3 0.764 0.05臀围臀围 99.46.3 98.37.5 0.852 0.05腰臀比腰臀比 0.840.050.840.04 0.2460.05收缩压收缩压126.514.413

7、2.519.7 2.0070.05舒张压舒张压79.67.980.010.50.2700.05药物应用比较药物应用比较 指标指标 激素组激素组 对照组对照组 P P 降糖药降糖药 5/635/637/787/78 0.050.05降脂药降脂药 3/633/637/787/78 0.050.05降压药降压药 钙剂和钙剂和/ /或或VitDVitD40/6340/63 14/6314/6356/7856/78 11/7811/780.050.050.2090.209 血脂、脂蛋白、载脂蛋白血脂、脂蛋白、载脂蛋白测定测定已广泛应用于临床和动脉粥样硬化已广泛应用于临床和动脉粥样硬化性心血管病流行病学的

8、研究性心血管病流行病学的研究 血脂、脂蛋白血脂、脂蛋白代谢异常是冠心病代谢异常是冠心病发生的主要危险因素之一发生的主要危险因素之一 小小剂量剂量HTHT的绝经期后妇女血清中的的绝经期后妇女血清中的TCTC、LDL-CLDL-C、ApoBApoB、Apo CApo C、Apo EApo E水平比不水平比不用用HTHT的有明显的降低的有明显的降低 HTHT对脂代谢有明显的有益作用对脂代谢有明显的有益作用血脂和脂蛋白水平的下降对心血管有保血脂和脂蛋白水平的下降对心血管有保护作用，并可降低心血管事件发生和冠护作用，并可降低心血管事件发生和冠心病的发病率心病的发病率结结 果果外周动脉粥样硬化外周动脉粥样

9、硬化是全身动脉粥样硬是全身动脉粥样硬化的一种表现形式化的一种表现形式颈动脉位置表浅，颈动脉位置表浅，便于探查便于探查超声检测颈动脉是超声检测颈动脉是近年诊断和评估动近年诊断和评估动脉血管壁病变的有脉血管壁病变的有效方法效方法超声观察指标超声观察指标内内- -中膜厚度中膜厚度(IMT)(IMT)斑块斑块( (局部局部IMT1.2mm)IMT1.2mm)颈内动脉的峰值流速及阻力指数颈内动脉的峰值流速及阻力指数 IMT斑块斑块 数目数目( (单发单发/ /多发多发) )部位部位大小大小有无管腔狭窄有无管腔狭窄( (管径狭窄程度管径狭窄程度) )血流动力学改变血流动力学改变按性质分类按性质分类斑块性质

10、分类标准斑块性质分类标准稳定性稳定性 超声分类超声分类病理病理 超声特点超声特点稳定稳定 硬斑块硬斑块纤维纤维 等或强回声后无声影等或强回声后无声影钙化钙化 强回声后伴声影强回声后伴声影不稳定不稳定 软斑块软斑块脂质脂质 低回声低回声出血出血 混合斑混合斑混合混合成分成分混合回声混合回声斑块的组织学特征斑块的组织学特征 软斑、混合斑为不稳定斑块软斑、混合斑为不稳定斑块特点是纤维帽薄、脂质池大、局部含有出特点是纤维帽薄、脂质池大、局部含有出血血易于破裂易于破裂造成急性心脑血管事件造成急性心脑血管事件动脉粥样硬化的消退动脉粥样硬化的消退: :斑块体积的缩小斑块体积的缩小和质地变化和质地变化减少脂质

11、池，加厚纤维帽，使其钙化或纤减少脂质池，加厚纤维帽，使其钙化或纤维化维化 成为硬斑块成为硬斑块稳定斑块稳定斑块预防预防急急性心脑血管事件性心脑血管事件软斑块软斑块软斑块软斑块 硬斑块（纤维斑块）硬斑块（纤维斑块）硬斑块（钙化斑块）硬斑块（钙化斑块）混合斑块混合斑块内内- -中膜厚度的比较中膜厚度的比较组别组别平均值平均值(cm)激素组激素组 0.0890.022 对照组对照组 0.0930.029 P0.05斑块数目的比较斑块数目的比较组别组别发生率（发生率（% %） 单发（单发（% %）多发（多发（% %）激素组激素组8.78.75.9 5.9 1.8 1.8 对照组对照组 12.7 12.

12、7 10.610.62.1 2.1 P0.05斑块性质的比较斑块性质的比较斑块大小的比较斑块大小的比较斑块厚度斑块厚度(cm)(cm)管径狭窄管径狭窄(%)(%)激素组激素组 0.1910.1910.0570.05722.8822.8812.2112.21对照组对照组 0.2260.2260.073 0.073 33.0233.029.639.63P P值值0.0010.0010.050.05HTHT对内中膜的影响对内中膜的影响血管内膜厚度主要决定于内膜粥样斑块血管内膜厚度主要决定于内膜粥样斑块形成的多少形成的多少 HTHT可通过降血脂、保护内皮、促进内皮可通过降血脂、保护内皮、促进内皮细胞释

13、放细胞释放N0N0等因素，减少内膜脂质沉积等因素，减少内膜脂质沉积而使内膜变薄，进而减少动脉粥样硬化而使内膜变薄，进而减少动脉粥样硬化斑块形成斑块形成 HTHT对颈动脉粥样硬化的影响对颈动脉粥样硬化的影响曾用曾用HT5HT5年的绝经期妇女，颈动脉内年的绝经期妇女，颈动脉内- -中膜中膜厚度厚度(IMT)(IMT)较薄较薄 动脉粥样硬化斑块发生率明显降低动脉粥样硬化斑块发生率明显降低斑块稳定性增强斑块稳定性增强 斑块厚度变小，引起血管狭窄程度减少，而斑块厚度变小，引起血管狭窄程度减少，而且对颈总动脉分叉处影响较大且对颈总动脉分叉处影响较大对血流动力学指标影响不大，可能与粥样斑对血流动力学指标影响

14、不大，可能与粥样斑块所致官腔狭窄程度块所致官腔狭窄程度50%50%有关有关16层螺旋层螺旋CT冠状动脉造影冠状动脉造影平扫图像评价冠状动脉钙化程度，增强平扫图像评价冠状动脉钙化程度，增强扫描重建图像评价冠状动脉狭窄程度扫描重建图像评价冠状动脉狭窄程度 HT组组52例，对照组例，对照组70例例比较两组的钙化积分和冠状动脉比较两组的钙化积分和冠状动脉70狭窄的阳性率狭窄的阳性率 正常冠脉正常冠脉前降支近段闭塞前降支近段闭塞两组冠状动脉两组冠状动脉70%狭窄狭窄的阳性率的比较的阳性率的比较 HT组冠脉组冠脉70%狭窄阳性率狭窄阳性率9.6(5/52)，对照组阳性率对照组阳性率24.3(17/70)H

15、T组阳性率低于对照组，两组间差别有组阳性率低于对照组，两组间差别有显著意义显著意义(2=4.344，P=0.037)激素组与对照组按年龄分段比较冠脉激素组与对照组按年龄分段比较冠脉70狭窄阳性率（狭窄阳性率（n=122 )年龄分段年龄分段（岁）（岁） 激素组激素组 （n=52） 对照组（对照组（n=70） 例数例数70狭窄例狭窄例数数()例数例数70狭窄例狭窄例数数() 60 8 0 (0.0)90 (0.0)60-64 131 (7.7)132 (15.4)65-69121 (8.3)206 (30.0)70193 (15.8)289 (32.1)合计合计525 (9.6)7017 (24.

16、3)激素组与对照组冠脉激素组与对照组冠脉70狭窄阳性率（）比较狭窄阳性率（）比较两组冠状动脉两组冠状动脉70%狭窄的阳性率的比较狭窄的阳性率的比较两组两组70%狭窄的阳性率随年龄增长狭窄的阳性率随年龄增长而增加而增加ht组阳性率随年龄增长而增加的趋组阳性率随年龄增长而增加的趋势缓于对照组势缓于对照组60岁两组阳性率都为岁两组阳性率都为0，60岁的岁的各个年龄段两组差别明显，激素组各个年龄段两组差别明显，激素组阳性率都低于对照组阳性率都低于对照组两组冠状动脉钙化积分比较两组冠状动脉钙化积分比较两组平均钙化积分随年龄增长而增加两组平均钙化积分随年龄增长而增加HT组平均钙化积分随年龄增加的趋势缓组平

17、均钙化积分随年龄增加的趋势缓于对照组于对照组在各个年龄段，在各个年龄段，HT组平均钙化积分都低组平均钙化积分都低于对照组，于对照组，60岁以后两组差别明显岁以后两组差别明显激素组与对照组按年龄分段比较平均钙化积分激素组与对照组按年龄分段比较平均钙化积分动脉粥样硬化病变在组织学上分型动脉粥样硬化病变在组织学上分型 分型分型 组织学特征组织学特征 I型型孤立的泡沫细胞孤立的泡沫细胞 可逆可逆II型型大量泡沫细胞形成细胞层大量泡沫细胞形成细胞层 III型型前粥瘤前粥瘤IV型型粥瘤粥瘤 不可逆不可逆V型型纤维粥瘤纤维粥瘤 VI型型复杂病变：溃疡、裂隙、复杂病变：溃疡、裂隙、出血、血栓出血、血栓 VII

18、型型钙化病变钙化病变 VIII 型型纤维病变纤维病变 、型属于早期病变型属于早期病变 ，型是介于早期和型是介于早期和进展期中间的病变进展期中间的病变 ，型以后都属于进展期型以后都属于进展期病变病变 、型病变可能逆转为正常型病变可能逆转为正常，病变进，病变进入进展期后无此可能入进展期后无此可能 动物试验中动物试验中, 雌激素对血管壁的作用必须依赖雌激素对血管壁的作用必须依赖健康健康的血管内皮的血管内皮 提示雌激素对动脉粥样硬化的提示雌激素对动脉粥样硬化的预防预防可能比治可能比治疗更有效疗更有效 60岁岁两组两组70%狭窄阳性率和平均钙化积分狭窄阳性率和平均钙化积分差别不明显差别不明显60岁以后岁

19、以后两组差别明显，各个年龄段，激素两组差别明显，各个年龄段，激素组组70%狭窄阳性率和平均钙化积分都低于对狭窄阳性率和平均钙化积分都低于对照组照组提示提示HRT早期早期开始，开始，60岁以前岁以前如何保护心血管系统？如何保护心血管系统？粥样斑块从血管内皮损伤处开始逐渐形成粥样斑块从血管内皮损伤处开始逐渐形成低剂量雌激素有保护血管内皮的功能低剂量雌激素有保护血管内皮的功能可推迟动脉粥样硬化斑块的形成而保护可推迟动脉粥样硬化斑块的形成而保护心血心血管系统管系统要达到保护心血管系统要达到保护心血管系统使用使用HTHT应该在粥样斑块形成之前应该在粥样斑块形成之前即在绝经早期开始，约在即在绝经早期开始，

20、约在6060岁之前岁之前若已形成到病理若已形成到病理IVIV级将难以逆转级将难以逆转性激素替代疗法性激素替代疗法 6363例的开始服药年龄与分布例的开始服药年龄与分布12(19.0%)3(4.8%)13(20.6%)16(25.4%)15(23.8%)4(6.3%)02468101214161845454950545559606465开始服药年龄服药人数16(25.4%)31(49.2%)10(15.9%)6(9.5%)05101520253035591014151920服药年限服药人数性激素替代疗法性激素替代疗法6363例的服药年数与分布例的服药年数与分布 WHI EPT每每10 000妇女

21、年两个年龄段妇女年两个年龄段临床事件的比较（临床事件的比较（2005年发表）年发表）事件事件5059岁岁7079岁岁EP/安慰剂安慰剂差值差值EP/安慰剂安慰剂差值差值冠心病冠心病 22/175 78/5523卒中卒中 14/104 61/4813髋骨折髋骨折 1/32 33/4815全部骨折全部骨折111/14130224/28561结肠癌结肠癌 4/51 14/2814乳腺癌乳腺癌31/265 54/4113WHI ET每每10 000妇女年两个年龄段妇女年两个年龄段临床事件的比较（临床事件的比较（2005年发表）年发表）事件事件5059岁岁7079岁岁E/安慰剂安慰剂差值差值E/安慰剂安

22、慰剂差值差值冠心病冠心病14/241088/844卒中卒中16/16 071/5714髋骨折髋骨折 4/1332/5220静脉血栓静脉血栓15/13240/2812结肠癌结肠癌7/12532/1517乳腺癌乳腺癌21/29832/34 2HT与冠心病与冠心病WHI与护士健康研究（与护士健康研究（NHS）（）（3055岁）岁）NHS E+PT RR = 0.72 (95% CI 0.560.92) ET RR = 0.66 (95% CI 0.540.80)WHI重新分析：重新分析： 在绝经过渡期和绝经早期不增加冠心病危险在绝经过渡期和绝经早期不增加冠心病危险 E+PT RR = 0.90 (9

23、5% CI 0.621.29) ET RR = 0.87 (95% CI 0.691.10)“治疗窗口治疗窗口”理论理论长期小剂量长期小剂量HTHT与认知功能与认知功能老年性痴呆与认知功能受损老年性痴呆与认知功能受损MRIMRI：双侧海马体积：双侧海马体积老年性痴呆老年性痴呆(AD)(AD)筛查筛查ADAD的易感基因的易感基因( (ApoE3/4) )认知评价认知评价 2, 3, 4 4等位基因，等位基因，AD发发病风险增加病风险增加23倍，携带两个倍，携带两个 4等位基因，等位基因，AD发发病风险增加病风险增加8倍倍 两组之间的等位基因频数两组之间的等位基因频数组别组别等位基因的频数等位基因

24、的频数 23 4对照组对照组 (n)1317017(%)（6.5）（85）（8.5）HT组组 (n)714415(%)（4.2）（86.7）（4.2） 0.4060.028*0.2020.017* 0.2030.011*14HRTs0.3690.0310.1830.0160.1860.01611ControlsTotalLRThe ratio of hippocampus volume to volume of brainnGroup长期低剂量长期低剂量HT对携带对携带AD易感易感apoE等等位基因的受试者脑海马体积的影响位基因的受试者脑海马体积的影响对照组、对照组、HT组和组和AD脑海马形态

25、学差异脑海马形态学差异 ApoE4 Pingping Zuo,et al. Acta Pharmacol Sin, 2007结果结果有有ADAD易感基因易感基因ApoE4ApoE4妇女的妇女的海马海马MRIMRI显示，显示，HTHT组的左侧和组的左侧和右侧海马体积均大于对照组右侧海马体积均大于对照组（p0.05)p0.05)HTHT对绝经后妇女对绝经后妇女外周苯二氮卓受体的影响外周苯二氮卓受体的影响外周型苯二氮卓受体（外周型苯二氮卓受体（PBRsPBRs）广泛存在于中枢神经）广泛存在于中枢神经系统、外周肾上腺组织和心、肝、肾等器官系统、外周肾上腺组织和心、肝、肾等器官PBRsPBRs位于线粒体

26、的外膜上，主要功能是将胆固醇等位于线粒体的外膜上，主要功能是将胆固醇等甾体从线粒体外转运到线粒体内膜上，因此是控制甾体从线粒体外转运到线粒体内膜上，因此是控制激素合成的关键性限速的功能蛋白激素合成的关键性限速的功能蛋白由于由于PBRPBR参与了甾体合成，因此它对内分泌的改变参与了甾体合成，因此它对内分泌的改变及应激较为敏感及应激较为敏感实验表明急性应激会导致血小板实验表明急性应激会导致血小板PBRPBR密度增加密度增加 ，而，而慢性应激则会使其处于较低的水平慢性应激则会使其处于较低的水平*010020030040050060050606570AgePBRs（fmol/mg protein）ControlHRT血小板膜上