心脏疾病药物和血脂高效调节药

1、心脏疾病药物和血脂高效调节药l心脏疾病及其治疗药物可分为：充血性心率衰竭强心药 心律失常抗心律失常药 心绞痛抗心绞痛药 l心脏疾病：人类健康的第一杀手 高发病率，高致残率，高死亡率 每年有约300万人死于心脏疾病，平均每10s一人。第一部分 心脏疾病药物 第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心律失常药 Antiarrhythmic drugs 第三节 抗心绞痛药 Antianginal drugs强心药 Cardiotonic agents正性肌力药 Inotropic agents l 慢性或充血性心力衰竭 （CHF） 严重的心肌收缩力损伤，心脏不能将血泵至外周部

2、位，无法满足机体代谢需要。 正性肌力药加强心肌收缩性 血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂降低前、后负荷 强心药的分类 强心苷类 Cardiac glycosides 非苷类强心药 受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂 钙敏化剂I. 强心苷类 Cardiac glycosides作用机制临床常用强心苷类结构特征及构效关系代表药物：地高辛强心苷类作用机制 抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATP酶（钠泵）活性，使细胞内Na+增多，K+减少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。 强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。+_+_+_+_+_+_+_+_+_+

3、_+_+_+_+_+_+_+Na+, K+-ATPaseATPNa+K+Ca+Cl-Na+K+K+跨膜电位mv-100-80-60-40-200+20复 极 化去极化43210-临床常用强心苷类洋地黄毒苷 Digitoxin地高辛 DigoxinH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHHOHCH3H3CH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHH结构特征及构效关系1) 由糖苷基与配糖基两部分组成2) 糖苷基部分 以1,4-糖苷键连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活常见糖苷基OHOHOHOHOOHOOHH3COHHOO

4、OHH3COCH3HOOOHH3CHOHOOH -D-洋地黄毒糖 -D-葡萄糖 -L-鼠李糖 -D-加拿大麻糖结构特征及构效关系23) 配糖基部分 甾核立体构象：顺反顺 OHCH3HCH3HOHHHcis-trans-cis19181716151413121110987654321ABCD结构特征及构效关系3 17位：,-不饱和内酯环卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯 BufadienolideOOOHRHOOO19181716151413121110987654321ABCD20212223242322212017结构特征及构效关系417位：,-不饱和内酯环 内酯环变为17位，

5、则活性降低 双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性结构特征及构效关系5羟基取代通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活3OHCH3HCH3HOHHH结构特征及构效关系5羟基取代通常14位有OH，若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。C14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上可引入OH8131415OHCH3HCH3HOHHH结构特征及构效关系6角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低10131819O

6、HCH3HCH3HOHHH结构特征及构效关系7 引入双键5,6 和16,17 保留作用8,9 丧失强心作用56891617OHCH3HCH3HOHHH强心苷类代表药物地高辛 DigoxinH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHHOHCH3 用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。 治疗窗狭窄。II. 非苷类强心药1受体激动剂 1-Adrenoceptor agonists磷酸二酯酶抑制剂 PDEI Phosphodiesterase inhibitors钙敏化药 Calcium sensitizers1受体激动剂类强心药多巴胺 Dopamine加快心律副作用多巴酚丁胺 D

7、obutamineCH2CH2NHHOHOCHCH2CH3CH2OHCH2CH2NH2HOHO口服无效1受体激动剂类强心药扎莫特罗 Xamoterol普瑞特罗 PrenalterolHOOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHHOOCH2CHCH2NHCH2CH2NHCOHNOO双重作用，不适用于重症CHF选择性1受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂类强心药作用机制： PDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-对于cAMP具有高亲和性和专一性。 PDE-是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，

8、促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。 药用：选择性PDE-抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂类强心药氨力农 Amrinone 米力农 MilrinoneHNNNCOCH3HNNH2NO钙敏化剂类强心药匹莫苯 Pimobendan伊索马唑 Isomazole硫马唑 SulmazoleNNHCH3ONNHOCH3NNHNSOCH3CH3ONHNSOCH3CH3O作用机制：不增加心肌细胞内钙离子浓度，而是增加心肌纤维丝对钙离子的敏感性。 第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心律失常药 Antiarrhythmic drugs 第三节 抗

9、心绞痛药 Antianginal drugs第一部分 心脏疾病药物 抗心律失常药 Antiarrhythmic drugs作用机制分类发展构效关系心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+, K+-ATPaseATPNa+K+Ca+Cl-Na+K+K+跨膜电位mv-100-80-60-40-200+20复 极 化去极化43210-通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征。2. 抗心率失常药的分类传统分类I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，ICII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时

10、程药物 （钾通道阻断剂）IV类：钙拮抗剂抗心率失常药的作用及分类：2. 抗心率失常药的分类2按作用机制分类离子通道阻断剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙拮抗剂-受体拮抗剂3. 钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂1NHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S奎宁 Quinine (-)8S:9R金鸡纳树皮中提取的生物碱Quinidine的体内代谢94876543218765321NHCHCH2NCH3OHHOHNHCHCH2NCH3OHHOHHO12356781234567849NHCHCH2NCH3OHHOH

11、OH12356781234567849NHCHCH2NHOHHOH12356781234567849NHHOCH2CH2NCH3OHHOH123567812345678493. 钠通道阻断剂：IA类2普鲁卡因ProcaineH2NCNHCH2CH2N(C2H5)2OH2NCOCH2CH2N(C2H5)2O普鲁卡因胺ProcainamideCH3CONHCNHCH2CH2N(C2H5)2O乙酰卡尼Acecainide生物电子等排原理在药物设计中的应用。3. 钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值1CH3RCH3神经细胞膜稳定作用3. 钠通道阻断剂：IC类减慢传导1氟卡尼Flecainide恩卡尼Enc

12、ainideNHCOCH2CH2OCH3NCH3NHCH2NHCOOCH2CF3OCH2CF3成盐，醋酸氟卡尼4. 钾通道阻断剂乙酰卡尼Acecainide胺碘酮AmiodaroneCONHCH2CH2N(C2H5)2CH3CONHOCOOCH2CH2N(CH2)3CH3 C2H5C2H5l作用机制：选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位时程。l药动学性质：l副作用： 第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心律失常药 Antiarrhythmic drugs 第三节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第一部分 心脏疾病药物 抗心绞痛药物的作用 心绞痛是

13、冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。 改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。 通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血 通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷 舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求 抗心绞痛药阻断钙拮抗剂NO供体类发展机制代表抗心绞痛药 Antianginal drugs硝酸酯及亚硝酸酯类钙拮抗剂 Calcium antagonists-受体阻断剂 -Blockers（见抗肾上腺素药物）I. 硝酸酯及亚硝酸酯类发展作用比较作用机制代

14、表药物戊四硝酯Pentaerythritoltetranitrate丁四硝酯Erythrityltetranitrate硝酸甘油NitroglycerolCH2ONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOCH2CH2ONO2亚硝酸异戊酯 Amyl nitriteCH3CHCH3CH2CH2ONO1857年进入临床单硝酸异山梨酯Isosorbide mononitrate硝酸异山梨酯Isosorbide dinitrateOOHHO2NOOHOOHHO2NOONO2甘露六硝酯 Mannityl hexanitrate

15、CCONO2CCH2ONO2CONO2CH2ONO2HHHHO2NOO2NO硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较NO心血管系统的信息分子1992：NO被美国SCIENCE杂志评选为当年的明星分子（molecule of the year）1998：诺贝尔生理医学奖（美国：Furchgott R F, Ihnarro L J, Murad F） NO舒张血管作用过程血管内皮细胞合成并释放血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散血管平滑肌细胞NO激活鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯受体（SH）（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）NOSNO

16、血管平滑肌松弛硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物戊四硝酯Pentaerythritoltetranitrate丁四硝酯Erythrityltetranitrate硝酸甘油NitroglycerolCH2ONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOCH2CH2ONO2亚硝酸异戊酯 Amyl nitriteCH3CHCH3CH2CH2ONOl爆炸性，不宜以纯品放置和运输；l舍下含服，避免肝脏首过效应；l起效快。硝酸酯及亚硝

17、酸酯类代表药物 单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-mononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优爆炸性，水解性 常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解OOHHONO2HO123456体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作 第二部分 血脂调节药(抗动脉粥样硬化药)（Plasma Lipids Regulators）血浆脂蛋白 Lipoprotein血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种： 乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白 VL

18、DL 中等密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDLAntihyperlipoproteinemic drugs 分类及发展1)降低甘油三酯和VLDL:苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类2)降低胆固醇和LDL:羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类胆汁酸螯合剂（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系1羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性氯贝丁酯ClofibrateOClCCOOC2H5CH3CH3异味，刺激性 （一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系2分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强

19、的趋势非诺贝特Fenofibrate苄氯贝特BeclobrateClCH2OCCOOC2H5C2H5CH3ClCOOCCOOCH(CH3)2CH3CH3（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系3大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。吉非贝齐GemfibrozilH3CCH3OCH2CH2CH2CCOOHCH3CH3（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系4芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。萘酚平NafenopinOCCH3CH3COOH（一）苯氧乙酸类降血酯

20、药及其构效关系5在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平利贝特LifibrateOClCHCOONCH3OCl（一）苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系6以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用普罗布考ProbucolCSSCH3CH3OHC(CH3)3C(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHOCHSCH3(CH3)3C(CH3)3CHOCOOH（二）烟酸类降血酯药11、环上取代物：烟酸 Nicotinic acidNCOOH5氟烟酸 5-Fluoronicotinic acidNCOOHF（二）烟酸类降血酯药22、酯类前药R =戊四烟酯 Niceritol

21、烟酸肌醇酯 Inositol nicotinateORORORORROROCROCH2ROCH2CH2ORCH2ORNCO（二）烟酸类降血酯药33、烟酸类似物4、与苯氧乙酸类拼合物阿昔莫司 AcipimoxNNCH3COOHO依托贝特EtofibrateNCOO(CH2)2OOCCOCH3CH3Cl（三）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoA reductase inhibitors羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高Acetyl-Co

22、AAcetyl acetyl-CoAHMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶AMevalonate 甲羟戊酸Isopentenyl pyrophosphateIsopentenyl adenineFarnesyl pyrophosphateCoenzyme ADolicholCholesterolHMG-CoA reductaseCOHH3CHOSCoAOOCOHH3CHOOHOHMG-CoA还原酶抑制剂-1美伐他汀 MevastatinOCH3H3COHCH3OOHO洛伐他汀 LovastatinOCH3H3COHCH3H3COOHO1234567835HMG-CoA还原酶抑制剂-2辛伐他汀 SimvastatinOH3COHCH3OOHOH3CH3CCH3普伐他汀 PravastatinOCH3H3COHCH3COOHHO