抗原识别受体的基因重排及受体多样性的产生

1、抗原识别受体的基因重排抗原识别受体的基因重排及及受体多样性的产生受体多样性的产生 T、B细胞都用其抗原识别受体识别抗原细胞都用其抗原识别受体识别抗原B细胞：细胞：B cell receptor (BCR) T细胞：细胞：T cell receptor (TCR)淋巴细胞抗原识别特点淋巴细胞抗原识别特点： 究竟什么样的病原微生物能够突破机体究竟什么样的病原微生物能够突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫特异性免疫应答系统必须形成一个巨大的抗原受体库，应答系统必须形成一个巨大的抗原受体库

2、，以便能够识别所有可能的外来抗原物质。以便能够识别所有可能的外来抗原物质。问题：问题： 为什么人产生的抗体比他自身携带为什么人产生的抗体比他自身携带的总的基因数还要多？的总的基因数还要多？ 人可以表达的抗原受体约为人可以表达的抗原受体约为10101212个，个，人的基因总数仅为人的基因总数仅为3 35 5万个。万个。内容：内容：一、一、BCRBCR重排的发现重排的发现二、产生二、产生BCRBCR多样性的机制多样性的机制三、三、TCRTCR的基因结构和多样性的产生的基因结构和多样性的产生 一、一、 BCRBCR重排的发现重排的发现BCRBCR或抗体或抗体由可变区和恒定区组成，其多样性由可变区和恒

3、定区组成，其多样性主要是由可变区决定的主要是由可变区决定的 可变区多样性是怎样产生的可变区多样性是怎样产生的? ?抗体多样性的两种假说：抗体多样性的两种假说： 体细胞突变假说体细胞突变假说 B B细胞发育过程中发生了突变，导致生成的细胞发育过程中发生了突变，导致生成的BCRBCR或者抗或者抗体变成许多种体变成许多种基因片段重排假说基因片段重排假说 DreyerDreyer和和BennettBennett于于19651965年年提出，即两个基因一条多提出，即两个基因一条多肽链理论。他们认为肽链理论。他们认为BCRBCR由两类基因片段组成，一类编由两类基因片段组成，一类编码码BCRBCR的的V V

4、区，一类编码区，一类编码BCRBCR的的C C区。区。V V区基因含有多个基区基因含有多个基因片段，只有其中一个片段与因片段，只有其中一个片段与C C区形成抗体。区形成抗体。？TonegawaTonegawa的设想：的设想： XXXXXX 限制性内切酶酶切位点限制性内切酶酶切位点BCRBCR胚系基因胚系基因经过重排的基因经过重排的基因 重排现象的实验证明重排现象的实验证明 对小鼠胚系对小鼠胚系DNADNA和骨髓瘤细胞和骨髓瘤细胞V V和和C C基因的基因的DNADNA做序列分析，发现在重排后的做序列分析，发现在重排后的V V区和区和C C区基因不区基因不是直接拼接在一起的，由此发现了是直接拼接

5、在一起的，由此发现了J (joining)J (joining)基因片段和基因片段和D D（diversitydiversity）基因片段。）基因片段。“For his discovery of the genetic principle for generation of antibody diversityMassachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USAThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1987Susumu Tonegawa（利根川进）b.1939二、产生二、产生B

6、CRBCR多样性的机制多样性的机制 人免疫球蛋白胚系基因图人免疫球蛋白胚系基因图 l l轻链基因位于轻链基因位于2222号染色体上，号染色体上，k k轻链基因位于轻链基因位于2 2号染色体上，号染色体上，重链基因位于重链基因位于1414号染色体上。号染色体上。 V V区基因和区基因和C C区基因。区基因。V V、D D、J J基因片段。基因片段。 信号肽信号肽L(leader)L(leader)将各条肽链导入内质网腔后被切去。将各条肽链导入内质网腔后被切去。多样性机制之一：基因片段的重排多样性机制之一：基因片段的重排每条编码轻链和重链可每条编码轻链和重链可变区的基因都由数个基变区的基因都由数个

7、基因片段组成因片段组成。k k链：链：40（Vk k）x 5（Jk k）= 200个个Vk kl l链：链：30（Vl l）x 4（Jl l）= 120个个Vl l重重链：链：40（VH H）x 25（DH H）x 6（JH H）= 6000个个VH H重组信号序列重组信号序列：12/2312/23规则规则(12/23 rule)(12/23 rule)重组信号序列重组信号序列(recombination signal sequence, RSS): 七核苷酸七核苷酸12/2312/23核苷酸的随机序列九核苷酸核苷酸的随机序列九核苷酸转录方向相同的转录方向相同的VJ是主是主要形式，环出的片段形

8、要形式，环出的片段形成成signal joint，保留在，保留在染色体上的片段形成染色体上的片段形成coding joint.V区基因的重组由几种区基因的重组由几种V(D)J重重组酶协调完成，负责剪切和连组酶协调完成，负责剪切和连接工作。接工作。 RAG1/RAG2：重组活化基因 Ku70/Ku80：DNA修复因子 DNA-PK：DNA依赖蛋白激酶K Artemis：核酸酶 TdT：末端脱氧核糖核酸转移酶 DNA ligase IV：DNA连接酶IV XRCC4：DNA修复蛋白k k链：链：40（Vk k）x 5（Jk k）= 200个个Vk kl l链：链：30（Vl l）x 4（Jl l）

9、= 120个个Vl l重链：重链：40（VH）x 25（DH）x 6（JH）= 6000个个VH 理论上将产生理论上将产生6000 x(2006000 x(200120)=1.9x10120)=1.9x106 6个不同个不同抗原特异性的抗体，实际上要少一些。因为并不是抗原特异性的抗体，实际上要少一些。因为并不是所有的所有的V V基因都以同样频率使用，并不是所有的轻链基因都以同样频率使用，并不是所有的轻链重链配对都能成功。重链配对都能成功。多样性机制之二：重链轻链随机组合多样性机制之二：重链轻链随机组合多样性机制之三：基因片段结合处的变化多样性机制之三：基因片段结合处的变化 基因重排和轻重链随机

10、组合理论上仅能基因重排和轻重链随机组合理论上仅能产生产生1.9x101.9x106 6个不同抗原特异性的抗体，个不同抗原特异性的抗体，远远低于实际抗体数。基因片段在结合处远远低于实际抗体数。基因片段在结合处的变化大大增加了多样性。的变化大大增加了多样性。 多样性机制之四：多样性机制之四： 体细胞高突变（体细胞高突变（Somatic HypermutationSomatic Hypermutation, SHM), SHM)对抗体可变区的序列分析对抗体可变区的序列分析 抗体的亲和力成熟抗体的亲和力成熟(affinity maturation)小鼠和人类的小鼠和人类的SHM的频率是的频率是10-5

11、至至10-3，比其他，比其他基因的自发突变高基因的自发突变高1百万倍。百万倍。SHMSHM在抗体的可变区发生在抗体的可变区发生需要需要AID (Activation-induced cytidine deaminase，活化诱导激活的胞嘧啶核苷脱氨酶活化诱导激活的胞嘧啶核苷脱氨酶)cytosineuracil AID为什么能够发生高频突变？为什么能够发生高频突变？SHMSHM的发生的发生1. 单链单链DNA上的胞苷在上的胞苷在AID的作用下转变为尿苷，的作用下转变为尿苷， dC:dG形成形成 dU:dG错配错配2. uracil-N-glycosylase（UNG)除去除去dU3. APE1（

12、脱嘌呤（脱嘌呤/脱嘧啶脱嘧啶核酸内切酶核酸内切酶1）使）使DNA的一的一条链形成缺口条链形成缺口4. Mismatch repair (MMR)蛋白识别蛋白识别G-U错配碱基或错配碱基或G-缺失碱基缺失碱基5. 经经Error-prone DNA polymerases修复，导致突修复，导致突变变 （在胞嘧啶位置或相邻（在胞嘧啶位置或相邻位置）位置）多样性机制之五：多样性机制之五： 类别转换（类别转换（isotypeisotype switch switch） B B细胞恒定区的基因在细胞恒定区的基因在B B细胞成熟后仍然改细胞成熟后仍然改变。所有的变。所有的B B细胞最开始都表达细胞最开始都

13、表达IgMIgM，之后表，之后表达的抗体可以是达的抗体可以是IgGIgG，IgAIgA和和IgEIgE，这种变化叫，这种变化叫做类别转换。做类别转换。 轻链不产生类别转换。轻链不产生类别转换。 免疫球蛋白免疫球蛋白C C区基因区基因: : 200 kb200 kb长。每个长。每个C C区基因又分成几个外显子，每个外显区基因又分成几个外显子，每个外显子表达一个恒定区功能域。子表达一个恒定区功能域。类别转换也需要类别转换也需要AIDAID参加参加类别转换与类别转换与V V区基因重排不一样。区基因重排不一样。第二，类别转换仅仅引起抗体的类别而不是特异性第二，类别转换仅仅引起抗体的类别而不是特异性变化

14、；变化；第三，第三，类别转换在类别转换在B B细胞受到抗原激活之后产生，而不细胞受到抗原激活之后产生，而不是在是在B B细胞发育过程中产生；细胞发育过程中产生；第四，类别转换不是随机的，而是由第四，类别转换不是随机的，而是由T T细胞调节的。细胞调节的。第一，所有类别转换的产物都是具有功能的；第一，所有类别转换的产物都是具有功能的；CSRCSR和和SHMSHM都在都在B B细胞的生发中心发生细胞的生发中心发生2008.8基因重排基因重排体细胞突变体细胞突变类别转换类别转换细胞状态细胞状态未成熟细胞未成熟细胞成熟细胞成熟细胞成熟细胞成熟细胞发生地点发生地点骨髓骨髓生发中心生发中心生发中心生发中心

15、抗体部位抗体部位可变区可变区可变区可变区恒定区恒定区人免疫球蛋白多样性的产生人免疫球蛋白多样性的产生抗体多样性的发育控制抗体多样性的发育控制 1.1.骨髓中形成初级抗体骨髓中形成初级抗体库库抗体基因片段在与抗原抗体基因片段在与抗原无关的情况下装配起来，无关的情况下装配起来，这样的抗体对抗原具有这样的抗体对抗原具有低亲和力。低亲和力。2.2.外周形成次级抗体库外周形成次级抗体库在抗原的驱使下产生的在抗原的驱使下产生的变化，对该抗原具有低变化，对该抗原具有低亲和力的亲和力的B B细胞就会发细胞就会发生体细胞突变，形成高生体细胞突变，形成高亲和力的亲和力的B B细胞。细胞。问题：问题： 为什么免疫系

16、统要用两种机制改变为什么免疫系统要用两种机制改变体细胞使抗体增加多样性？体细胞使抗体增加多样性？ 微生物和它们的分泌物是免疫系统的主要微生物和它们的分泌物是免疫系统的主要防御对象。因为微生物生长速度比脊椎动物快防御对象。因为微生物生长速度比脊椎动物快许多倍，因此微生物产生突变体的速度可以很许多倍，因此微生物产生突变体的速度可以很快，如果免疫球蛋白仅是由胚系基因编码的，快，如果免疫球蛋白仅是由胚系基因编码的，那么脊椎动物就无法对付抗原飞速的变化，体那么脊椎动物就无法对付抗原飞速的变化，体细胞多样性使得机体不受限制地产生抗体。细胞多样性使得机体不受限制地产生抗体。三、三、TCRTCR的基因结构和多

17、样性的产生的基因结构和多样性的产生 BCRBCR和和TCRTCR都是识别抗原，那么都是识别抗原，那么TCRTCR的的基因结构和多样性的产生究竟是否和基因结构和多样性的产生究竟是否和BCRBCR相似呢？相似呢？（1 1）TCRTCR和和BCRBCR的相似之处的相似之处 TCRTCR结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有30-35%30-35%同源性。同源性。与与BCRBCR一样，两种一样，两种TCRTCR都含可变区和恒定区。都含可变区和恒定区。TCRTCR结构与免疫球蛋白结构与免疫球蛋白的的FabFab类似类似 TCRTCR的基因的组成方式与免疫球蛋白基因基本一样。

18、的基因的组成方式与免疫球蛋白基因基本一样。a a链链和和g g链链基因类似轻链，有基因类似轻链，有V V和和J J基因片段。基因片段。b b链和链和d d链链基因类似基因类似重链，有重链，有VDJVDJ基因片段基因片段。 TCRTCR的胚系基因结构的胚系基因结构（ b, gb, g链基因在第链基因在第7 7号染色体上号染色体上， a, da, d链基因链基因在第在第1414号染色体上号染色体上）TCRTCR也是通过体细胞重排变为多样性的也是通过体细胞重排变为多样性的 TCRTCR的重排的机制与免疫球蛋白一样，也具有的重排的机制与免疫球蛋白一样，也具有7 7核核苷酸和苷酸和9 9核苷酸的重组识别

19、信号，并遵守核苷酸的重组识别信号，并遵守12/2312/23碱基碱基规则规则。（2 2）TCRTCR和和BCRBCR的区别的区别 TCR TCR也具有连接多样性，且变化更大。也具有连接多样性，且变化更大。编码编码TCRTCR b b链的链的D D基因片段分在两处，这样会增加其基因片段分在两处，这样会增加其有效重排的机会有效重排的机会编码编码a a链的链的J J基因片段比抗体多，也会增加有效重排基因片段比抗体多，也会增加有效重排的机会的机会TCRTCR没有分泌形式，总是膜蛋白，而抗没有分泌形式，总是膜蛋白，而抗体分膜型体分膜型IgIg和分泌型和分泌型IgIg TCRTCR最大的不同于最大的不同于

20、BCRBCR的地方是它不产生体细的地方是它不产生体细胞突变。胞突变。 为什么？为什么？ T T细胞仅是识别细胞结合的抗原。这些抗原局部浓细胞仅是识别细胞结合的抗原。这些抗原局部浓度很高，度很高，不需要不需要T T细胞的亲和力通过体细胞突变增加。细胞的亲和力通过体细胞突变增加。 成熟的成熟的T T细胞不能识别自身抗原，而体细胞突变后可细胞不能识别自身抗原，而体细胞突变后可能会产生自身反应性。和能会产生自身反应性。和B B细胞不一样，自身反应的细胞不一样，自身反应的T T细胞可以直接引起疾病，因此细胞可以直接引起疾病，因此T T细胞细胞不应该不应该通过体细胞通过体细胞突变。突变。TCRTCR和和B

21、CRBCR多样性的异同多样性的异同重点：重点： 产生产生BCRBCR和和TCRTCR多样性的机制和区别多样性的机制和区别抗原提呈抗原提呈 antigen presentation抗原提呈是抗原提呈是T T细胞需要的细胞需要的 T T细胞识别抗原的方式有别于细胞识别抗原的方式有别于BCRBCR及其及其抗体（识别线性抗原肽、抗体（识别线性抗原肽、MHCMHC限制性）限制性） 一些细胞能够识别摄取抗原，加一些细胞能够识别摄取抗原，加工处理抗原蛋白质，使其降解成小肽，工处理抗原蛋白质，使其降解成小肽，并由细胞的并由细胞的MHCMHC分子将肽运送到细胞分子将肽运送到细胞表面供表面供T T细胞识别，这样的

22、过程称为细胞识别，这样的过程称为抗原提呈。抗原提呈。内容：内容：一、抗原的处理和提呈过程一、抗原的处理和提呈过程二、抗原提呈细胞二、抗原提呈细胞一、抗原的处理和提呈过程一、抗原的处理和提呈过程1 1、外源性抗原和内源性抗原、外源性抗原和内源性抗原 胞浆内的抗原称为内源性抗原，通过吞噬小体进入细胞胞浆内的抗原称为内源性抗原，通过吞噬小体进入细胞的抗原为外源性抗原的抗原为外源性抗原2 2、两类、两类MHCMHC分子结合的肽来源不同分子结合的肽来源不同 MHC IMHC I类分子结合来源于胞浆蛋白的肽类分子结合来源于胞浆蛋白的肽 MHC IIMHC II类分子结合膜结构小泡中的肽类分子结合膜结构小泡

23、中的肽 I I类和类和IIII类分子提呈的肽分别由类分子提呈的肽分别由CD8CD8或或CD4CD4 T T细胞识别细胞识别3 3、MHC IMHC I类分子提呈肽的过程类分子提呈肽的过程 蛋白质要想变成可以被蛋白质要想变成可以被MHC IMHC I类类分子结合的肽，首先胞浆内的蛋白分子结合的肽，首先胞浆内的蛋白要被降解成肽片段。要被降解成肽片段。 怎样降解？怎样降解？ Nobel Prize in Chemistry for 2004 “for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradationAaron CiechanoverAvr

24、am HershkoIrwin Rose细胞用泛素细胞用泛素(ubiquitin)/蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)系统降解蛋白质系统降解蛋白质泛素是泛素是7676个氨基酸组成的多肽，负责给要降个氨基酸组成的多肽，负责给要降解的蛋白加上标签。解的蛋白加上标签。泛素加标签的步骤：泛素加标签的步骤：1 1、泛素末端羧基通过硫酯、泛素末端羧基通过硫酯键与泛素活化酶（键与泛素活化酶（E1)E1)结合。结合。 2 2、泛素、泛素-E1-E1然后与泛素然后与泛素交连酶（交连酶（E2)E2)上的巯基结上的巯基结合转移到合转移到E2E2上形成泛素上形成泛素- -E2E2。3 3、泛素、泛素-E2-E2

25、然后在泛素然后在泛素蛋白连接酶（蛋白连接酶（E3E3）的作）的作用下与要降解的蛋白的用下与要降解的蛋白的赖氨酸赖氨酸e e氨基结合，形成氨基结合，形成泛素泛素- -蛋白。蛋白。4 4、更多的泛素加到泛素、更多的泛素加到泛素- -蛋白上形成蛋白降解标签蛋白上形成蛋白降解标签蛋白酶体负责将蛋白降解成肽片段蛋白酶体负责将蛋白降解成肽片段 蛋白酶体的核心为20S的复合物，含两组多肽。 在圆桶形的两头，有两个a环，每个环含7个不同的多肽。 在圆桶形的中间，有两个b环，每个环含7个不同的多肽。 蛋白酶体6个活性部位位于3个b亚基上（b1, b2, b5） 在蛋白酶体圆桶的最外端有两个在蛋白酶体圆桶的最外端

26、有两个19S19S蛋白帽。每蛋白帽。每个个19S19S帽由帽由2020个亚单位组成。个亚单位组成。 19S19S的帽和的帽和20S20S的蛋白酶体核心组合成的蛋白酶体核心组合成26S26S的蛋白的蛋白酶体。酶体。 19S 19S的蛋白帽的功能是识别带有多个的蛋白帽的功能是识别带有多个泛素的蛋白，使它们去折叠，移去泛素，泛素的蛋白，使它们去折叠，移去泛素，使线性化的蛋白进入蛋白酶体核心。使线性化的蛋白进入蛋白酶体核心。The ubiquitin-proteasome pathwayIFNIFNg g诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体（immunoprot

27、eosomeimmunoproteosome）b1 b1i (LMP2)b5 b5i (LMP7)b2 b2i (MECL-1)PA28aPA28b 免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽免疫蛋白酶体将蛋白降免疫蛋白酶体将蛋白降解成正确的解成正确的C C末端肽，它末端肽，它们再被一些酶降解成可们再被一些酶降解成可提呈的肽提呈的肽 降解了的肽是怎样进入内质网中的呢？降解了的肽是怎样进入内质网中的呢？ TAPTAP（transporters associated with antigen transporters associated with antigen pro

28、cessingprocessing）将胞浆内的肽转运到内质网中）将胞浆内的肽转运到内质网中肽装载复合物肽装载复合物(peptide-loading complex)(peptide-loading complex)Nat. Immunol. 5:678 (2004) MHC IMHC I类分子提呈肽的详细过程类分子提呈肽的详细过程Defective ribosomal product (DRiP)4 4、MHC IIMHC II类分子提呈肽的过程类分子提呈肽的过程 由由MHC IIMHC II类分子提呈的抗原是被吞噬溶类分子提呈的抗原是被吞噬溶酶体和酶体和MHC IIMHC II类小体（类小体

29、（MHC class II MHC class II compartment, M IIC)compartment, M IIC)中的蛋白酶降解成肽中的蛋白酶降解成肽的。的。MHC II类分子提呈抗原的简要过程类分子提呈抗原的简要过程MHC IIMHC II类分子也进入内质网。类分子也进入内质网。不变链（不变链（invariant chain, Iiinvariant chain, Ii）可以防止）可以防止MHC IIMHC II类分子在内质网中与肽结合，并将类分子在内质网中与肽结合，并将MHC IIMHC II类分子从类分子从内质网引入内质网引入MIICMIIC。三个三个MHC IIMHC

30、II类分子和三条类分子和三条IiIi形成一个九形成一个九聚体聚体 MHC IIMHC II类分子提呈肽的详细过程类分子提呈肽的详细过程不变链降解后留下一段与不变链降解后留下一段与MHCMHC分子结合分子结合的小肽的小肽CLIPCLIP (CLass II-associated Invariant chain Peptide)HLAHLADMDM和和HLAHLADODO使使MHC IIMHC II类分子与类分子与CLIPCLIP解离解离并与肽片段结合并与肽片段结合5. 5. 抗原的交叉呈递现象抗原的交叉呈递现象（1 1）MHC IMHC I类分子交叉呈递外源性抗原肽类分子交叉呈递外源性抗原肽 感

31、染了病毒的细胞由感染了病毒的细胞由CD8CD8T T细胞杀死。细胞杀死。 如果仅是外周组织细胞感染了病毒，而如果仅是外周组织细胞感染了病毒，而APCAPC没有被感染，那么没有被感染，那么CD8CD8 T T细胞怎样活化细胞怎样活化成为效应细胞呢？成为效应细胞呢？ 感染了病毒的细胞通过吞噬的途径被感染了病毒的细胞通过吞噬的途径被APCAPC捕获，但是却可以活化捕获，但是却可以活化CD8CD8 T T细胞。细胞。HowHow？ T T细胞在成为效应细胞之前，都必须先由细胞在成为效应细胞之前，都必须先由APCAPC活化（活化（primingpriming）。）。为什么外源性抗原要交叉呈递给为什么外源

32、性抗原要交叉呈递给CD8CD8+ + T T细胞？细胞？ 外源性抗原怎样进入胞浆的呢？外源性抗原怎样进入胞浆的呢？ 内质网中错误折叠内质网中错误折叠的蛋白质在的蛋白质在Sec61Sec61孔状孔状复合物参与下可以被复合物参与下可以被返回胞浆降解。返回胞浆降解。Nat. Immunol. 5:678 (2004) 早期吞噬小体为高pH，不适宜蛋白降解，抗原在此阶段逃逸至胞浆，再被交叉呈递。晚期吞噬小体pH低，适宜蛋白降解，提供MHC class II呈递。Curr Opin Immunol. 2010; 22:109-17. （2 2）MHC IIMHC II类分子交叉呈递内源性抗原肽类分子交叉

33、呈递内源性抗原肽 How How？ 针对直接进入胞浆的微生物或者吞噬小体针对直接进入胞浆的微生物或者吞噬小体破损进入胞浆的微生物。破损进入胞浆的微生物。 肿瘤产生一些异常分子。肿瘤产生一些异常分子。 胸腺中胸腺中T T细胞的成熟和耐受。细胞的成熟和耐受。为什么内源性抗原要交叉呈递给为什么内源性抗原要交叉呈递给CD4CD4+ + T T细胞？细胞？Around 2030% of the MHC class II presented ligands are derived from cytosolic and nuclear antigens Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.

34、A. 2005, 102, 79227927 chaperone-mediated autophagychaperone-mediated autophagy microautophagy microautophagy macroautophagy macroautophagy 三种自噬现象：三种自噬现象：Curr Opin Immunol. 2010; 22: 8993.J Immunol. 2009，182: 33353341.自噬引起的自噬引起的MHC IIMHC II类分子提呈类分子提呈各种抗原提呈的结果各种抗原提呈的结果二、抗原提呈细胞二、抗原提呈细胞（antigen present

35、ing cell, APC）1 1、MHCMHC分子在细胞中的表达分子在细胞中的表达 抗原提呈细胞必须能够表达抗原提呈细胞必须能够表达MHCMHC分子分子MHCMHC分子在不同细胞中的表达分子在不同细胞中的表达2 2、 抗原提呈细胞的概念抗原提呈细胞的概念 广义的抗原提呈细胞广义的抗原提呈细胞 狭义的抗原提呈细胞（专职，非专职）狭义的抗原提呈细胞（专职，非专职） 三种专职的抗原提呈细胞三种专职的抗原提呈细胞 树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞、B B细胞细胞抗原提呈细胞应该能够抗原提呈细胞应该能够（1 1）识别）识别摄取并加工处理抗原摄取并加工处理抗原（2 2）通过）通过MHCMHC分

36、子将抗原在细胞表面提呈分子将抗原在细胞表面提呈（3 3）表达粘附分子使）表达粘附分子使T T细胞和细胞和APCAPC紧密接触紧密接触（4 4）表达协同刺激分子，给）表达协同刺激分子，给T T细胞第二信号细胞第二信号T细胞和APC相接触的区域形成免疫突触（immunological synapse） c-SMAC, central-supramolecular activation complex p-SMAC, peripheral-SMAC 组成免疫突触的分子组成免疫突触的分子3 3、树突状细胞对抗原的提呈、树突状细胞对抗原的提呈（dendritic cell, DC)J. Exp. Med

37、. 137:1142,1973Ralph SteinmanNobel Prize in Physiology or Medicine for 2011“For his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity”. (1943-2011)DCDC细胞的来源细胞的来源DC细胞来源很杂，有多个亚群，缺乏涵盖所有DC的特征表面抗原标志。绝大多数较深入研究的DC为髓系起源Science 327:656-61. 2010MDP: macrophage-DC progenitor CDP：common-DC proge

38、nitor PDC：plasmacytoid DCscDC: classical DCslpDC: lamina propria DCsTip-DC:TNF-iNOS-producing DCBlood 2009;113:3418-3427不同不同DC的组织分布的组织分布比例：比例：周围组织中的DC是不成熟的，表达的表面分子不同于淋巴组织中的DC树突状细胞提呈抗原的过程树突状细胞提呈抗原的过程DCDC抗原递呈方式抗原递呈方式4 4、巨噬细胞对抗原的提呈、巨噬细胞对抗原的提呈 周围组织中的巨噬细胞吞噬感染的微生物周围组织中的巨噬细胞吞噬感染的微生物 巨噬细胞降解病原体的蛋白巨噬细胞降解病原体的蛋白 吞噬了微生物后巨噬细胞表达高水平的吞噬了微生物后巨噬细胞表达高水平的MHC IIMHC