总论-药代动力学研究课件

1、 药物药物(yow)(yow)体内体内ADME过程过程 自由型药物自由型药物(yow)(yow) 结合型药物结合型药物组织组织(zzh)Binding and storage给药部位给药部位 肝等肝等Biotransformation靶器官靶器官Sites of actionAbsorptionDistribution代谢物代谢物MetabolismExcretion循环系统循环系统第一页，共三十三页。二、药物二、药物(yow)体内过程的特性体内过程的特性（一）吸收（一）吸收 (Absorption)常用常用(chn yn)给药途径吸收速度顺序依次为：给药途径吸收速度顺序依次为：吸入吸入腹腔腹

2、腔舌下含服舌下含服直肠直肠肌注肌注皮下皮下口口服服皮肤贴剂。皮肤贴剂。第二页，共三十三页。口服口服(kuf)主要吸收部位在小肠主要吸收部位在小肠 首过消除首过消除（first pass elimination）口）口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致胞的酶的灭活代谢，导致(dozh)进入体循环的进入体循环的活性药量减少的现象。活性药量减少的现象。 第三页，共三十三页。 （二）分布（二）分布(fnb) (Distribution)影响影响(yngxing)因素因素2、体内、体内(t ni)屏障屏障（1）血脑屏障）血脑屏障（2）胎盘屏障）

3、胎盘屏障3、其他、其他（3）血眼屏障）血眼屏障1、蛋白结合率、蛋白结合率血浆蛋白第四页，共三十三页。AChEP-450（三）代谢（三）代谢(dixi) (Metabolism)1、代谢、代谢(dixi)方式方式相：相：氧化、还原、水解氧化、还原、水解相：相：结合结合2、代谢、代谢(dixi)酶酶（1）专一性酶）专一性酶（2）非专一性酶）非专一性酶肝药酶（肝药酶（P-450）诱导诱导抑制抑制第五页，共三十三页。（四）排泄（四）排泄(pixi) (Excretion)药物的排泄药物的排泄(pixi)途径途径、胆汁、胆汁(dnzh)排泄排泄肝肠循环肝肠循环、乳腺排泄、乳腺排泄、其他、其他汗腺、呼吸、

4、唾液、泪水汗腺、呼吸、唾液、泪水、肾排泄、肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收第六页，共三十三页。第二节第二节 速率速率(sl)(sl)过程过程 药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化(zhunhu)过程，称为动力学过程或速率过程。第七页，共三十三页。一、时一、时-量曲线量曲线(qxin) 时间时间(shjin)代谢代谢(dixi)排泄排泄相相Cmax潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸收分布相吸收分布相第八页，共三十三页。二、药物二、药物(yow)(yow)的消除动力

5、学类型的消除动力学类型 药物药物(yow)体内过程体内过程转运转运转化转化主动转运主动转运被动转运被动转运Michaelis-Menten公式公式（酶反应动力学）（酶反应动力学）Ficks定律定律零级零级(ln j)速率速率米米-曼速率曼速率一级速率一级速率第九页，共三十三页。CkdtdCeKdtdCCKCVdtdCmmax三、药物的消除三、药物的消除(xioch)(xioch)动力学公式动力学公式 1 1、一级消除、一级消除(xioch)(xioch)动力学动力学2 2、零级、零级(ln j)(ln j)消除动力学消除动力学3 3、米、米- -曼动力学曼动力学第十页，共三十三页。米米- -曼

6、动力学两个限制曼动力学两个限制(xinzh)(xinzh)速率的情形（速率的情形（一）一） 此时(c sh)：C Km（零级（零级(ln j)动力学）动力学）当体内药物浓度极大时当体内药物浓度极大时 第十二页，共三十三页。四、药物代谢四、药物代谢(dixi)动力学模型动力学模型 房室模型房室模型 （compartment models） 非房室模型非房室模型 (non- compartmental models) 生理药物生理药物(yow)代谢动力学模型代谢动力学模型（phsicological pharmacokinetic model)第十三页，共三十三页。房室房室(fn sh)(fn s

7、h)模型模型（compartment models）根据药物在体内分布速率的特点对机体进行根据药物在体内分布速率的特点对机体进行(jnxng)抽象进行抽象进行(jnxng)划分。目前常用房室模型有：划分。目前常用房室模型有：1、开放性一室模型(mxng) (open one compartment model )2、开放性二室模型 (open two compartment model )3、开放性多室模型 (open multi-compartment model )第十四页，共三十三页。外周室外周室(zhu sh)一室模型一室模型(mxng)与二室模型与二室模型(mxng)比较比较One

8、compartment modelTwo compartment model体内体内(t ni)D0ke中央室中央室D0k12k21k10第十五页，共三十三页。静注一室模型时静注一室模型时- -量关系量关系(gun x)(gun x)曲线曲线积分得：积分得：取对数取对数CttkeeCC0lgCtke/2.303*第十六页，共三十三页。静注二室模型静注二室模型(mxng)(mxng)时时- -量关系曲线量关系曲线经理论经理论(lln)推导得：推导得：ttBeAecBlgct消除消除(xioch)项项分布项分布项A第十七页，共三十三页。第第3 3章章 药物药物(yow)(yow)代谢动力学代谢动力

9、学Chapter 3 Pharmacokinetics 药理学药理学供临床供临床(ln chun)专业用专业用药理药理(yol)教研室教研室鲁澄宇鲁澄宇第十八页，共三十三页。药动学参数药动学参数(cnsh)(cnsh)及其意义及其意义 lgCtke/2.303*绝大多数药物在体内按一级速率(sl)消除 ttBeAecBlgct消除消除项项分布分布项项A一室模型一室模型(mxng)二室模型二室模型第十九页，共三十三页。一级消除一级消除(xioch)(xioch)动力学药动学参数动力学药动学参数积分得：积分得：1 1、半衰期半衰期(half-life time，t1/2) 指血浆中药指血浆中药物浓

10、度下降一半物浓度下降一半(ybn)(ybn)所需的时间。所需的时间。 eeeekkttktk693. 02ln2ln21ln2/12/12/1 即：即：ekt693. 02/1 第二十页，共三十三页。零级速率零级速率(sl)消除药物的半衰期消除药物的半衰期积分得：积分得：因此，按零级(ln j)速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。第二十一页，共三十三页。t1/2的意义的意义(yy)反映机体消除药物反映机体消除药物(yow)的能力与消除药物的能力与消除药物(yow)的快慢的快慢程度；程度；一次用药后经过一次用药后经过5个个t1/2后体内药物基本清除干净后体内药物基本清除

11、干净；按按t1/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5类：类：超短效超短效为为t1/21h，短效短效为为14 h，中效中效为为48 h，长效长效为为824 h，超长效超长效为为24 h；肝肾功能不良者，药物的肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。 第二十二页，共三十三页。一级消除一级消除(xioch)(xioch)动力学药动学参数动力学药动学参数2 2、表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) 指体内药物均匀分布指体内药物均匀分布

12、时，由血药浓度推算得到时，由血药浓度推算得到(d do)(d do)的药物占据的药物占据的体液容积（单位为的体液容积（单位为:L:L或或L/kg)L/kg)。 V Vd d的意义：的意义：反映药物分布到体内各部位的能力反映药物分布到体内各部位的能力(nngl)(nngl)； 反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算； 第二十三页，共三十三页。Vd值与药物值与药物(yow)(yow)分布范围分布范围药物药物Vd ( L/kg)分布范围分布范围甘露醇甘露醇 0.060.06血液内血液内链霉素链霉素 0.250.25细胞外液细胞外液异烟肼异烟肼 0.67

13、0.67全身体液全身体液氯喹氯喹 115115 在部分组织在部分组织 （脏器）中蓄积（脏器）中蓄积第二十四页，共三十三页。Vd用于给药方案设计及调整用于给药方案设计及调整(tiozhng)(tiozhng) 对于某一具体药物而言，对于某一具体药物而言，Vd为已知常量为已知常量(chngling)(chngling)，而治疗所需的有效浓度，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。第二十五页，共三十三页。曲线曲线(qxin)(qxin)下面积下面积(AUC) 由时-量曲线与坐标(zubio)横轴围成的面积称为曲线下面

14、积曲线下面积(area under the curve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。 时间时间(shjin)血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)第二十六页，共三十三页。血浆血浆(xujing)(xujing)清除率清除率(CL)(CL) 血浆清除率血浆清除率(plasma clearance，CL) 是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和(zngh)，指单位时间内多少容积血浆的药物被，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。清除干净。deCLVk 第二十七页，共三十三页。生物生物(shngw)(shngw)利用度利用度(F)(F)生物利用度生物利

15、用度(bioavailability，F) 是指药物是指药物(yow)经血管外经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被给药后能被吸收进入体循环的百分数。吸收进入体循环的百分数。 绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度%100tan dardstestAUCAUCF第二十八页，共三十三页。ct Css.max Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/20)41211(C 0)814121(C 0)8141211(C 0)161814121(C 0)1618141211(C 0)321161814121(C 连续连续(linx)给药时的稳态浓度与稳

16、态药量给药时的稳态浓度与稳态药量dVCssAss 第二十九页，共三十三页。负荷负荷(fh)剂量剂量（loading dose）RAttRAkRAAssRAAsskRAAssk/eee 2/121414. 1/693. 0即：即：给药速率给药速率稳态时：消除速率稳态时：消除速率给药速率给药速率消除速率消除速率 在静脉滴注在静脉滴注(jn mi d zh)给药达到稳态时：给药达到稳态时： 以固定间隔连续分次以固定间隔连续分次(fn c)(fn c)给药时：给药时： 负荷剂量负荷剂量= =Ass.max 当给药间隔为当给药间隔为t1/2/2时，负荷剂量时，负荷剂量= =2D0第三十页，共三十三页。ct(css)max(css)minMEC MTC 首剂给负首剂给负荷荷(fh)剂剂量量第三十一页，共三十三页。学习学习(xux)参考参考1、药物的消除动力学有哪些类型？、药物的消除动力学有哪些类型？2、试根据米、试根据米 - 曼方程解释按零级动力学消除曼方程解释按零级动力学消除的药物在剂量较小时为何转变为一级动的药物在剂量较小时为何转变为一级动力学消除？力学消除？3、静注一室模型药物时量关系曲线、静注一室模型药物时